Крапивница (Urtica, лат. – крапива) – общее название группы заболеваний, различающихся механизмами развития и разными методическими подходами к диагностике и терапии.
Крапивница составляет не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему в связи с высокой распространенностью, отсутствием унифицированных подходов к диагностике и лечению, большими финансовыми затратами на терапию и реабилитацию, резким снижением качества жизни пациентов.
Основной морфологический элемент крапивницы – волдырь. Волдыри представляют четко отграниченные, возвышающиеся над поверхностью кожи элементы размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, вплоть до гигантской крапивницы.
Ангионевротический отек (АО), или отек Квинке, описанный в 1882 г. Quinke, который часто сочетается с крапивницей или развивается самостоятельно и отличается от последней лишь глубиной поражения кожи. Клинически отек Квинке проявляется ассиметричным отеком дермы любой области. Патогенез крапивницы и отека Квинке общий – нарушение проницаемости микроциркуляторного русла с последующим местным отеком, а при АО в процесс вовлекаются более глубокие слои дермы.
По результатам эпидемиологических исследований, проводимых в разных регионах Российской Федерации, распространенность аллергических заболеваний кожи колеблется в широких пределах: от 7 до 50% и более [1,3,4].
Крапивница может быть симптомом самых разных по механизму и прогнозу болезней (аутоиммунные, онкологические, системные, паразитарные и пр.), что определяет сложности классификации, диагностики и терапии этой патологии.
До настоящего времени отсутствует общепринятая классификация крапивницы, а все попытки ее создания приводят к предложению громоздких схем, не удобных для использования в практическом здравоохранении. В клинической практике крапивницу различают по длительности заболевания: острая крапивница и хроническая крапивница; по этиологическому признаку: физическая (крапивница, вызванная давлением, вибрационная, солнечная, холинергическая, тепловая, холодовая), дермографическая крапивница, наследственный вибрационный отек, пигментная крапивница, лекарственная крапивница; другие виды крапивницы: папулезная, инфекционная, васкулит, паранеопластическая, психогенная, эндокринная, идиопатическая и др.
Выделяют также наследственные формы крапивницы, к которым относят наследственный ангионевротический отек, нарушение метаболизма протопорфирина, синдром Шнитцлера (крапивница, амилоидоз, глухота), наследственная холодовая крапивница, дефицит С3в инактиватора.
Чаще используют классификацию, в основе которой лежит патогенетический принцип.
По этому принципу выделяют иммунологическую крапивницу, в механизме которой лежат нарушения в системе иммунитета: аллергическая (пищевая, лекарственная, вследствие ужалений, трансфузионные реакции и др.), анафилактоидная, псевдоаллергическая (пищевая, лекарственная, аспиринзависимая).
Многообразие причин и механизмов формирования крапивницы объясняет сложности диагностики и терапии аллергодерматозов вообще и крапивницы, в частности.
К основным принципам диагностики крапивницы относятся выявление этиологических и провоцирующих факторов, способствующих формированию заболевания.
Протокол диагностики крапивницы включает:
- Сбор анамнеза жизни и болезни
- Клинико–лабораторные методы обследования
- Рентгенологические, инструментальные, функциональные и другие (по показаниям) методы обследования
- Аллергологические методы обследования
- Иммунологические методы обследования
Существуют обязательные методы обследования и дополнительные.
Обязательные методы обследования должны проводиться неукоснительно всеми врачами, если у пациента выставляется диагноз крапивницы.
К обязательным лабораторным методам обследования при крапивнице относятся:
- клинический анализ крови
- биохимический анализ крови (общий белок, билирубин общий и прямой, АСТ, АЛТ, глюкоза, тимоловая проба, CRP)
- общий анализ мочи
- RW, ВИЧ
Дополнительные методы обследования назначаются в тех случаях, когда необходимо уточнить причины и механизм развития заболевания, а обязательные методы обследования были не информативны.
К дополнительным методам обследования при крапивнице относятся:
- бактериологические исследования дуоденального содержимого, фекалий
- бактериологические посевы на флору со слизистой ротоглотки
- паразитологическое обследование (копроцитоскопия, АТ к АГ токсокары, эхинококка, описторхиса, трихинеллы)
- УЗИ органов брюшной полости и других органов (по показаниям)
- дуоденальное зондирование с посевом порций желчи В и С
- велоэргометрия
- рентгенограмма ОГК и ППН
- колоноскопия
- другие методы по показаниям
Консультации специалистов
- гастроэнтеролог, гепатолог
- отоларинголог
- ревматолог
- гинеколог
- эндокринолог
- другие – по показаниям
После анализа полученных результатов обследования больных крапивницей врач определяет объем проводимой терапии, схемы и методы лечения.
Основными принципами терапии, которые отвечают медицинским стандартам, являются:
- устранение (элиминация) причинных и провоцирующих факторов
- фармакотерапия
- лечение основного заболевания
- коррекция сопутствующих заболеваний
- обучение пациентов в аллергошколе
Лекарственная терапия (фармакотерапия) относится к одним из основных методов лечения крапивницы, среди которых особое место занимают антигистаминные препараты [2].
Одним из важнейших медиаторов, ответственных за развитие клинических симптомов крапивницы, является гистамин. Гистамин в организме содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах.
Высвобождение его из тучных клеток и базофилов может быть вызвано как IgE–зависимым механизмом при ГНТ, так и разнообразными иммунологическими и неиммунологическими стимулами, приводящими к активации клеток и запуску секреторного процесса.
Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет разнообразие клинических проявлений, связанных с его высвобождением из тучных клеток и базофилов, и вовлечение в реакцию разных тканей, органов и систем. Типичными клиническими проявлениями действия гистамина со стороны кожи является развитие зуда, гиперемии, волдырных и неуртикарных высыпаний. Со стороны дыхательных путей следствием влияния гистамина являются: отек слизистой носа, гиперсекреция слизи в полости носа, бронхоспазм и гиперпродукция слизи бронхиальными железами.
Среди антигистаминных препаратов можно выделить три основных группы лекарственных средств, используемых в лечении аллергических заболеваний кожи:
- препараты, блокирующие Н1–гистаминовые рецепторы (антигистаминные препараты первой, второй и третьей генерации). Эта группа препаратов назначается в период обострения заболевания, для снятия симптомов крапивницы (симптоматическая терапия);
- препараты, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин (в частности, гистаглобулины). Эти препараты назначают в качестве неспецифической гипосенсибилизации и для снижения чувствительности рецепторов к гистамину;
- препараты, тормозящие высвобождение гистамина из тучных клеток (кетотифен, кромолин–натрий и др.). Препараты этой группы назначают на длительный срок, как базисную неспецифическую терапию профилактической направленности.
Выделяют три поколения антигистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые рецепторы – блокаторы Н1–рецепторов: антигистаминные препараты первого, второго и третьего поколения.
Антигистаминные препараты первого поколения относятся к числу наиболее используемых в мире в течение десятков лет (табл. 1). Нередко они отпускаются даже без рецепта врача.
Антагонисты Н1–рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через «соединительный» атом азота, углерода или кислорода.
Н1–антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:
– липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;
– основные свойства нитрогруппы;
– особенность «соединительного» атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).
Но, как показали многочисленные исследования, Н1–антигистаминные препараты 1–го поколения вызывают целый ряд побочных эффектов (среди которых наиболее выраженный – седативный эффект), ограничивающих их применение в клинике.
Основные побочные эффекты Н1–антигистаминных препаратов 1–го поколения:
– блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
– местно–анестезирующее действие
– хинидино–подобное действие на сердечную мышцу;
– анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;
– противорвотное действие;
– действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
– повышение аппетита;
– расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);
– тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).
Классические Н1–антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н1–противогистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит их необходимо принимать 3–4 раза в сутки.
В России, в лаборатории М.Д. Машковского создана новая группа – хинуклидиновые производные: квифенадин и секвифенадин. Квифенадин обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитический и холинолитический эффект. Помимо блокады Н1–рецепторов, квифенадин уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Секвифенадин, кроме блокады Н1–рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.
Антигистаминные препараты второго поколения по способности блокировать периферические Н1–рецепторы сопоставимы с препаратами первого поколения, но они не проникают через гематоэнцефалический барьер, а потому не вызывают седативного эффекта. Антигистаминные препараты второго поколения стали широко использоваться в клинике в 80-е годы (табл. 2).
Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н1–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется их более продолжительное действие.
У этой группы препаратов также были выявлены серьезные побочные фармакологические эффекты, связанные с их кардиотоксичностью.
В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина.
Все современные антигистаминные препараты в равной степени блокируют гистаминовые рецепторы (Н1–рецепторы), но отличаются профилем безопасности.
Наиболее низким профилем безопасности обладали антигистаминные препараты второго поколения – терфенадин и астемизол.
Основными противопоказаниями для назначения антигистаминных препаратов второго поколения являются:
– одновременное применение с кетоконазолом, интраконозолом или миконазолом
– одновременное применение с макролидами
– при одновременном применении с хинином
– одновременное применение с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, включая антиаритмические средства
– больные с нарушениями сердечного ритма
– некомпенсированные заболевания сердечно–сосудистой, нейроэндокринной системы, печени, почек
– больные с врожденным удлинением интервала QT на ЭКГ
– беременность и период лактации.
В 1997 году Администрация по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) потребовала запретить использование терфенадина – первого неседативного антигистаминного препарата второго поколения. Позже был запрещен к применению и астемизол. Как уже говорилось выше, это было связано с тем, что при наличии клинического эффекта, сопоставимого с другими антигистаминными средствами, при применении терфенадина и астемизола отмечался высокий коэфициент риска кардиотоксического эффекта. С 2001 года эти препараты запрещены к применению и в России.
В настоящее время к антигистаминным препаратам предъявляют строгие требования, прежде всего они должны обладать:
– высокоселективной блокирующей Н1– гистаминовой активностью,
– высокой клинической эффективностью при аллергических заболеваниях (КАР, САР, ХРК и др.),
– высоким профилем безопасности,
– быстрым всасыванием и началом действия,
– высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения, которые позволяют добиться длительного клинического эффекта после однократного введения (не менее 24 часов),
– возможностью использовать вместе с другими группами медикаментов (антибиотики, противогрибковые, сердечные средства и др.), а также при отсутствии:
– необходимости изменять дозу препарата при нарушениях функции ЖКТ, гепато–биллиарной, мочевыделительной, сердечно–сосудистой систем и др., в пожилом и старческом возрасте,
– тахифилаксии,
– кумуляции и пр.
Наиболее высоким профилем безопасности среди антигистаминных препаратов второго поколения обладает эбастин. Основными преимуществами Эбастина являются: быстрый, выраженный и продолжительный клинический эффект, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема препарата один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности, отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта, возможность гибкого дозирования. Эбастин не усиливает действие алкоголя и доступен по цене.
Так же хорошо зарекомендовал себя препарат Международной Фармацевтической компании Lek (Словения) – лоратадин (Ломилан).
Лоратадин (Ломилан) быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта после перорального приема. Характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы и хорошим объемом распределения. Эффект проявляется через полчаса после приема и сохраняется на протяжении 24 часов. Метаболизируется в печени. Характеризуется выраженным эффектом «первого прохождения через печень». Период полувыведения составляет для лоратадина 7–11 часов, для активного метаболита – 17–24 часа. Выводится в виде метаболитов почками (около 40%) и кишечником (около 41%). Фармакокинетические параметры лоратадина (Ломилана) существенно не изменяются у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.
В 90–х годах стали тщательно оценивать коэфициент риск/польза при назначении антигистаминных препаратов больным с аллергическими заболеваниями [5,6,7,8].
Учитывая, что некоторые метаболиты антигистаминных препаратов, в частности, терфенадина и астемизола, обладают даже более выраженной способностью блокировать гистаминовые Н1–рецепторы, чем сами препараты, появилась возможность разработки нового – третьего поколения антигистаминных средств.
Основной задачей при создании антигистаминных препаратов третьего поколения являлось получение активных метаболитов, обладающих выраженным клиническим эффектом, но лишенных известных побочных свойств предшествующих групп антигистаминных средств [8].
Разработка Н1–антагонистов 3–го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы: отсутствие седативного эффекта, отсутствие кардиотоксичности, быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы–мишени, высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов, отсутствие тахифилаксии, отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек, отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами, противовоспалительная активность.
В 1996 году в Администрации по контролю пищевых и лекарственных продуктов США впервые был зарегистрирован новый антигистаминный препарат третьего поколения – фексофенадин. Позже стали разрабатываться другие препараты: дескарбоэтоксилоратадин и норастемизол [8].
Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1–гистаминоблокатора 2–го поколения. Их противогистаминное действие начинает проявляться через 30 минут после приема препаратов per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия – до 24 часов. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух– и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта [5,6,7,8].
В предварительных исследованиях, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, была показана высокая противогистаминная активность и клиническая эффективность препарата фексофенадин у больных с разными аллергическими заболеваниями, в том числе при хронической рецидивирующей крапивнице.
К антигистаминным препаратам относят также Н1–антагонисты, обладающие мембраностабилизирующим действием. К этим Н1–противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин, которые применяются при некоторых формах аллергодерматозов, например, при крапивнице, обусловленной механизмами псевдоаллергии.
При выборе антигистаминного препарата необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациента к противогистаминному действию конкретного медикамента.
Другим важнейшим фактором выбора является оценка потенциальной возможности нежелательных эффектов, т.е. профиля безопасности.
1. Ильина Н.И. Аллергопатология в различных регионах России по результатам клинико–эпидемиологических исследований.// автореферат докт. дисс. М. 1996, 24 с.
2. И.С. Гущин// Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль//1998, М.,ФАМАРУС ПРИНТ, 251 с.
3. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Докт. дисс. М., 1993. 220 с.
4. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. – М. ВНИРО. 1995, с. 178 – 207
5. E. Paul, J. Berth–Jones, J–P. Ortonne, M. Stern// Фексафенадина гидрохлорид в лечении хронической идиопатической крапивницы: плацебо–контролируемое, параллельное иследование различных доз препарата// J. Dermatol. Treat., 1998, 143–149/
6. A. Finn, A. Kaplan, R. Fretwell, R. Qu// Двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование Фексафенадина HCI в лечении идиопатической крапивницы// J. Allergy Clin. Immunol.,1999, 103, 1071–1078/
7. H. Nelson, R. Reynolds, J. Mason// Фексафенадин НСI – безопасное и эффективное средство лечения хронической идиопатической крапивницы// Ann. Allergy Asthma Jmmunol., 2000, 84, 517 – 522.
8. D. Handley, A. Magnetti, A. Higgins// Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения// Exp. Clin. Invest. Drags// 1998, 7(7), 1045 – 1054.