Введение
На данный момент все чаще изучаются половые различия в восприятии боли. Получены данные, безусловно, позволяющие утверждать способность половых гормонов менять степень восприятия боли у мужчин и женщин, однако в клинической практике это практически не применяется. Известно, что половые гормоны могут воздействовать на обработку ноцицептивного сигнала на многих уровнях нервной системы человека: как на центральном, так и на периферическом. Абсолютная концентрация половых гормонов, а также колебание их уровня в крови обусловливают возможность возникновения противоположных эффектов: проноцицептивных или антиноцицептивных. Несомненным фактом является возникновение проноцицептивных эффектов в результате дефицита секреции половых гормонов (в женском или мужском организме), т. к. неоднократно отмечено, что низкий уровень половых гормонов соответствуют более высокому уровню боли. Данные закономерности все еще остаются сложными для описания, т. к. боль является динамическим феноменом, зависящим от влияния различных возбуждающих и ингибиторных механизмов контроля. Интересна для изучения возможность половых гормонов (тестостерона и прогестерона) помимо основных эффектов обеспечивать антиноцицептивный эффект. Для полноценного понимания роли половых гормонов в восприятии боли необходима оценка 3 важных составляющих – уровней тестостерона, прогестерона и эстрогенов.
Уровень половых гормонов и боль
Имеется большой объем доказательств, демонстрирующих различные восприятие боли и ответ на некоторые классы анальгетиков у мужчин и женщин [1]. Лабораторные и клинические эксперименты показывают, что у женщин по сравнению с мужчинами более низкий болевой порог в ответ на одинаковые виды раздражителей, такие как тепло, холод, давление и электрическая стимуляция. Показано, что девочки и женщины в первые дни послеоперационного периода чаще жалуются на боль, чем мальчики и мужчины. Новорожденные девочки проявляют более выраженную мимическую реакцию в ответ на болевое раздражение, чем мальчики. Отмечено, что женщины испытывают более интенсивные болевые ощущения при проведении стоматологических процедур, чем мужчины. В эксперименте выявлено, что при предъявлении одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель боли (расширение зрачка) более выражен. Опытным путем показано, что после 16 эпизодов воздействия болевого агента на пальцы рук у 50 добровольцев обоих полов женщины в сравнении с мужчинами отмечали более высокую интенсивность боли как непосредственно в момент воздействия, так и после его окончания. Особого внимания заслуживает исследование болевой формы стенокардии, которое демонстрирует, что выраженность сопутствующего болевого синдрома оказалась более выраженной у мужчин среднего и пожилого возраста на фоне снижения уровня тестостерона в крови. В современной научной литературе обсуждается наличие антиноцицептивных эффектов у тестостерона, что следует учитывать в клинической практике при лечении боли.
Относительно влияния уровня эстрогенов на восприятие боли имеются сообщения как о возможном увеличении, так и об уменьшении болевой чувствительности, что может быть из-за активации разных эстрогеновых рецепторов. Некоторые болевые состояния у женщин усиливаются после менопаузы, когда уровень эстрогена снижается (например, суставные и вагинальные боли), что также предполагает антиноцицептивный эффект достаточных уровней эстрогена.
Следует отметить высокую распространенность хронических нераковых болей (ХНБ). ХНБ – это совокупность клинических состояний, характеризующихся болью, которая сохраняется, несмотря на устранение каких-либо стимулов и видимое заживление тканей, или болью, которая возникает при отсутствии каких-либо обнаруживаемых повреждений, болью, не связанной с раком. Многие заболевания, сопровождаемые ХНБ, чаще возникают у женщин [2]. Проведенные исследования позволяют утверждать, что половые различия при ХНБ могут быть связаны с колебанием уровня гормонов яичников в течение всего менструального цикла (МЦ) у женщин [3]. Состояния, сопровождаемые ХНБ, включают в себя: скелетно-мышечную боль (СМБ) (например, при фибромиалгии, ревматоидном артрите (РА)), мигренозную головную боль, боль при дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС) и хроническую тазовую боль (ХТБ) (например, при синдроме раздраженного кишечника (СРК), эндометриозе и интерстициальном цистите).
Скелетно-мышечная боль
Фибромиалгия
Фибромиалгия – это одно из многих заболеваний, сопровождаемых ХНБ, которое, как правило, преимущественно возникает у женщин и чаще в период репродуктивного возраста. Характеризуется локальной болезненностью и скованностью в мышцах, которые распространяются по всему телу, а также повышенной мышечной утомляемостью, которая часто усиливается на фоне проведения упражнений. Мышечные боли в данном случае изменчивы по интенсивности и связаны с генерализованными проявлениями повышенной чувствительности к боли. Фибромиалгия обычно сопровождается другими болевыми синдромами, например, ДВНЧС, хронической болью в шее и спине, головными болями при мигрени [4]. Исследования показывают, что женщины, страдающие фибромиалгией в менопаузе (когда уровень тестостерона снижается), имеют больше показателей боли, чем в пременопаузе. У женщин с регулярным МЦ боль, связанная с фибромиалгией, чаще отмечается в предменструальном периоде (период сниженного уровня прогестерона), чем в постменструальном и нередко сопровождается масталгией. Это отличает их от женщин, использующих оральные контрацептивы (ОК) или перенесших аборт, не имеющих различия в тяжести боли.
Ревматоидный артрит
РА – это хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое приводит к выраженному воспалению суставов и боли. Распространенность РА составляет у взрослых 0,5–1%, женщины страдают от этого расстройства в 2–4 раза чаще, чем мужчины. При РА, как правило, поражаются суставы пальцев, запястья, и в конечном итоге в них происходят необратимые изменения. Считают, что боль при РА возникает в результате увеличения давления на суставы, приводит к выраженным отекам в области суставов. Однако существуют данные о роли гормонов яичников в патогенезе и степени выраженности боли при РА. Исследования показывают, что выраженность боли при РА меняется в зависимости от фазы МЦ, хотя нет консенсуса относительно того, какая фаза МЦ связана с большим количеством болевых симптомов. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 4-е десятилетие, что предполагает снижение уровня женских половых гормонов, которое способствует его развитию: снижение уровня эстрогенов приводит к уменьшению выработки синовиальной жидкости в суставах. У мужчин РА отмечается чаще на фоне дефицита веса, что соответствует дефициту тестостерона. Последние исследования подтверждают, что гормональные изменения предшествуют началу РА и влияют на фенотип болезни. Опубликованы данные, свидетельствующие, что снижение уровня тестостерона является предиктором серонегативного РА [5].
Хроническая боль в спине и конечностях
Изучение изменения выраженности СМБ в различных областях (например, в шее, плече, спине, суставах) в зависимости от гормонального статуса установило, что интенсивность боли у женщин больше в менструальную фазу, чем в середине МЦ и овуляторную фазу, что предполагает большую болевую чувствительность при низких уровнях эстрогенов. Согласно большинству исследований СМБ, можно сделать вывод, что выраженность боли у женщин варьирует в течение всего МЦ и усиливается на фоне снижения уровня эстрогена, а также прогестерона и тестостерона в крови [6].
Мужчины также часто предъявляют жалобы на диффузную СМБ. Существуют данные, демонстрирующие низкий уровень тестостерона у таких пациентов. Однако на данный момент нет публикаций о проспективных исследованиях, оценивающих более четко потенциальную связь у мужчин диффузной СМБ и концентрации тестостерона, а также описывающих потенциально эффективную терапию тестостероном у таких пациентов.
Мигрень
Диагноз мигренозной головной боли актуален в течение всего репродуктивного периода у женщины. Возникновение болевого приступа наиболее вероятно на фоне колебания уровня гормонов яичников [7]. Известно, что некоторые мигренозные головные боли синхронны с различными фазами МЦ. Выделяют несколько вариантов мигрени, в т. ч. в зависимости от времени появления приступов головной боли (в перименструальный период или в другие фазы МЦ). При их изучении показано, что приступы мигрени более распространены за 2 дня перед менструацией и в 2 дня после нее, и что приступы, связанные с менструацией, протекают тяжелее, чем возникающие в другие фазы цикла. Это так называемая менструальная мигрень, которая связана со значительно большим периодом нетрудоспособности и менее чувствительна к негормональной терапии (β-блокаторами, антагонистами кальция, антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами и т. д.) по сравнению с приступами, возникающими вне периода менструации [7].
Исследования различных типов мигрени поддерживают идею о том, что гормоны яичников опосредованно регулируют характеристики мигренозной головной боли, особенно в случае мигрени без ауры, которая более распространена среди женщин с нормальным циклом, и что симптомы, как правило, меняются с изменением уровня эстрогенов. Утверждение, что головные боли связаны с колебанием уровня гормонов, а не с их абсолютными уровнями, подтверждается исследованиями, в которых принимают участие беременные женщины или принимающие ОК, т. е. женщины с постоянным уровнем эстрогена в крови. Если уровни эстрогена не меняются, то частота и интенсивность головных болей незначительна, что представляет убедительные доказательства того, что гормоны яичников, их уровни и колебания этих уровней влияют на возникновение приступов мигрени.
Дисфункция
височно-нижнечелюстного сустава
Синдром ДВНЧС включает группу симптомов, главный из которых – боль в мышцах челюсти и/или височном суставе при пальпации и во время функционирования (например, жевания, открывания рта, разговора). Многие пациенты с ДВНЧС также страдают болями в мышцах шеи и головной болью (особенно хронической головной болью напряжения). Многие эпидемиологические исследования выявили, что распространенность ДВНЧС выше среди женщин и наиболее высока у пациенток репродуктивного возраста [8]. Пик заболеваемости приходится на 3–4-е десятилетия жизни, а затем снижается до уровня, сравнимого с таковым у мужчин. Это показывает, что увеличение распространенности данного расстройства у женщин может быть связано с уровнем женских половых гормонов. В частности, считается, что нарушения МЦ, связанные с колебаниями уровней половых гормонов (как эстрогенов, так и прогестерона), которые начинаются в период полового созревания, соответствуют увеличению интенсивности боли в мышцах челюсти у женщин с ДВНЧС.
Изучение связи ДВНЧС и гормонов яичников у женщин с регулярным циклом показало изменение выраженности показателей боли в течение всего дня, максимальный уровень боли отмечался во время месячных. Данные исследований, в которых проводилось сравнение с женщинами, принимающими ОК, были противоречивыми, что, вероятно, связано с разными комбинациями эстрогенов и гестагенов в ОК. В одном исследовании отмечена большая вариабельность тяжести боли у женщин с естественным циклом в сравнении с принимающими ОК, что может быть связано с минимизацией эффектов гормональных колебаний на пороге боли. Другое исследование показало более частое возникновение боли во время менструации как у женщин с регулярным циклом, так и у принимающих ОК, что может быть обусловлено эффектами низких уровней эстрогенов. В исследовании, в котором измеряли порог боли от давления (ПБД) для определения изменений экспериментально индуцированной болевой чувствительности, ПБД был наиболее высоким во время фолликулярной и лютеиновой фаз и наиболее низким – в перименструальный период [8], что позволяет сделать следующий вывод: боль является наибольшей, когда уровни эстрогена наиболее низкие. Исследование оценки влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в климактерическом периоде у женщин на боль при ДВНЧС показало, что получавшие ЗГТ испытывали более выраженную боль при ДВНЧС, чем не получавшие ЗГТ. Таким образом, можно утверждать, что существуют различия между эндогенными и экзогенными гормональными воздействиями на состояния, сопровождаемые ХНБ [8]. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют следующую модель боли при ДВНЧС, сходную с другими состояниями, сопровождаемыми ХНБ: чувствительность к боли меняется в течение всего МЦ, с наиболее низкими порогами и наибольшей чувствительностью при низких уровнях эстрогена.
Хроническая тазовая боль
ХТБ, как и другие заболевания, сопровождаемые ХНБ, более распространена среди женщин старшего репродуктивного возраста и в постменопаузе [9]. Однако корреляция фаз МЦ и ХТБ остается спорной, отчасти в связи с разными вариантами ее определения. Согласно одному определению, это «непериодические боли продолжительностью не менее 6 мес., локализованные в области таза, передней брюшной стенки, на уровне или ниже пупка, поясницы и ягодиц» [9], согласно другому, это «непрерывная или интермиттирующая боль в нижней части живота, продолжительностью по крайней мере 6 мес. и не связанная только с менструальным периодом или половым актом». Необходимо отметить, что существует заметное сходство заболеваний, которые могут привести к ХТБ (например, эндометриоз, интерстициальный цистит, СРК), это создает трудности в точном выявлении причинного фактора.
Синдром раздраженного кишечника
Существуют данные о большой распространенности СРК среди женщин. Среди мужчин после 50 лет СРК распространен так же часто, как среди женщин. СРК – это часто встречающаяся негинекологическая причина ХТБ (до 60% всех обращений) [9]. СРК характеризуется изменениями в ритме дефекации и повышенной висцеральной чувствительностью [9]. У женщин с СРК отмечаются более частый и жидкий стул, а также спастические боли в животе и вздутие живота при приближении менструации, что свидетельствует о возможной связи между симптомами СРК и МЦ [9]. В клинических исследованиях, изучавших разницу в симптомах расстройств ЖКТ у женщин с СРК, сообщается о большей боли в животе и вздутии живота во время менструации, чем в другие фазы МЦ. В других исследованиях, сравнивавших разницу выраженности симптоматики при болезни Крона, язвенном колите и СРК во время МЦ, обнаружено, что у пациентов наблюдалась более интенсивная боль в животе во время предменструальной фазы по сравнению с контролем. Также существуют исследования, в которые не отмечаются какие-либо различия в уровне боли при СРК в течение всего МЦ.
Таким образом, как и в случае с другими исследованиями заболеваний, сопровождаемых ХНБ, несмотря на противоречивые результаты, указывается на роль гормонов яичников в модуляции абдоминальной симптоматики при СРК, которая в основном более выражена в перименструальный период, т. е. в период сниженного уровня эстрогена.
В некоторых исследованиях, изучавших связь СРК и половых гормонов, обсуждалась возможность защитного действия мужских половых гормонов. Показана обратно пропорциональная связь выраженности симптоматики СРК у мужчин с уровнем свободного тестостерона в сыворотке крови, что указывает на потенциальное защитное действие мужских половых гормонов.
Необходимо отметить, что состояния, сопровождаемые ХНБ, редко встречаются отдельно. Возможно, более уместно говорить о хронической боли как о совокупности состояний. У 70% больных с фибромиалгией возможна сопутствующая орофациальная боль. Исходя из этого, предполагается, что фибромиалгия (генерализованная) и орофациальная (локализованная) боль могут быть разновидностью одной проблемы. ХТБ, как сообщалось, также может дополняться другими заболеваниями, сопровождаемыми ХНБ. Во многих исследованиях отмечено, что такое дублирование заболеваний, сопровождаемых болью, затрудняет адекватное лечение хронических болевых состояний. У пациентов с некоторыми типами заболеваний, сопровождаемых ХНБ, возникновение одного вида боли может способствовать уменьшению болевых ощущений, связанных с другим заболеванием, что возможно благодаря исходящему тормозному контролю боли. При не чувствительных к уровню овариальных гормонов заболеваниях действительный уровень боли (при восприимчивых к овариальным гормонам заболеваниях) может либо не определяться, либо занижаться. Таким образом, в клинической практике при лечении боли следует принимать во внимание сопутствующие заболевания.
Ожирение
Ожирение усугубляет боль как у мужчин, так и у женщин, поскольку влияет на секрецию и половых гормонов, и цитокинов, медиаторов воспаления, играющих важную роль в развитии боли и гипералгезии. В пожилом возрасте организм менее способен тормозить секрецию цитокинов, отмечается наличие провоспалительного статуса. Имеются данные о наличии связи между снижением уровня тестостерона и усилением провоспалительного статуса у мужчин, т. к. андрогены подавляют экспрессию и освобождение цитокинов и хемокинов [10].
Различные концентрации половых гормонов у мужчин и женщин считают важными факторами, способствующими половым различиям в липопротеиновом профиле [10]. Эпидемиологические данные позволяют предположить, что уровни тестостерона обратно пропорциональны уровням общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, так же как и то, что уровень тестостерона у мужчины имеет сложную и противоречивую связь с уровнем липопротеинов высокой плотности и уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Ожирение, особенно висцеральные излишки жира, связано с инсулинорезистентностью, гипергликемией, атерогенной дислипидемией и гипертензией, а также протромботическим и провоспалительным статусом. Клетки висцерального жира секретируют большое количество цитокинов, которые нарушают тестикулярный стероидогенез. Есть основания полагать, что ожирение является существенным фактором снижения уровня циркулирующего тестостерона. Кроме того, в белой жировой ткани, найденной в больших количествах у тучных мужчин, отмечаются повышенная активность ароматазы и выделение гормонов жировой ткани – адипокинов. Таким образом, ожирение является дополнительным немаловажным фактором, способствующим нарушению баланса половых гормонов в организме мужчины, и приводит к увеличению частоты возникновения различных болевых синдромов на фоне усиления провоспалительного статуса. Андрогенная терапия, в т. ч. терапия тестостероном, должна приводить к снижению уровня провоспалительных факторов и повышению уровня противовоспалительных цитокинов [10], что следует учитывать в клинической практике при лечении боли. Также необходимы дальнейшие исследования влияния ожирения на уровень провоспалительных факторов у женщин.
Выводы
Большинство исследований описывают взаимосвязь между уровнем половых гормонов в крови и восприятием боли у мужчин и женщин. Отмечено более выраженное восприятие боли у женщин. Частота развития патологий, сопровождаемых ХНБ, также выше в женской популяции. Клинической моделью влияния уровня половых гормонов в крови на уровень боли у женщин является МЦ. Подавляющее большинство хронических болевых синдромов (мигрень, боль при ДВНЧС, СМБ и ХТБ) имеют одинаковую модель боли: чувствительность к боли меняется в течение всего МЦ, с наиболее низкими порогами и наибольшей чувствительностью при низких уровнях эстрогена. Необходимо помнить, что не только абсолютные уровни гормонов яичников, но и их колебания, а также уровень тестостерона в крови у женщин влияют на выраженность болевых синдромов. ЗГТ, в т. ч. терапия отдельными или комбинированными препаратами эстрогена и прогестагена, может эффективно использоваться в терапии хронических болевых синдромов у женщин.
Клинической моделью влияния уровня половых гормонов в крови на выраженность боли у мужчин является состояние андрогенодефицита. На данный момент известно о наличии влияния сниженного уровня тестостерона на уровень провоспалительного статуса у мужчин, т. к. андрогены подавляют экспрессию и высвобождение цитокинов и хемокинов. Можно сделать вывод, что нарушение баланса половых гормонов в организме мужчины способствует возникновению проноцицептивных эффектов. Имеются данные о том, что ожирение является важным фактором снижения уровня циркулирующего тестостерона и, таким образом, способствует возникновению хронического болевого синдрома. ЗГТ андрогенами, в т. ч. терапия тестостероном, очевидно, приводит к снижению уровня провоспалительных факторов и увеличению антиноцицептивной активности, что следует принимать во внимание при лечении болевого синдрома у мужчин.
Следовательно, в клинической практике врача-невролога важно уделять больше внимания выявлению гипогонадизма среди пациентов женского и мужского пола, для чего необходимо проведение гормонального обследования, включающего определение уровней тестостерона, прогестерона и эстрадиола (мультистероидный анализ методом масс-спектрометрии). Несомненно, использование результатов данного обследования способствует ранней коррекции уровня половых гормонов, что повышает эффективность терапии болевого синдрома, сокращает длительность проводимой терапии и снижает вероятность хронизации боли как у мужчин, так и у женщин.
