В последние годы произошел ряд изменений в структуре лечения СД 2-го типа: метформин был признан препаратом первого ряда для лечения СД 2-го типа, появились новые классы ССП. Наряду с этим препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются важным компонентом лечения СД 2-го типа. По данным регистра СД Московской области, в 2013 г. доля ПСМ в общей структуре препаратов неинсулинового ряда составляла 52%, а у больных с впервые выявленным СД 2-го типа – 32,6% [1], причем у пациентов 65 лет и старше доля назначений ПСМ выше: 60,6 и 41,2% соответственно. Данные большого числа исследований свидетельствуют о том, что имеются существенные отличия в действии разных ПСМ и более целесообразно оценивать эффективность и безопасность не в целом ПСМ, а различных препаратов этой группы. Основным побочным эффектом ПСМ является развитие гипогликемической реакции, однако риск ее развития существенно отличается у различных препаратов этой группы. Особенно важна ее оценка у лиц старшего возраста, у которых развитие гипогликемии крайне нежелательно, т. к. может спровоцировать ухудшение со стороны сердечно-сосудистой системы. Особенно опасны тяжелые гипогликемии, которые потребовали госпитализации пациентов.
Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Канаде, продемонстрировали, что у пожилых пациентов с СД 2-го типа риск госпитализации по поводу гипогликемии выше при назначении глибенкламида, чем при лечении гликлазидом [2]. Причем абсолютный риск был выше при монотерапии глибенкламидом, чем при терапии гликлазидом – 1,40% (95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,79%) (69 пациентов из 4374 принимавших глибенкламид (1,58%) и 8 пациентов из 4374 принимавших гликлазид (0,18%); риски госпитализации по поводу гипогликемии были выше при применении глибенкламида в 8,63 раза (95% ДИ 4,15–17,93, p<0,0001)). Также абсолютный риск госпитализаций по поводу гипогликемии повышался при добавлении глибенкламида к метформину в сравнении с добавлением гликлазида к метформину на 1,13% (95% ДИ 0,86–1,40%) (110 пациентов из 8038 принимавших гликлазид (1,37%) и 19 пациентов из 8038 принимавших гликлазид (0,24%); вероятность госпитализации вследствие гипогликемии при добавлении глибенкламида к метформину по сравнению с таковой при добавлении гликлазида была выше в 6,06 раза (95% ДИ 3,68–9,97, p<0,0001)). Это позволило авторам статьи сделать вывод о том, что терапия гликлазидом является более безопасной для лечения пожилых пациентов с СД 2-го типа, чем лечение глибенкламидом.
Сердечно-сосудистая безопасность ССП вызывает особенно пристальный интерес, т. к. кардиоваскулярные заболевания остаются основной причиной смерти больных СД 2-го типа. Селективность гликлазида относительно влияния на К+ каналы определяет их безопасность в отношении сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов. У большой когорты пациентов с СД 2-го типа 66 лет и старше, которым между 1998 и 2010 гг. были назначены глибенкламид (7441) или гликлазид (13 884), были отслежены госпитализации по поводу острого коронарного синдрома (ОКС). В сравнении с гликлазидом назначение глибенкламида было ассоциировано с более высоким риском госпитализации по поводу ОКС или смерти (стандартизированный относительный риск (ОР) 1,14, 95% ДИ 1,06–1,23) [3]. Следовательно, терапия гликлазидом более безопасна в отношении развития ОКС, чем лечение глибенкламидом.
В недавно опубликованном метанализе Simpson et al. был оценен риск общей и сердечно-сосудистой смертности при приеме различных ПСМ [4]. Всего проанализировано 18 исследований, в которых приняли участие 167 327 пациентов с СД 2-го типа: умер 841 (4%) из 19 334 принимавших гликлазид, 5482 (11%) из 49 389 – глимепирид, 2106 (15%) из 14 464 – глипизид, 5296 (7%) из 77 169 – глибенкламид, 1066 (17%) из 6187 – толбутамид и 179 (23%) из 784 – хлорпропамид. ОР смерти был достоверно ниже – на 35% у пациентов, принимавших гликлазид, по сравнению с пациентами, принимавшими глибенкламид, – 0,65 (95% ДИ 0,53–0,79). Риск сердечно-сосудистой смертности был также ниже при лечении гликлазидом – 0,60 (95% ДИ 0,45–0,84) по сравнению с лечением глибенкламидом. В ретроспективном исследовании, проведенном в Московской области, применение гликлазида было ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности на 40% в сравнении с применением глибенкламида (рис. 1) [5].
Важным критерием эффективности сахароснижающей терапии является предотвращение или замедление прогрессирования микрососудистых осложнений. Еще в исследовании UKPDS было показано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% снижает риск микрососудистых осложнений на 25%. В исследовании Diabetes Control and Complication Trial снижение уровня HbA1c на 2% в группе интенсивного контроля приводило к уменьшению риска микрососудистых осложнений на 50%. В исследовании Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN MR (ADVANCE) было продемонстрировано 14-процентное снижение риска микрососудистых осложнений у больных СД 2-го типа в группе интенсивного контроля, получавших гликлазид (Диабетон МВ, фармацевтическая компания «Сервье») в качестве монотерапии или в комбинации с другими ССП [6]. При этом риск диабетической нефропатии (возникновения или прогрессирования) снизился на 21%.
Диабетическая нефропатия является серьезным осложнением СД 2-го типа, которое может привести к хронической почечной недостаточности (ХПН). Заболеваемость ХПН составляет 6 на 1 тыс. человек в год, из них 1/3 умирает, 2/3 – нуждаются в диализе. Скорость прогрессирования альбуминурии оказывает влияние на смертность: при медленном прогрессировании (<30% в год) смертность достоверно меньше, чем при быстром (>30%). Преимущество гликлазида в отношении положительного влияния на почечную функцию было подтверждено в 5-летнем наблюдательном исследовании ADVANCE ON, которое явилось продолжением ADVANCE, его продленной фазой, во время которой пациенты получали лечение уже в рамках рутинной практики, вернувшись к обычному лечению. Таким образом, интенсивная терапия в долгосрочной перспективе приводит к снижению риска ХПН на 46% по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию [7].
В последние годы пристальный интерес вызывают проблемы, связанные с риском развития рака и смерти от него у больных СД 2-го типа. Следующие механизмы были предложены, чтобы объяснить повышенный риск рака среди больных CД 2-го типа: развитие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, усиление окислительного стресса, образование конечных продуктов гликирования и хроническое воспаление. Насколько различные ССП могут оказать влияние на эти риски, связанные с канцерогенезом? Ряд публикаций свидетельствует о снижении риска рака на фоне приема метформина. Оказалось, что риск смерти от рака неодинаков и при лечении различными ПСМ. Результаты ряда исследований свидетельствуют о снижении риска смерти от рака на фоне терапии гликлазидом. Так, в исследовании Monami et al. кумулятивная смертность от рака равнялась 1,4% при применении глибенкламида и 0,7% – гликлазида (группы были стандартизированы по полу, возрасту, индексу массы тела, приему метформина и терапии инсулином), при этом отношение шансов составило 3,6 (95% ДИ 1,1–11,9) [8]. В другом исследовании за 14-летний период вообще не зарегистрировано смертей от рака на фоне приема гликлазида, и отмечен более низкий риск смерти от рака на фоне комбинированного приема гликлазида с другими ССП по сравнению с терапией глибенкламидом [9].
Чем можно объяснить отличия эффектов гликлазида от эффектов других ПСМ? Высокая аффинность к рецепторам сульфонилмочевины на мембране β-клетки, с одной стороны, обеспечивает длительный гипогликемизирующий эффект, а с другой – позволяет избежать длительной гиперстимуляции и истощения β-клетки. Отсутствие длительной гиперинсулинемии на фоне приема гликлазида снижает риск гипогликемии. Известно, что помимо сахароснижающего действия гликлазид обладает экстрапанкреатическим и антиоксидантным эффектом [10]. Наличие в молекулярной структуре гликлазида азабицикло-октилового кольца может помочь объяснить эти эффекты. В частности, гликлазид может нейтролизовать свободные радикалы, активировать экспрессию антиоксидантных ферментов, повышать NO-опосредованную вазодилатацию, уменьшать глюкозиндуцированный апоптоз и повреждение митохондрий, ингибирует некоторые биологические процессы, связанные с дифференциацией моноцитов, адгезией эндотелия и образованием атеросклеротических бляшек [11, 12], оказывает противовоспалительное действие [13]. Вполне возможно, что за счет снижения чувствительности клеток к окислительному стрессу и воспалению гликлазид может снижать вероятность канцерогенеза.
Согласно последним рекомендациям IDF, EASD/ADA, препараты сульфонилмочевины рекомендованы в качестве альтернативных препаратов при непереносимости или неэффективности монотерапии метформином и на сегодняшний день наряду с метформином являются лидирующим классом сахароснижающих препаратов. Данный класс препаратов весьма неоднороден.
Уникальные свойства Диабетона МВ, убедительная доказательная база, примером которой являются исследования ADVANCE и ADVANCE ON, указывают на несомненные его преимущества и должны быть приняты во внимание при выборе лечения больных СД 2-го типа.
