string(5) "20365"

Высокая частота ишемических инсультов при СД 2 типа во многом определяется его вкладом в развитие атеротромбоза, который рассматривается как один из основных механизмов развития ишемического инсульта. В то же время в подавляющем большинстве проспективных исследований не отмечено достоверных корреляционных связей между ведущим фактором риска атеросклероза – холестерином – и частотой развития инсульта. До недавнего времени доминировало представление, что снижение уровня холестерина не имеет профилактического значения в отношении инсульта и даже может увеличить частоту геморрагического ин­сульта. Отсутствие связи между уровнем холестерина и риском инсульта подтвердилось и в исследовании POSCH, в котором снижение холестерина достигалось за счет хирургического вмешательства на тонком кишечнике. Снижение уровня холестерина в этом исследовании привело к достоверному снижению сердечно–сосудистой смертности, но не уменьшило риск инсульта.
В этой связи особый интерес привлекает современное представление о ведущей роли дисфункции эндотелия в развитии и прогрессировании атеросклероза при СД 2 типа. Инсулинорезистентность и факторы сердечно–сосудистого риска встречаются значительно чаще при СД 2 типа, чем в общей выборке, что приводит к значительному повышению риска атеросклероза. Ате­ро­генными факторами, связанными с инсулинорезистентностью, являются: дислипидемия (повышение ТГ, снижение ЛПВП), гиперинсулинемия, нарушение углеводного обмена, системная гипертензия. Эти метаболические и гемодинамические нарушения воздействуют на важнейший барьерный орган – эндотелий, приводя к его дисфункции, дисбалансу между сосудорасширяющими, антитромботическими, противовоспалительными, антисклеротическими факторами и сосудосуживающими, пролиферативными, протромботическими и провоспалительными факторами в сторону преобладания по­следних. Среди факторов риска инсулинорезистентность занимает особое место, является патогенетическим стержнем, объединяющим СД 2 типа, АГ, дислипидемию, нарушения гемостаза, провоспалительные нарушения и определяющим во многом высокий сосудистый риск, характерный для сочетания этих состояний. Эти нарушения тесно взаимосвязаны, один процесс усугубляет другой, приводя к раннему развитию распространенного атеросклероза при СД 2 типа.
Сведения о том, что атеросклероз является воспалительным заболеванием, и данные о том, что использование традиционных факторов риска позволяет оценить риск сердечно–сосудистых катастроф только в половине случаев, определили интерес к так называемым «новым» факторам риска. Эти факторы тесно сопряжены с воспалением и дисфункцией эндотелия, дестабилизацией атеросклеротической бляшки и могут быть использованы (при накоплении убедительного количества доказательств) в качестве дополнительных маркеров при оценке как риска инсульта, так и эффективности лечебных стратегий, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки и профилактику ишемического инсульта.
Наибольшие перспективы связывают с использованием маркеров воспаления (С–реактивный белок; молекулы адгезии ICAM–1, VCAM–1, E–селектин, Р–се­лек­тин; повышение количества лейкоцитов, провоспалительные цитокины), гомоцистеина, РАС, тканевого фак­тора, ИАП–1, тканевого активатора плазминогена, липопротеина(а).
Воспалительная концепция патогенеза атеротромбоза, а также бесспорные успехи целого ряда исследований по первичной и вторичной профилактике инсультов с использованием статинов позволили определить особое место этой группы гиполипидемических препаратов в профилактике инсультов у больных СД 2 типа.
За последнее десятилетие установлено, что статины обладают не только выраженным холестеринснижающим действием, но и оказывают дополнительные противовоспалительное и антитромботическое действия. Блокируя ГМК–КоА–редуктазу, статины модулируют продукцию ряда провоспалительных и иммунологических субстанций:
• уменьшение экспрессии адгезивных молекул (Р–селектин, VCAM, ICAM);
• снижение адгезии и агрегации тромбоцитов;
• снижение образования провоспалительных цитокинов;
• модулирование продукции цитокинов в центральной нервной системе;
• улучшение функции эндотелия (повышают NO);
• уменьшение процессов окисления ЛПНП;
• стабилизация фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки;
• стабилизация липидного ядра.
До настоящего времени наиболее крупные исследования по коррекции дислипопротеинемий статинами включали небольшое количество больных и проводились в рамках вторичной профилактики ИБС, то есть у больных с установленной ИБС. К таким исследованиям относятся 4S, CARE, LIPID, в которых приняло участие 4444, 4159, 9014 человека в том числе больных СД 202, 603 и 777 соответственно. В этих трех исследованиях статины достоверно снижали риск инсульта у пациентов с ИБС, но без предшествующих цереброваскулярных заболеваний: в исследовании 4S лечение симвастатином привело к снижению риска инсульта и ТИА (транзиторная ишемическая атака) на 28% (р=0,033). В подгруппе из 202 больных сахарным диабетом применение симвастатина в течение 5,4 лет снизило риск коронарной смерти на 55%, острых нарушений мозгового кровообращения – на 62%, общую смертность – на 43%. В исследовании 4S впервые было продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП способно улучшить прогноз у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС, а абсолютная польза снижения ЛПНП у больных СД с ИБС превышала таковую у лиц без СД.
В исследовании CARE лечение правастатином снизило риск инсульта на 32% (р=0,03); в исследовании LIPID терапия правастатином привела к снижению негеморрагического инсульта на 23% (р=0,02).
Результаты этих рандомизированных плаце­бо–кон­тролируемых исследований, позволили сделать вывод о необходимости лечения статинами больных СД, имеющих различные формы ИБС, с целью первичной профилактики инсульта.
Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению влияния аторвастатина на сердечно–сосудистый риск, в том числе и на риск инсульта у больных СД 2 типа (в рамках первичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений и инсульта), является исследование CARDS. Это испытание было прекращено почти за 2 года до намеченного срока в связи с очевидными преимуществами аторвастатина.
В исследовании сравнены результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут. и плацебо у больных СД 2 типа с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП (максимальный предел включения – 4,14 ммоль/л). У больных не было заболеваний коронар­ных, мозговых или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертония, ретинопатия, альбуминурия, курение.
Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: острой смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации из–за нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта, реанимации после остановки сердца.
Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением частоты возникновения первичной конечной точки на 37%, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже среднего уровня 3,06 ммоль/л. Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки как острые коронарные события – уменьшение риска на 36% и инсульты – уменьшение риска на 48%.
Таким образом, исследование CARDS показало, что у больных СД 2 типа даже с невысоким уровнем холестерина ЛПНП (ниже 3,06 ммоль/л) аторвастатин в дозе 10 мг/сут. безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердеч­но–со­судистого события, включая инсульт. Результаты исследования предполагают, что использование некоего целевого уровня ХС ЛПНП, как единственного критерия при назначении больным сахарным диабетом статинов, уже не оправдано. Принципиальным определяющим фактором следует рассматривать общий сердечно–со­судистый риск, который является высоким при СД 2 типа, эквивалентным состояниям с уже развившимся сердечно–сосудистым осложнением.
Большой интерес представляют результаты наиболее масштабного исследования HPS (Heart Protection Study). Его целью стала оценка влияния симвастатина 40 мг и антиоксидантов (600 мг витамина Е, 250 мг витамина С, 20 мг b–каротина), принимаемых ежедневно, на общую смертность, смертность от ИБС, смертность от других причин у пациентов с документированной ИБС или без ИБС, но имеющих высокий риск ее развития.
В рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование были включены 20536 пациентов с ИБС или ее высоким риском (в том числе больные СД) в возрасте 40–80 лет. Все пациенты имели ХС>3,5 ммоль/л (>135 мг/дл).
Анализ полученных данных проводился по воздействию симвастатина на следующие показатели:
• общая смертность (от любых причин);
• смертность от сердечно–сосудистых заболеваний;
• причины случаев некоронарной смерти;
• нефатальный инфаркт миокарда;
• фатальные и нефатальные инсульты;
• основные сосудистые события, которые включали все инфаркты, все виды инсультов, все процедуры реваскуляризации.
У 33% больных уровень холестерина ЛПНП при включении в исследование был ниже 3,0 ммоль/л, то есть соответствовал целевому в соответствии с Европейскими рекомендациями 1998–99 гг. для первичной и вторичной профилактики ИБС.
Результаты исследования
Влияние на смертность и сердечно–сосудистые осложнения. Среди получавших симвастатин достоверно снизилась общая смертность, при этом в частоте случаев смерти от несосудистых причин различий с группой плацебо не получено. Особенно значительное снижение смертности (у получавших симвастатин) произошло за счет сердечно–сосудистых причин – на 17% и коро­нар­ной смертности – на 18%.
В группе получавших симвастатин риск развития инфаркта миокарда снизился по сравнению с плацебо на 38%. Произошло выраженное снижение в группе симвастатина риска любого инсульта на 25%, при этом риск ишемического инсульта снизился на 30%. Прием симвастатина не оказал негативного влияния на частоту геморрагического инсульта (различия с группой плацебо не достоверны).
Общий риск основных сосудистых событий (ин­фаркт миокарда, смерть от коронарных причин, инсульт, потребность в реваскуляризациях) снизился в группе пациентов, принимавших симвастатин, на 24%.
Достоверное уменьшение основных сосудистых событий, включая инсульт, в группе симвастатина произошло независимо от предшествующего анамнеза по ИБС, возраста, пола, приема других препаратов (ацетилсалициловая кислота, b–блокаторы, ингибиторы АПФ), у курящих и некурящих пациентов.
Уменьшение числа основных сосудистых событий в группе принимавших симвастатин не зависело, что показано впервые, от исходного уровня ХС ЛПНП. В группе лиц с исходно нормальным и даже целевым уровнем ХС–ЛПНП (согласно Европейским рекомендациям 1998–99 гг.) также отмечался достоверный позитивный эффект. В выделенной подгруппе больных, принимавших симвастатин с ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л, принятым как целевой для ИБС и заболеваний с ее эквива­лент­ным риском (согласно рекомендациям по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину) уменьшение сосудистых событий было таким же, как и при исходно повышенном уровне.
Особый интерес представляет группа из 5963 больных СД.
В группе больных СД, получавших симвастатин, частота основных сосудистых событий была достоверно ниже, чем в группе плацебо. В подгруппах больных СД с наличием ИБС или без ИБС отмечены аналогичные тенденции. Особенно впечатляющим был эффект приема симвастатина в группе больных СД без ИБС, где частота основных сосудистых событий снизилась на 28% (р<0,0001) по сравнению с группой плацебо. Тем самым подтверждена правильность концепции о состоя­ни­ях–эквивалентах ИБС, к которым, согласно Третьему докладу по лечению взрослых Национальной образовательной программы США по холестерину, отнесен сахарный диабет.
Таким образом, симвастатин в дозе 40 мг, принимаемый в течение 5 лет, снижает риск сердечно–сосудистых осложнений на одну треть не только у больных с ИБС, но и в группах без ИБС, но имеющих высокий риск ее развития: у больных с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом.
Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации 2004 года, с учетом обобщенных ре­зультатов проведенных рандомизированных исследований, целевой уровень холестерина ЛПНП для больных СД 2 типа, относящихся к категории высокого рис­ка, эквивалентного ИБС, должен составлять <2,6 ммоль/л.
В течение последних лет изучалась в нескольких исследованиях концепция о возможном более выраженном терапевтическом эффекте статинов при более агрессивной тактике снижения ЛПНП (основанием для этого стали результаты исследований CARDS и HPS).
Два из них представляют бесспорный интерес, так как проводились с целью изучения концепции по агрессивному снижению холестерина и влиянию такого лечения на первичную профилактику инсульта у больных с ИБС: исследование TNT; и вторичную профилактику инсульта у пациентов с ТИА или инсультом без ИБС – SPARCL. В исследовании TNT (оно так и называлось: «Лечение до новой цели») была впервые успешно опробована тактика использования лечения аторвастатином 80 мг в сравнении с аторвастатином 10 мг для достижения более низких уровней ЛПНП<1,8 ммоль/л. В этом исследовании агрессивное снижение ЛПНП аторвастатином в дозе 80 мг привело к снижению на 25% риска фатального и нефатального инсульта у больных с ИБС.
В исследовании SPARCL для вторичной профилактики инсульта и ТИА использовали 80 мг аторвастатина в сравнении с плацебо. В исследовании принял участие 4731 пациент, из которых у 16% имел место сахарный диабет. В группе лечения ЛПНП снизились с 133 до 73 мг/дл, тогда как в группе плацебо – с 134 до 129 мг/дл. В группе лечения аторвастатином такое значимое снижение, практически сопоставимое с уровнем ЛПНП в исследовании TNT, привело к снижению риска фатального инсульта на 43%, риска ТИА – на 26%, суммарного риска коронарных осложнений – на 35%. Закономерно, что аторвастатин как антиатеросклеротический препатат снизил в большей степени риск ишемического инсульта. Важно и то, что не было достоверных различий по фатальным геморрагическим инсультам между группой лечения и группой плацебо.
Таким образом, результаты исследований TNT и SPARCL легли в основу новых рекомендаций по более жесткой цели снижения ЛПНП у больных из групп очень высокого риска для первичной и вторичной профилактики инсульта. Эти исследования продемонстрировали, что снижение ЛПНП<1,8 ммоль/л следует рассматривать как целевое у категорий очень высокого сердечно–сосудистого риска. Американская Диабе­ти­ческая ассоциация предлагает использовать такой целевой уровень ЛПНП для пациентов с СД и установленными кардиоваскулярными осложнениями.
СД 2 типа относится к состояниям с высоким сердечно–сосудистым и цереброваскулярным риском, для него характерно быстрое, агрессивное течение атеросклероза во всех сосудистых регионах. Исходя из результатов крупных исследований с использованием статинов, встает вопрос о целесообразности назначения этих высокоэффективных и безопасных препаратов практически каждому больному СД 2 типа, в особенности при наличии сердечно–сосудистых осложнений или множественных факторов риска.
Учитывая, что столь масштабные мероприятия по превентивной терапии ИБС, ишемического инсульта и ТИА являются высокозатратными в связи с высокой стоимостью оригинальных статинов, является вполне обоснованным использование статинов–дженериков. Применение генерических статинов, при условии их доказанной сопоставимой эффективности с оригинальными статинами в отношении снижения ХС ЛПНП, экономически более выгодно.
Наиболее широкий спектр статинов–дженериков производит компания KRKA: ловастатин (Холетар), симвастатин (Вазилип), аторвастатин (Аторис). Биоэкви­ва­лент­ность этих статинов сопоставима с оригинальными статинами и подтверждена европейскими патентами и сертификатами качества. Мета–анализ исследований с применением Вазилипа у 1637 пациентов показал сопоставимый с оригинальными статинами уровень снижения ХС ЛПНП. В настоящее время Вазилип одобрен к применению в 43 странах мира. В INTER–ARS – международном, многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании – сравнивался Аторис и оригинальный аторвастатин. В этом сравнительном исследовании впервые была доказана фармакологическая и терапевтическая эквивалентность Аториса и оригинального статина. Результаты этого исследования были доложены на Европейском конгрессе по атеро­склерозу в апреле 2005 года.
Таким образом, больные СД 2 типа являются когортой высокого и очень высокого сердечно–сосудистого риска и нуждаются в назначении статинов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений. Решить столь масштабную и в медицинском, и в экономическом плане задачу позволит использование в комплексной терапии больных СД 2 типа статинов–дженериков наряду с оригинальными статинами. Это позиция продиктована все возрастающим количеством больных СД 2 типа, которым необходимо лечение статинами для предупреждения сосудистых катастроф, и экономической целесообразностью. Такой подход не исключает необходимости длительных исследований с использованием статинов–дженериков для получения убедительных подтверждений их эффективности в отношении снижения важнейших конечных точек, таких как сердечно–сосудистые события, сердечно–сосудистая смертность как важнейших критериев эффективности.

Литература
1. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2003; 9: 5–7.
2. Скворцова В.И, Стаховская Л.В, Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005; 1:10–12.
3. Грацианский Н.А. Еще одно указание на то, что статин целесообразно применять у каждого больного диабетом 2 типа независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Результаты исследования CARDS. Кардиология.8,2004 стр.88–89.
4. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, other risk factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.1993; 16:434–444.
5. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes.1988;37:1595–1607.
6. Caballero AE. Endothelial Dysfunction in Obesity and Insulin Resistance: A Road to Diabetes and Heart Disease. Obesity Research. 2003;Vol11(11):1278–1289.
7. Gorelick PB. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke. 2002; 33:862.
8. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 2002; 25(suppl): S74–S77.
9. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults.(NCEP),Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486–97.
10. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360:23–33.
11. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomized placebo–controlled trial. Lancet 2002; 360:7–22.
12. Sandercock P. Statins for stroke prevention? Lancet 2001;357:1548–49.
13. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389.
14. The Long–term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339:1349–57.
15. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al, for the Treating to New Targets (TNT) investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352 (14): 1425–1435.
16. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL). Investigators “High–dose atorvastatin after stroke or transient aschemic attack”. New Engl J Med, 2006; 355: 549–559.
17. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes: Dislipidemia Management. Diabetes Care. 2007; 30 (Suppl 1): S4–S41.