Проблема алкогольного поражения печени (ПП) по-прежнему не утрачивает своей актуальности. Потребление алкоголя повсеместно остается на крайне высоком уровне. По последним данным, в нашей стране среднегодовое потребление этанола составляет 15,7 л на душу населения. Алкоголь является основной причиной ПП и вносит существенный вклад в генез общей заболеваемости и смертности [1].
Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя целый спектр патологий, начиная от жирового гепатоза и завершая циррозом печени. Своевременная диагностика АБП крайне важна в клинической практике, т. к. ранняя абстиненция может существенно замедлить прогрессирование фиброза и развитие серьезных осложнений, а в некоторых случаях привести к выздоровлению. В то же время практикующему врачу хорошо известно, что сбор алкогольного анамнеза порой превращается в настоящий медицинский детектив. Во многих случаях пациенты либо приуменьшают, либо вовсе отрицают употребление алкоголя, направляя «следствие» по ложному следу. А иногда сами мы, из «жалости» к пациенту, при формулировке диагноза термин «алкогольный» подменяем на «пищевой» или «криптогенный», вводя в заблуждение коллег. Сейчас существует довольно большой спектр объективных и лабораторных маркеров хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), специальные анкеты и шкалы, позволяющие оценить истинный вклад алкоголя в генез ПП и повреждения других органов. Внедрение их в клиническую практику позволяет гораздо шире использовать в диагнозе определение «алкогольный», даже при исходном отрицании пациентом факта злоупотребления спиртными напитками.
Золотым стандартом диагностики АБП по-прежнему остается биопсия печени, хотя в реальной практике мы прибегаем к ней в крайних случаях сомнительного диагноза или для оценки степени фиброза. Сегодня все шире используются неинвазивные методики, такие как эластография и различные биохимические тесты.
Формы АБП
Алкогольное ПП имеет три последовательно сменяющие друг друга стадии-формы.
1. Стеатоз (жировой гепатоз) – присутствует в той или иной степени у 90% злоупотребляющих алкоголем пациентов (потребляющих этанола более 60 г/сут) и протекает, как правило, бессимптомно [2], обнаруживая себя лишь при ультразвуковом исследовании. Основной признак – гепатомегалия при нормальных трансаминазах.
2. Алкогольный гепатит (АГ) – стадия накопления цитокинов, повреждения мембран гепатоцитов при продолжительном употреблении алкоголя. Морфологически эта стадия характеризуется воспалительной инфильтрацией, дистрофией гепатоцитов, наличием алкогольного гиалина (тельца Мэллори), коллагенозом пространства Диссе, реже – наличием ступенчатых некрозов.
Различают острый и хронический АГ.
• Острый АГ нередко развивается после длительного употребления высоких доз этанола, может развиться на любой стадии АБП – и на фоне стеатоза, и на фоне уже имеющегося цирроза печени, что значительно ухудшает прогноз. Тяжелый АГ характеризуется крайне высокой смертностью, достигающей 50%.
• Хронический АГ диагностируется у пациентов с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, при отсутствии признаков цирротической трансформации.
3. Цирроз печени – развивается при длительном (более 10 лет) употреблении «опасных» доз алкоголя (в пересчете на этанол: 60–80 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин) в 20–40% случаев [3].
Показано, что на чувствительность к гепатотоксическому действию этанола влияет целый ряд факторов и АБП развивается далеко не у всех «хронически злоупотребляющих» пациентов.
Факторы риска АБП:
• высокие дозы этанола;
• генетическая предрасположенность;
• женский пол;
• применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
• вирусные гепатиты;
• дефицит веса или ожирение.
Высокие дозы этанола. Отличительной особенностью алкогольных ПП является высокая дозозависимость. Исследования последних лет показали, что риск развития АБП существенно возрастает при употреблении более 30 г этанола в сутки. Абсолютно гепатотоксичными считаются дозы более 120–160 г/сут. При этом ежедневное употребление даже небольших доз алкоголя более опасно, чем периодический прием высоких доз, когда печень имеет возможность регенерировать.
Генетическая предрасположенность. Известен тот факт, что разные народы отличаются степенью элиминации алкоголя по меньшей мере в 3 раза. Это объясняется генетическим полиморфизмом ферментных систем (алкогольдегидрогеназы, цитохрома Р450 и альдегиддегидрогеназы).
Женский пол. Доказано, что женщины в 2 раза более чувствительны к токсическому действию алкоголя, у них чаще развивается цирроз печени. Наиболее вероятная причина таких различий связана с разной активностью желудочной фракции алкогольдегидрогеназы, что обусловливает большую нагрузку на ферментные системы печени.
Гепатотропные препараты. Необходимо помнить, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, многие лекарственные препараты становятся гепатотоксичными (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, противотуберкулезные, антиретровирусные средства, противоопухолевые и психотропные препараты и др.), при этом риск ПП повышается в несколько раз. Объясняется данный феномен конкурентным метаболизмом в печени с участием системы цитохрома Р450.
Вирусные гепатиты. При сочетании хронических гепатитов с употреблением алкоголя ПП прогрессирует заметно быстрее и повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Питание. На сегодняшний день нет сомнений, что общее недоедание или недостаточность каких-либо нутриентов в дополнение к алкогольной зависимости приводят к большему ПП. С алкоголем поступает большое количество энергии (1 г этанола дает 7 ккал), но не поступают пластические вещества, что приводит к разрушению собственных белков и усугубляет питательную недостаточность. Неполноценное питание и гепатотоксичность этанола действуют как синергисты.
Патогенетические аспекты алкогольного повреждения печени
В основе ПП лежат сразу несколько механизмов.
1. Прямое гепатотоксическое воздействие этанола.
Слабо поляризованный растворитель, этанол может растворять фосфолипиды мембран гепатоцитов и митохондрий. Именно повреждение митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, т. к. последние теряют способность метаболизировать триглицериды.
2. Токсическое действие ацетальдегида.
Ацетальдегид является крайне токсичным субстратом для гепатоцитов. Он накапливается в гепатоцитах и приводит к разрушению плазматических мембран путем деполимеризации белков и активации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Кроме того, ацетальдегид активирует клетки, что приводит к избыточной продукции коллагена. Именно этим объясняется развитие фиброза печени при ХАИ.
3. Задержка белков и воды в гепатоцитах.
Этанол подавляет секрецию из гепатоцитов вновь синтезированных белков, что приводит к накоплению белка, а вслед за этим и воды, – это ведет, наряду с жировой дистрофией, к развитию гепатомегалии.
4. Иммунное ПП.
Именно иммунными механизмами можно объяснить случаи прогрессирования АБП, несмотря на прекращение употребления алкоголя.
Клиническая картина АГ
Различают 4 основные клинические формы АГ: латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную.
1. Латентная форма не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по умеренному повышению трансаминаз у злоупотребляющего алкоголем пациента. Могут иметь место такие неспецифические жалобы, как слабость, снижение аппетита, неустойчивый стул, тупая боль в правом подреберье и т. д.
2. Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха, у половины больных наблюдается лихорадка.
3. Холестатическая форма характеризуется значительным повышением гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), сопровождается мучительным кожным зудом. Довольно редко, уже на стадии гепатита могут проявляться признаки транзиторной портальной гипертензии с развитием асцита.
4. Фульминантный (тяжелый) острый АГ характеризуется нарастающей энцефалопатией, выраженной желтухой, отечно-асцитическим и геморрагическим синдромами. Риск развития фульминантного АГ возникает при одновременном приеме гепатотоксичных лекарств (например, парацетамол). Характерен нейтрофильный лейкоцитоз до 15–25×109/л, повышение СОЭ до 30–50 мм/ч. Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции. Уровень трансаминаз повышается в 5–10 раз. Возрастает активность ГГТП и ЩФ, повышена концентрация иммуноглобулина А (IgA).
Диагностика АГ
Диагностика АГ складывается из 4-х этапов:
1) верификация ПП (факт гепатита);
2) подтверждение факта злоупотребления алкоголем;
3) оценка тяжести гепатита и прогноз;
4) оценка степени фиброза.
Оценка состояния печени включает в себя определение структурных (УЗИ, КТ и МРТ брюшной полости, биопсия печени) и функциональных (лабораторная диагностика, сцинтиграфия печени) изменений. Основными критериями гепатита являются гепатомегалия и повышение сывороточных трансаминаз.
При УЗИ, КТ и МРТ печени выявляется гепатомегалия различной степени выраженности, в случае транзиторной портальной гипертензии может верифицироваться асцит, спленомегалия.
Золотым стандартом диагностики АГ по-прежнему остается биопсия печени. Показаниями к биопсии печени служит необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и иными ПП, определения стадии АПБ, выявления перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем.
На сегодняшний день точность диагноза алкогольного стеатогепатита может быть подтверждена только на основании биопсии печени (класс рекомендаций 1A).
Морфологическими признаками острого АГ являются:
• некрозы гепатоцитов;
• воспалительная инфильтрация;
• жировая и балонная дистрофия;
• алкогольный гиалин (тельца Мэллори);
• поражение центролобулярной области.
Для острого АГ характерны признаки острой воспалительной реакции: лейкоцитоз, ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (20–50 мм/ч), повышение С-реактивного белка.
У пациентов с АГ можно выделить следующие клинико-лабораторные синдромы:
1) синдром цитолиза – собственно отражает факт повреждения гепатоцитов. Характеризуется повышением трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы. Степень повышения ферментов, как правило, коррелирует со степенью тяжести гепатита;
2) синдром холестаза – верифицируется как минимум при 3-кратном увеличении ЩФ и ГГТП;
3) желтуха – повышение билирубина преимущественно за счет прямой фракции;
4) синдром печеночно-клеточной недостаточности – прогрессирует параллельно с тяжестью заболевания, его маркерами являются снижение альбумина, протромбина, нарастающая энцефалопатия;
5) портальная гипертензия – также имеет место при остром АГ и, как правило, носит обратимый характер. Наличие стойкой портальной гипертензии свидетельствует о возможном цирротическом поражении печени.
Следующим важнейшим этапом диагностики является определение этиологического фактора гепатита. У всех без исключения пациентов, даже с указанием на злоупотребление алкоголем в анамнезе, обязательным является определение маркеров вирусных гепатитов и тщательный сбор лекарственного анамнеза.
Факт употребления этанола, истинные дозы алкогольных напитков часто скрываются самими пациентами, что порой направляет лечащего врача по ложному пути и приводит к постановке ложного диагноза. Знание объективных критериев ХАИ помогает не только в диагностике АБП, но и многих других соматических заболеваний.
Выявление ХАИ
I. Существуют несколько опросников, позволяющих с высокой достоверностью не только выявить факт злоупотребления алкоголем, но и учесть вклад ХАИ в генез соматической патологии.
1. Опросник CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener) – состоит всего из 4-х вопросов (табл. 1).
2. Опросник AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) – имеет международную стандартизацию, состоит из 10 вопросов (табл. 2).
II. К объективным критериям ХАИ относят так называемые «алкогольные стигмы»: расширение сосудов лица и носа, инъекция склер, гипертрофия околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие телеангиоэктазии, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек.
1. Большой чувствительностью для выявления ХАИ обладает анкета ПАС (определения выраженности постинтоксикационного алкогольного синдрома), которая включает 35 вопросов (табл. 3). Положительные ответы на 15 и более вопросов позволяют предположить высокую вероятность систематического употребления небезопасных доз алкогольсодержащих напитков [4].
2. С целью выявления физикальных признаков ХАИ используется «Сетка LeGo» [4] (табл. 4).
III. Лабораторные признаки ХАИ. Для алкогольного гепатита характерно превышение активности АСТ над АЛТ в 1,5–2,0 раза (коэффициент де-Ритиса), повышение ГГТП. Высокой чувствительностью и специфичностью обладает тест на определение углевододефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови — соединения трансферрина с ацетальдегидом, приводящего к накоплению железа в печени и ацетальдегид-модифицированного гемоглобина (табл. 5).
Оценка степени тяжести и прогностические критерии АГ
Для оценки степени тяжести АГ и прогноза используют различные шкалы. Наибольшей популярностью пользуются следующие (табл. 6):
1. Индекс Маддрея, или дискриминантная функция (mDF) [5]. Показатель более 32 свидетельствует о тяжелом течении АГ и характеризуется высоким риском летального исхода в текущую госпитализацию (>50%).
2. Шкала MELD (Model for End-Stage Liver Disease), первоначально разработанная для определения очередности трансплантации печени.
3. Шкала Глазго оценки тяжести АГ (Glasgow alcoholic hepatitis score – GAHS). При значениях более 9 баллов к 28-му дню выживают 46% [6].
4. Шкала Лилль используется, как правило, для оценки целесообразности продолжения лечения кортикостероидами, т. к. при расчете используются лабораторные показатели до начала и через неделю терапии. При значении менее 0,45 выживаемость больных в течение 6 мес. составляет в среднем 25%.
Оценка степени фиброза
Выделяют инвазивные (биопсия печени) и неинвазивные методики: фибротест (определение сывороточных маркеров фиброза) и фиброскан, которые обладают довольно высокой чувствительностью и специфичностью.
Лечение АГ
Выбор лечебной тактики лечения АГ зависит, прежде всего, от степени тяжести заболевания. Поэтому перед началом терапии необходимо провести оценку тяжести и прогноза гепатита (индекс Маддрея).
Рациональные подходы к лечению АГ:
1) отказ от алкоголя;
2) нутритивная поддержка;
3) тщательный подбор кандидатов для короткого курса кортикостероидов;
4) назначение пентоксифиллина при невозможности приема кортикостероидов;
5) назначение поддерживающей терапии при легком и среднетяжелом течении АГ;
5) лечение осложнений АГ (портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия, инфекционные осложнения).
Отказ от алкоголя. Обязательным условием лечения любой стадии АБП является абстиненция.
Нутритивная поддержка. Показано, что питательная недостаточность присутствует в той или иной степени у всех пациентов с АБП. В случае выраженных нарушений питательного статуса решается вопрос о нутритивной поддержке специализированными энтеральными питательными смесями.
Всем пациентам рекомендовано питание с суточной калорийностью 2000–3000 ккал, с содержанием белка не менее 1 г на 1 кг массы тела. Ограничение количества белка вводится только при явлениях печеночной энцефалопатии, в этом случае рекомендовано использовать аминокислоты с разветвленной цепью. Увеличение потребления белка с пищей способствует снижению катаболических процессов, нормализации иммунного статуса и непосредственно улучшению функции печени. Диета должна содержать достаточное количество витаминов (особенно группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов — цинка, селена. Установлено, что дефицит цинка (40% больных с АБП) занчительно усиливает проявления печеночной энцефалопатии. Известно также, что алкогольдегидрогеназа – цинкозависимый фермент, следовательно при дефиците цинка ее активность снижается.
Глюкокортикостероиды
Метаанализ 13 рандомизированных исследований, проведенный Mathurin в 2002 г., показал, что терапия глюкокортикоидными препаратами достоверно улучшает выживаемость пациентов с тяжелым острым АГ.
На сегодняшний день ГКС являются препаратами первой линии терапии тяжелого АГ при индексе Маддрея более 32 (уровень доказательности 1В) [7].
Преднизолон назначается перорально 40 мг/cут сроком до 4-х нед. с последующей быстрой заменой на 5 мг/нед.; обязательное условие – нормальный уровень креатинина.
Если в течение 7 дней снижения билирубина не произошло (оценка по шкале Лилль – 0,45), ГКС отменяют (уровень доказательности 1В).
При наличии противопоказаний к назначению ГКС целесообразно назначение пентоксифиллина (1В) 1200 мг/сут per os или 400–600 мг/сут внутривенно. Терапия пентоксифиллином имеет меньшую доказательную базу и используется только при невозможности терапии ГКС.
Поддерживающая терапия АГ легкой и средней тяжести
Гепатопротекторы
Традиционно к гепатопротекторам относят довольно широкий спектр препаратов, различных по механизму действия, обладающих избирательным защитным действием на клетки печени.
По происхождению гепатопротекторы можно разделить на несколько групп [8]:
• растительные полифенолы (экстракт плодов расторопши пятнистой, комбинированный препарат, содержащий экстракт дымянки лекарственной и экстракт расторопши пятнистой, и др.);
• синтетические препараты (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат);
• фосфолипидные препараты;
• органопрепараты (гидролизат экстракта печени со стандартизированным количеством цианокобаламина и др.).
К сожалению, многие из этих препаратов еще не доказали свою эффективность в крупных клинических исследованиях.
1. Препараты силимарина. Механизм его действия связан с подавлением ПОЛ и синтеза коллагена клетками Ито (антифибротический эффект). Назначают силимарин в дозе 70–100 мг/сут курсом не менее 3-х мес, часто в рамках комбинированной терапии.
2. S-адеметионин. Его использование при АБП связано с необходимостью для организма восполнения эндогенного адеметионина, выполняющего одну из основных функций в промежуточном обмене. Его назначение особенно оправдано при наличии синдрома холестаза (повышение ГГТП и ЩФ). Рекомендуемые дозы адеметионина составляют 800 мг/сут – при парентеральном введении (в течение 2 нед.) и 1600 мг/сут – per os (от 2 до 4–8 нед.). Недостаток перпарата заключается в низкой биодоступности при пероральном введении (5%).
3. Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины на фоне применения у больных АБП урсодезоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции противовоспалительных цитокинов.
4. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул в фосфолипидную структуру поврежденных гепатоцитов, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран.
5. Тиотриазолин (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат) обладает антиоксидантными и антигипоксантными свойствами. Поскольку в патогенезе алкогольного гепатита немалая роль отводится оксидативному стрессу, патогенетически оправданным является назначение препаратов, ингибирующих процессы ПОЛ [8]. В многочисленных исследованиях доказано, что при алкогольном гепатите происходит образование большого количества активных форм кислорода, таких как гидроксильный радикал (HO•), супероксид-анион (O2•), синглетный кислород (1О2) и т.д. Свободные радикалы способствуют окислению липидов мембран гепатоцитов, что приводит к образованию пор и выходу через поврежденную мембрану ферментов и прочих компонентов цитоплазмы. Тиотриазолин содержит в своей структуре тиоловую группу, которая способна принимать от активных форм кислорода электроны, при этом сера в тиольной группе переходит от двух- к четырехвалентному состоянию. Антиоксидантное действие препарата также проявляется в том , что он активирует антиоксидантные ферменты – супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу, содействует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта – -токоферола [9]. Также есть данные, свидетельствующие об ингибирующем действии Тиотриазолина на процессы окислительной модификации белка [10].
Показано, что у пациентов с заболеваниями печени Тиотриазолин снижает интенсивность эндогенной интоксикации, уменьшает выраженность цитолиза, предупреждает развитие осложнений и уменьшает длительность пребывания больных в стационаре [11]. Подбор доз препарата должен осуществляться дифференцированно, с учетом степени выраженности цитолиза. При заболеваниях печени Тиотриазолин в первые 5 дней заболевания вводят внутривенно медленно струйно или капельно по 4 мл 2,5% раствора, либо, при невозможности внутривенного введения, внутримышечно 1–2 раза в день. Поддерживающая терапия проводится до 3-х нед. из расчета 600 мг/сут (по 1 таб. 200 мг 3 раза в день).
В настоящее время накоплен большой опыт клинического использования препарата не только при заболеваниях желудочно-кишечного тракта но и сердечно-сосудистых и неврологических заболеваниях. Тиотриазолин хорошо сочетается с другими фармакологическими средствами, что позволяет его использовать в комбинированной терапии.
В заключение хочется отметить, что для решения проблемы алкогольного поражения печени, прежде всего важна своевременная диагностика «злоупотребления алкоголем» и хронической алкогольной интоксикации. Сами пациенты порой не осознают, что употребляют алкоголь в субтоксических и токсических дозах, отрицая связь симптомов «недомогания» с алкоголем. При этом показано, что 33% пациентов, обращающихся в поликлиники, злоупотребляют алкоголем, а среди поступивших в стационары их доля возрастает до 60% [12]. В этой связи крайне важно любому практикующему врачу уметь вовремя распознать признаки ХАИ и разъяснить пациентам истинные причины их недугов. Ведь в большинстве случаев алкогольному гепатиту предшествует длительный этап алкогольного гепатоза, который либо не был распознан, либо оставался без должного внимания. Если АГ уже развился и мы не смогли «предотвратить болезнь», на сегодняшний день все же имеется довольно широкий арсенал терапевтических средств для лечения пациента. Здесь необходимо грамотно оценить тяжесть заболевания и возможные риски для выбора оптимальной тактики лечения. Важно помнить, что до стадии цирроза, во многих случаях АБП обратима, конечно при условии абсолютной абстиненции.♦
