.gif)
Введение
Коронавирусы представляют собой разнообразную группу вирусов, поражающих множество различных животных, также они могут вызывать респираторные инфекции у человека от легкой до тяжелой степени. Это оболочечные вирусы, которые обладают одноцепочечным РНК-позитивным геномом длиной 26–32 kb [1]. Коронавирусы относятся к подсемейству Coronaviridae Orthocoronavirinae. В соответствии с вариациями в последовательности генома и серологическими реакциями представители подсемейства коронавирусов подразделяются на 4 рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus [2]. Среди них бетакоронавирус подразделяется на 5 подродов. В 1960-х годах коронавирусы были охарактеризованы с помощью электронной микроскопии. Все коронавирусы имеют уникальную структурную особенность на своей поверхности, напоминающую солнечную корону. Эта особенность возникает из-за наличия шиповидных белков на поверхности вириона [3]. Коронавирусы характеризуются высокой скоростью генетической рекомбинации и мутаций, что обусловливает их экологическое разнообразие [4]. Они способны заражать и легко адаптироваться к широкому кругу хозяев, от птиц до китов. Было обнаружено, что 7 типов коронавирусов заражают людей. Коронавирусы человека 229E, OC43, NL63 и HKU1 ежегодно вызывают 10–30% инфекций верхних дыхательных путей, характеризующихся легкими респираторными расстройствами [5].В 2002 и 2012 г. соответственно два высокопатогенных коронавируса зоонозного происхождения, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) появились у людей и вызвали смертельные респираторные заболевания, что сделало новые коронавирусы проблемой общественного здравоохранения в ХХI в. [6]. В этом обзоре мы стремились обобщить текущее понимание природы SARS-CoV-2 и COVID-19.
SARS-CoV-2
В конце 2019 г. новый коронавирус, названный SARS-CoV-2, появился в Китае в городе Ухань и вызвал вспышку необычной вирусной пневмонии. Путем секвенирования метагеномной РНК и выделения вируса из образцов жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с тяжелой пневмонией независимые группы китайских ученых определили, что возбудителем этого нового заболевания является бета-коронавирус, который никогда ранее не наблюдался [7–9]. Уже 9 января 2020 г. был публично объявлен результат этой этиологической идентификации. Первая последовательность генома нового коронавируса была опубликована на веб-сайте Virological 10 января, а 12 января более полные последовательности генома, определенные различными исследовательскими институтами, были опубликованы в базе данных GISAID7. Позже было выявлено больше пациентов, не контактировавших с оптовым рынком морепродуктов Хуанань в Ухани. Сообщалось о нескольких семейных очагах инфекции, а также о внутрибольничных инфекциях в медицинских учреждениях. Все эти случаи предоставили четкие доказательства передачи нового вируса от человека к человеку [10–12]. В течение одного месяца вирус массово распространился по всем 34 провинциям Китая. Число подтвержденных случаев внезапно увеличилось, и в конце января ежедневно диагностировались тысячи новых случаев заболевания [13]. 30 января ВОЗ объявила вспышку инфекции, вызванной новым коронавирусом, чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [14]. 11 февраля Международный комитет по таксономии вирусов назвал новый коронавирус SARS-CoV-2, а ВОЗ назвала болезнь COVID-19 [15]. SARS-CoV-2 значительно превзошел SARS-CoV и MERS-CoV как по количеству инфицированных людей, так и по географическому диапазону эпидемии [10, 16].SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочечный РНК-позитивный вирус рода Betacoronavirus [10]. Геном SARS-CoV-2 имеет размер около 26–32 kb, содержит 14 открытых рамок считывания и кодирует 29 вирусных белков. Размер генома обусловливает большое количество точек мутаций в генотипе SARS-СOV-2, которые в конечном итоге позволяют вирусу ускользать от иммунной системы хозяина [17].
На 5'-конце вирусного генома присутствуют перекрывающиеся открытые рамки считывания 1a и 1b, которые кодируют РНК-полимеразу и другие неструктурные белки вируса и занимают примерно две трети генома. Гены, кодирующие структурные белки, такие как белок шипа (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и нуклеокапсид (N), присутствуют в оставшейся одной трети генома, простирающейся от 5'-конца к 3'-концу. Эти гены отвечают за сборку вириона, а также участвуют в подавлении иммунного ответа хозяина с несколькими генами, кодирующими неструктурные белки (NSP) и вспомогательные белки и разбросанными между ними [18]. Между ранее известными коронавирусами и новым SARS-CoV-2 существует небольшая разница в количестве нуклеотидов, последовательности, порядке генов и способе экспрессии [19, 20]. В недавних исследованиях подчеркивается, что в генах нового коронавируса, кодирующих белок S, неструктурный белок 2 (NSP2), неструктурный белок 3 (NSP3) и рецептор-связывающий домен (RBD), произошло несколько аминокислотных замен. Считается, что эти мутации и придают усиленные инфекционные способности новому коронавирусу [21, 22].
На первом этапе жизненного цикла SARS-CoV-2 белок S на внешней поверхности вириона отвечает за связывание с рецептором хозяина или рецепторами для прикрепления к клеточной мембране, после чего происходит слияние клеточных мембран и высвобождение вирусной геномной РНК в клетки. Впоследствии рибосомы хозяина захватываются для производства двух полипротеинов вирусной репликазы, которые могут быть в дальнейшем преобразованы в 16 зрелых неструктурных белков с помощью двух кодирующих вирус протеаз: основной протеазы (Mpro) и папаиноподобной протеазы (PLpro). Эти NSP способны собираться в комплекс репликации и транскрипции (RTC), чтобы инициировать репликацию и транскрипцию вирусной РНК. Затем геномная РНК и структурные белки собираются в зрелые дочерние вирионы, которые впоследствии высвобождаются посредством экзоцитоза. Теперь вирионы способны заражать соседние здоровые клетки, а также они высвобождаются в окружающую среду через респираторные капли, которые очень заразны и могут передавать болезнь здоровым людям [23].
Как было сказано ранее, этапы проникновения вирусных частиц, включая прикрепление к мембране клетки хозяина и слияние, опосредуются гликопротеином S. Белок S собирается в виде гомотримера и встраивается в несколько копий в мембрану вириона, придавая ему вид, напоминающий корону. Он сильно гликозилирован, принадлежит к семейству мембранных белков типа I и «заякорен» в мембране вируса [24]. Входные гликопротеины многих вирусов, включая ВИЧ-1, вирус Эбола и вирусы птичьего гриппа, в инфицированных клетках расщепляются на две субъ-единицы — внеклеточную и трансмембранную (т. е. расщепление происходит до высвобождения вируса из клетки, которая его продуцирует). Точно так же белок S некоторых коронавирусов расщепляется фуриноподобной протеазой на субъединицы S1 и S2 в процессе их биосинтеза в инфицированных клетках, тогда как белок S других коронавирусов расщепляется только при достижении ими следующей клетки-мишени. SARS-CoV-2, как и MERS-CoV, относится к первой категории: его S-белок расщепляется пропротеинконвертазами, такими как фурин, в клетках-продуцентах вируса [25, 26]. Следовательно, белок S зрелого вириона состоит из двух нековалентно связанных субъединиц: субъединица S1 связывает рАПФ-2, а субъединица S2 закрепляет белок S на мембране. Субъединица S2 также включает пептид слияния и другие механизмы, необходимые для обеспечения слияния мембран при инфицировании новой клетки [27].
Предполагается, что наличие уникального сайта расщепления фурином на стыке S1/S2 спайка SARS-CoV-2 увеличивает частоту передачи от человека к человеку [25, 26]. Это связано с мутацией D614G, которая отсутствует у его предка SARS-CоV, именно она обеспечивает высокую инфекционную трансмиссивность в верхних дыхательных путях у пациентов с COVID-19 [28–30]. Важно отметить, что такие сайты расщепления не были идентифицированы у других представителей рода Sarbecovirus [31]. Тем не менее есть несколько случаев приобретения фуриноподобных сайтов расщепления, которые произошли независимо во время эволюции коронавируса, и аналогичные сайты расщепления присутствуют в других коронавирусах человека, таких как HCoV-HKU1 [32], HCoV-OC43 [33] и MERS-CоV [34]. Такие независимые события внедрения подчеркивают зоонозный потенциал коронавирусов и могут увеличить вероятность вспышек в будущем [35].
Как показала криогенная электронная микроскопия, субъединица S1 S-белка SARS-CoV-2 оборачивается вокруг тройной оси, покрывая субъединицу S2 снизу. Субъединица S1 содержит рецептор-связывающий домен и амино-концевой (N-концевой) домен (NTD). Рецептор-связывающий домен имеет пятицепочечное антипараллельное ядро β-листа, окруженное с обеих сторон короткой спиралью. Рецептор-связывающий мотив (RBM) выходит за пределы ядра (соединяет β4 и β5), принимая колыбельную структуру для связывания с рецептором. Рецептор-связывающий домен, стабилизированный дисульфидной связью, не имеет регулярной вторичной структуры за исключением двух небольших β-листов. Следует отметить, что ключевые мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2 создают дополнительные тесные контакты с рАПФ-2, что коррелирует с более высокой аффинностью связывания и, возможно, повышенной инфекционностью [9, 36].
Рецептор-связывающий домен может принимать 2 различных конформационных состояния: закрытое «нижнее» состояние и открытое «верхнее» состояние [36]. В «нижнем» состоянии углы рецептор-связывающего домена близки к центральной полости тримера, чтобы защитить области связывания рецепторов, в то время как в «верхнем» состоянии рецептор-связывающий домен подвергается шарнирному конформационному движению, обнажая свои детерминантные области для распознавания рАПФ-2 человека на клеточной мембране хозяина (состояние считается менее стабильным, чем «нижнее»). Аминоконцевой домен (NTD) белка S имеет галектиноподобную складку с карманом для связывания сахара и может распознавать фрагменты сахара при начальном присоединении и играть важную роль в изменении конформации S-белка. Субъединица S2 включает 4 консервативных структурных участка: пептид слияния, 2 гептадных повтора (HR1 и HR2) и трансмембранный участок. Область HR1 составляет основную спиральную ножку S2, тогда как область HR2 временно гибкая в состоянии до слияния. Гибридный пептид образует короткий гидрофобный сегмент [23].
Взаимодействие рецепторов с вирусными гликопротеинами или другими триггерами вызывает резкие конформационные изменения в обеих субъединицах, которые сближают вирусную и клеточную мембраны, в конечном итоге создавая пору слияния, которая позволяет вирусному геному достигать цитоплазмы клетки. Для SARS-CoV-2 одним из таких триггеров является расщепление дополнительного сайта внутри субъединицы S2 (сайт S2). Взаимодействие рАПФ-2 с вирусом обнажает сайт S2'. Расщепление сайта S2' трансмембранной протеазой, серином 2 (TMPRSS2) [37–39] на клеточной поверхности или катепсином L [40, 41] в эндосомальном компартменте после рАПФ-2-опосредованного эндоцитоза [42, 43] высвобождает пептид слияния, инициируя образование пор слияния. Каждый шаг этого процесса важен: вирусный геном должен получить доступ к цитоплазме, и он может сделать это только тогда, когда эта пора расширится, а вирусная и клеточная мембраны объединятся.
Данные секвенирования одноцепочечной РНК показали, что трансмембранная протеаза серин-протеаза 2 (TMPRSS2) в высокой степени экспрессируется в нескольких тканях и участках тела и ко-экспрессируется с рАПФ-2 в эпителиальных клетках носа, легких и бронхиальных ветвях, что объясняет некоторую тропность тканей к SARS-CoV-2 [44, 45]. Анализ структуры S-белка SARS-CoV-2, полученный с помощью криоэлектронной микроскопии, показал, что его рецептор-связывающий домен в основном находится в горизонтальном положении, тогда как S-белок SARS-CoV принимает в равной степени вертикальное и горизонтальное конформационные состояния [36, 45–47]. Горизонтальная конформация S-белка SARS-CoV-2 не способствует связыванию с рецептором, но полезна для уклонения от иммунного ответа [26].
Мутации в белке S могут ослабить активность нейтрализующих антител. Мутация D614G является наиболее часто сообщаемой мутацией в белке S и приводит к повышенной инфекционности и заболеваемости [28]. Так, например, N501Y — мутантный вариант, появившийся в Великобритании, Южной Африке и Бразилии [48]. Сайт мутации расположен на поверхности раздела рецептор-связывающий домен — АПФ-2 и, как было экспериментально показано, вызывает увеличение аффинности рАПФ-2 [49]. Мутации в остатках аминоконцевого домена (NTD) также были обнаружены в новых вариантах, вызывающих озабоченность, таких как ΔY144 и Δ242–244. Было показано, что они отменяют нейтрализацию специфических нейтрализующих антител для аминоконцевого домена [50].
После того, как коронавирус проникает в клетки хозяина, белок Е регулирует лизис вируса и последующее высвобождение вирусного генома. Обнаружено, что белок E участвует в сборке и почковании вируса путем локализации в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и мембранах телец Гольджи [51]. Более того, показано, что белок Е участвует в активации инфламмасомы хозяина [52].
Высвобождение генома коронавируса в цитоплазму клетки хозяина при проникновении знаменует начало сложной программы экспрессии вирусных генов, которая строго регулируется в пространстве и времени. Трансляция открытой рамки считывания 1а(ORF1a) и открытой рамки считывания 1b(ORF1b) с геномной РНК дает два полипротеина — pp1a и pp1ab соответственно. Последнее является результатом запрограммированного 1-рибосомного сдвига рамки при коротком перекрытии ORF1a и ORF1b4 [53]. Успешный жизненный цикл коронавируса внутри клетки неизменно зависит от молекулярных взаимодействий с белками хозяина, которые переназначаются для удовлетворения потребностей вируса. Сюда входят факторы хозяина, необходимые для проникновения вируса (такие как рецептор проникновения и протеазы клетки хозяина), факторы, необходимые для синтеза вирусной РНК и сборки вируса (такие как компоненты Гольджи и связанные пути везикулярного переноса), а также факторы, необходимые для трансляции вируса (такие как критические факторы инициации трансляции) [54–56].
Белок N служит единственным структурным белком внутри вириона. Это важнейший компонент, который защищает геном вирусной РНК и упаковывает его в рибонуклеопротеиновый комплекс. Белок N также играет роль в противодействии иммунному ответу хозяина [57] и, как было установлено, противостоит клеточной РНК-опосредованной противовирусной активности посредством его связывания с двухцепочечными «цепочками» РНК [58] и может рассматриваться как вирусный супрессор подавления РНК. Именно N-белок вызывает тяжелые иммунные реакции во время инфекции.
Анализ моделей животных и баз данных транскриптомов человека позволяет предположить, что экспрессия рАПФ-2 в нижних отделах легких относительно ограничена альвеолярными клетками II типа, но выше в эпителии верхних отделов бронхов и намного выше в эпителии носа, особенно в реснитчатых клетках [59–62]. Эта разница в уровне экспрессии рАПФ-2 в дыхательных путях отражается в градиенте инфекции SARS-CoV-2, при этом реснитчатые клетки носа являются основными мишенями для репликации SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции [59, 63]. Несмотря на то, что при инфекции SARS-CoV-2 преобладает респираторный путь проникновения вируса, самые высокие уровни экспрессии рАПФ-2 обнаруживаются в тонкой кишке, яичках, почках, сердечной мышце, толстой кишке и щитовидной железе [61, 64]. Экспрессия рАПФ-2 в желудочно-кишечном тракте согласуется с тем, что многие коронавирусы, включая сарбековирусы, передаются как фекально-оральным, так и аэрозольным путем. Воспалительные цитокины, высвобождаемые при тяжелом течении COVID-19, такие как интерлейкин 1β (ИЛ-1β) и интерфероны типа I и III, могут усиливать экспрессию рАПФ-2, потенциально создавая петлю положительной обратной связи для репликации вируса [59, 65, 66].
Как только вирус получает доступ внутрь клетки-мишени, иммунная система хозяина распознает весь вирус или его поверхностные эпитопы, реализует врожденный или адаптивный иммунный ответ. Рецепторы распознавания патогенов, присутствующие на иммунных клетках, первыми идентифицируют вирус, что приводит к усиленной продукции интерферона. Функция клеток врожденного иммунитета хозяина нарушается при инфицировании SARS-CoV и MERS-CoV за счет неструктурных белков, что влияет на общую выработку цитокинов [67, 68]. Было обнаружено, что гуморальный ответ на SARS-CoV-2 аналогичен ответу на другие коронавирусные инфекции, включая характерную продукцию IgG и IgM. В начале инфекции SARS-CoV В-клетки вызывают ранний ответ против белка N, в то время как антитела против белка S можно обнаружить через 4–8 дней после появления начальных симптомов [69]. Хотя N-белок меньше, чем S-белок, он обладает высокой иммуногенностью, а отсутствие на нем участков гликозилирования приводит к продукции N-специфических нейтрализующих антител на ранней стадии острой инфекции [70].
Вирус SARS-CоV-2 ослабляет противовирусную выработку интерферонов, уклоняясь от клеток врожденного иммунитета посредством неограниченной репликации вируса. Инфильтрация моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и некоторыми другими адаптивными иммунными клетками приводит к увеличению содержания провоспалительных цитокинов. В субпопуляции хелперных Т-клеток стимуляция клеток Th1/Th17 вирусными эпитопами может привести к обострению воспалительной реакции. Эта воспалительная реакция приводит к «цитокиновым бурям», которые в свою очередь приводят к иммунопатологиям, таким как отек легких и пневмония. Цитотоксические Т-клетки, рекрутированные в очаг инфекции, пытаются убить зараженные вирусом клетки в легких. В-клетки / плазматические клетки также распознают вирусные белки и активируются для выработки антител, специфичных к SARS-CoV-2, которые могут помочь в деактивации вирусов и обеспечить системный иммунный ответ в различных органах [71].
Быстрый и скоординированный иммунный ответ при вирусной инфекции приводит к усиленной секреции различных цитокинов, что действует как защитный механизм против вируса. Многочисленные сообщения свидетельствуют о том, что у людей, пораженных SARS-CoV или MERS-CoV, нарушена регуляция продукции цитокинов клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета. В случае SARS инфицированные гемопоэтические клетки, моноциты-макрофаги и другие иммунные клетки вызывают усиленную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, при снижении противовоспалительных цитокинов [72, 73]. Точно так же инфекция MERS-CoV приводит к замедленной, но повышенной выработке ФНО-α и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, -8 и -1β [74]. Такие повышенные уровни цитокинов были связаны с полиорганным дисфункциональным синдромом и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) из-за накопления многочисленных иммунных клеток (макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки) в легких, вызывающих альвеолярное повреждение и отек [75]. Точно так же у пациентов с COVID-19 была повышена секреция цитокинов и хемокинов, которые привлекают иммунные клетки в легкие, вызывая таким образом ОРДС, который является смертельным для больных в критическом состоянии [71].
Большинство клеток врожденного иммунитета эффективно продуцируют интерфероны, которые участвуют в препятствовании клеточной пролиферации, апоптозе и иммуномодуляции [76]. В качестве механизма уклонения SARS-CoV или MERS-CoV используют несколько способов преодоления иммунного ответа хозяина, одним из которых является тяжелая лейкопения и лимфопения [77]. После проникновения в клетку эти вирусы кодируют различные белки, которые взаимодействуют с нижестоящими сигнальными молекулами toll-подобного рецептора и путем JAK-STAT. MERS-CoV кодирует матричный белок, вспомогательные белки открытой рамки считывания 4a, 4b и 5, которые непосредственно ингибируют промотор интерферона и ядерную локализацию регуляторного фактора интерферона 3 [78]. Папаиноподобная протеаза (PLpro), кодируемая SARS-CoV и MERS-CoV, предотвращает диссоциацию нуклеарного фактора транскрипции, тогда как неструктурные белки SARS-CoV, такие как PLpro и открытая рамка считывания 3b, ингибируют фосфорилирование регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3) и, следовательно, его транслокацию в ядро [79]. Эти вспомогательные вирусные белки также ингибируют путь JAK-STAT. Новое исследование [80] показало, что инфекция SARS-CoV-2 приводит к общему снижению транскрипции противовирусных генов из-за более низкой продукции интерферонов типа I и III, а также повышенной секреции хемокинов. Таким образом, снижение врожденного противовирусного ответа, наряду с гипервоспалением, может быть одной из причин тяжести течения COVID-19. Инфекция SARS-CoV-2 также усиливает истощение эффекторных Т-клеток, снижая иммунный ответ против вируса [81]. Истощение и потеря функции эффекторных Т-клеток являются результатом повышенной экспрессии ингибирующих рецепторов [82].
Подобно другим РНК-вирусам SARS-CoV-2 подвержен прогрессивным мутационным изменениям. Распространение пандемии привело к высокой степени репликации вируса, увеличив вероятность возникновения адаптивных мутаций, которые обеспечивают избирательные преимущества, например, усиленное связывание с клетками человека или иммунное ускользание от нейтрализующих антител [83]. Среди циркулирующих вариантов 5 штаммов, включая Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron, были классифицированы ВОЗ как «вызывающие озабоченность варианты» (VOC) [84].
Штаммы SARS-CoV-2: Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron
Alpha как первый VOC-штамм стал глобально доминирующим в начале 2021 г. и сменился вариантом Delta с лета 2021 г. Варианты Beta и Gamma начали распространяться в Африке и Южной Америке соответственно с начала до середины 2021 г. При этом Beta-вариант показал значительно большую способность ускользать от иммунного ответа [85]. Delta-штамм имеет более 13 мутаций. Девять из них обнаружены в шиповидном белке, выступе на поверхности вируса, который помогает вирусу прикрепляться к клеткам человека. K. Suresh [86] изучил эволюцию вирусов и выявил 2 мутации, находящиеся в молекулярном крючке (называемом «рецептор-связывающим доменом») и позволяющие вирусу более прочно прикрепляться к клеткам. Появление новых мутаций Delta-варианта объясняло всплеск распространения вируса на протяжении всей второй половины 2021 г., который существенно снизился к декабрю [86].В ноябре 2021 г. в Южной Африке был идентифицирован вариант SARS-CoV-2, получивший название Omicron — VOC B.1.1.529. Этот вариант имеет более 30 мутаций в консервативном домене белка шипа (S), некоторые из них (например, 69–70del, T95I, G142D/143–145del, K417N, T478K, N501Y, N655Y, N679K и P681H) перекрываются с вариантами Alpha, Beta, Gamma, Delta и 19 мутациями в консервативном белке без спайков [87]. К концу января 2022 г. во многих странах Европы были обнаружены другие подварианты BA.2 (B.1.1.529.2) и BA.3 (B.1.1.529.3). Подвариант BA.2 отличается от подварианта BA.1 50 аминокислотами. Существенные различия в содержании аминокислот, в частности в белке S, между этими двумя подвариантами означают, что BA.2 может иметь другие вирусологические характеристики по сравнению с BA.1. По состоянию на январь 2022 г. BA.2 превосходил BA.1 в Азии и Европе, что позволяет предположить, что BA.2 более заразен из-за повышенной способности передачи, сродства связывания и способности ускользать от ответа иммунной системы [88–90]. С момента своего открытия вариант Omicron вызвал резкий рост случаев заболевания COVID-19 во всем мире и стал причиной рекордных 15 млн новых случаев заболевания COVID-19, официально зарегистрированных во всем мире за одну неделю [91].
Вариант Omicron реализует эндосомальный путь проникновения в клетку. Экспериментально доказано, что Omicron, по сравнению с вариантом Delta и так называемым «диким» штаммом (Wuhan-Hu-1), обладает более высокой тропностью к эпителию носовой полости и бронхов, но более низкой — к альвеолоцитам человека. Кроме того, для варианта Omicron характерно преобладание ускоренной репликации в верхних отделах дыхательных путей, а также снижение способности к слиянию вирусной и клеточной мембран, что в итоге объясняет повышенную контагиозность вируса и в то же время более легкое течение заболевания [92].
Так, исследование J.A. Lewnard et al. [93] показало, что среди лиц с диагнозом COVID-19, за которыми наблюдали амбулаторно, заражение вариантом Omicron было связано со значительно более низким риском прогрессирования до тяжелых клинических исходов, включая госпитализацию, госпитализацию с симптомами, госпитализацию в отделение интенсивной терапии, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и смертность, по сравнению с заражением Delta-вариантом.
Клинической особенностью COVID-19 в большинстве случаев является бессимптомное или легкое гриппоподобное течение [94]. Тем не менее около 15% пациентов с COVID-19 имели признаки острой вирусной пневмонии из-за распространения острого повреждения легких. Примерно 5% пациентов с COVID-19 нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии и проведении ИВЛ в связи с развитием ОРДС [95]. Уровень летальности был низким (3–5%), большинство пациентов с COVID-19 выздоровели, однако у некоторых наблюдались длительные симптомы, описанные как длительный COVID-синдром и пост-COVID-синдром [96].
Пост-COVID-синдром
Синдромы длительного COVID и пост-COVID признаны в научных и медицинских кругах. Эти состояния плохо изучены, поскольку они поражают пациентов, перенесших инфекцию SARS-CоV-2, вне зависимости от возраста и тяжести заболевания в остром периоде.Определение длительного COVID (long-COVID), также называемого «подострыми последствиями COVID-19» [97], данное Национальным институтом здравоохранения и передового опыта Соединенного Королевства, включает гетерогенную группу симптомов: снижение обоняния, эмоциональные колебания, потерю памяти (как краткосрочной, так и долгосрочной), энцефалопатию, цереброваскулярные заболевания, нарушение сна и галлюцинации, которые длятся не менее четырех недель с момента получения положительного теста на SARS-CоV-2. Синдром системного воспалительного ответа может быть потенциальной причиной развития органной дисфункции и повреждения тканей при длительном COVID. Из-за развития избыточного иммунного ответа и высокого провоспалительного ответа при COVID-19 развивается противовоспалительный ответ, приводящий к состоянию иммуносупрессии для поддержания иммунологического гомеостаза [98, 99]. Однако длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и развитие long-COVID [100].
ВОЗ определяет пост-COVID-синдром как состояние, возникающее у людей, имеющих в анамнезе вероятную или подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2, обычно через три месяца после возникновения первых симптомов, которые длятся не менее двух месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. Общие симптомы включают, помимо прочего, утомляемость, одышку и когнитивную дисфункцию и обычно влияют на повседневную деятельность. Симптомы могут возникать впервые после первоначального выздоровления после острого эпизода COVID-19 или сохраняться после первоначального заболевания. Симптомы также могут колебаться или рецидивировать с течением времени. Количество людей, страдающих последствиями острого эпизода COVID-19, остается неизвестным [101].
Несколько исследований [102, 103] обнаружили выделение SARS-CoV-2 в обоих легких в течение четырех месяцев и в желудочно-кишечном тракте в течение двух месяцев. Персистенция инфекции SARS-CoV-2 вызывает длительную иммунную стимуляцию и развитие синдрома пост-COVID. Персистирующая инфекция SARS-CoV-2 активирует аутореактивные Т-клетки посредством презентации антигенов антиген-презентирующими клетками [104]. О стимуляции Т-клеточного иммунитета при пост-COVID свидетельствует развитие аутоиммунно-опосредованной дисфункции щитовидной железы [105]. Активация В-клеток и продукция антифосфолипидных аутоантител были обнаружены у 52% пациентов с пост-COVID [106]. Кроме того, аутоантитела обнаружены у 50% пациентов с COVID-19 и пост-COVID, что указывает на связь с развитием аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанкой [107]. Длительная лимфопения связана с хронической иммунной активацией и гипервоспалением у пациентов с длительным COVID [108]. Было показано, что лимфопения при пост-COVID связана с персистирующей инфекцией SARS-CoV-2, аномальным иммунным ответом и стойкими симптомами у пациентов с COVID-19 [109]. В совокупности иммунная дисрегуляция, персистирование воспалительных реакций, аутоиммунная мимикрия и реактивация патогенов вместе с изменениями микробиома хозяина могут способствовать развитию пост-COVID-синдрома [110].
Интересно, что усталость при пост-COVID-синдроме развивается из-за аутоантител против мускариновых и адренергических рецепторов [111]. Связь между тревогой и утомляемостью предполагает развитие миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости, который характеризуется хронической усталостью, когнитивными нарушениями, нарушением в работе вегетативной нервной системы и эндокринопатиями [112]. Сообщалось, что миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости связан с продукцией аутоантител, которые повреждают фосфолипиды, ганглиозиды и 5-гидрокситриптамин [113]. Кроме того, M.G. Mazza et al. [114] сообщали о развитии нервно-психических расстройств, включавших депрессию, психоз и тревогу, после COVID-19. Депрессия и тревога у пациентов после COVID-19 коррелировали с высокой воспалительной нагрузкой.
SARS-CoV-2 и иммунный тромбоз
Патогенез иммунного тробоза при SARS-CoV-2-инфекции сложен и включает индуцированное вирусом повреждение эндотелиальных клеток, активацию коагуляционного каскада. После индуцированной вирусом активации воспалительных процессов в моноцитах и/или макрофагах высвобождаются провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1 и ИЛ-18), активирующие клеточное звено иммунитета (нейтрофилы и тромбоциты). Нейтрофилы высвобождают нейтрофильные внеклеточные ловушки, активируют фактор XII и запускают пути контактно-зависимой коагуляции. Нейтрофильные внеклеточные ловушки также могут связываться с фактором Виллебранда, рекрутировать тромбоциты и способствовать коагулопатии. Активированные тромбоциты могут высвобождать провоспалительные цитокины и факторы транскрипции, индуцируемые гипоксией, которые способствуют образованию тромбов [115]. Сочетание провоспалительных и иммунотромботических патологических процессов, по-видимому, опосредует сердечно-сосудистые симптомы при длительном течении COVID-19. Кроме того, функционально активные аутоантитела против рецепторов, связанных с G-белком, при длительном COVID могут действовать как агонисты β2-адренорецепторов, α1-адренорецепторов, АТ1-рецепторов ангиотензина II, ноцицептиноподобных опиоидных рецепторов или антагонисты мускариновых М2-рецепторов для оказания положительного или отрицательного хронотропного действия на сердечно-сосудистую систему [116].Была предложена теория вирусной инвазии блуждающего нерва и возникающей в результате нее нейровоспалительной реакции с последующей периферической и центральной гиперчувствительностью. Все это запускает механизм появления симптомов нарушения легочной функции и хронической усталости, боли в груди, одышки, постоянного кашля и дефицита вентиляции при длительном COVID-19 [117].
5 мая 2023 г. ВОЗ объявила о достижении высокого порога популяционного иммунитета к SARS-CoV-2-инфекции и завершении глобальной чрезвычайной ситуации. Однако остаются непривитые слои населения при всех усилиях по организации вакцинации. Несмотря на высокие показатели вакцинации и предшествующего инфицирования, коллективного иммунитета может быть недостаточно для защиты от новых геновариантов вируса, что может привести к повторению ситуации c COVID-19.
Заключение
Завершившаяся пандемия COVID-19 привела к заражению и смерти миллионов людей. Заболевание в основном распространяется воздушно-капельным и аэрозольным путем. Коронавирусы имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов, кодирующие структурные и неструктурные белки, которые обеспечивают устойчивость в самых разных экологических нишах и организмах-хозяевах. Эволюционирующие вирусные белки помогают коронавирусам добиваться распознавания и проникновения в организм хозяина, репликации генома, сборки и высвобождения вирусов-потомков, а также уклонения от иммунного надзора хозяина. Кроме того, вирус SARS-CоV-2 способен снижать врожденный противовирусный ответ организма хозяина, запуская при этом реакции гипервоспаления, что ведет к развитию тяжелого течения COVID-19. Повышенная экспрессия ингибирующих рецепторов вирусом SARS-CоV-2 ведет к истощению и потере функции эффекторных Т-клеток организма-хозяина. В свою очередь, длительная иммуносупрессия может вызвать синдром распространения катаболизма и обусловить длительное течение COVID и развитие пост-COVID.Несмотря на окончание пандемии COVID-19, вполне вероятно, что этот новый вирус займет свою нишу и будет сосуществовать с нами еще долгое время. Необходимо продолжить изучение этиопатогенетических особенностей SARS-CoV-2 в связи со способностями вируса мутировать, ускользать от иммунного ответа и формировать стойкие последствия перенесенной инфекции.
Сведения об авторах:
Печкуров Дмитрий Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0002-5869-2893.
Романова Анастасия Андреевна — ассистент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-5946-4801.
Савватеева Ольга Александровна — к.м.н., врач ЛДО Сеченовского центра материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0003-4919-9332.
Тяжева Алена Александровна — к.м.н., доцент кафедры детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-8552-1662.
Горелов Александр Васильевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора; 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3A; заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.
Контактная информация: Печкуров Дмитрий Владимирович, e-mail: dmpechkurov@yandex.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 05.07.2023.
Поступила после рецензирования 27.07.2023.
Принята в печать 21.08.2023.
About the authors:
Dmitriy V. Pechkurov — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5869-2893.
Anastasiya A. Romanova — assistant of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5946-4801.
Olga A. Savvateeva — C. Sc. (Med.), Diagnostic and Treatment Department of the Sechenov Center for Motherhood and Childhood, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4919-9332.
Alena A. Tyazheva — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Children's Diseases, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8552-1662.
Aleksandr V. Gorelov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician RAS, Deputy Director for Scientific Work, Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3A, Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russian Federation; Head of the Department of Infectious Diseases and Epidemilology, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9257-0171.
Contact information: Dmitriy V. Pechkurov, e-mail: dmpechkurov@yandex.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interest.
Received 05.07.2023.
Revised 27.07.2023.
Accepted 21.08.2023.
