Введение

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени остаются значимой проблемой в клинике инфекционных болезней. Данный факт обусловлен высокой частотой этой патологии, второй после острых респираторных инфекций, вероятностью развития осложнений, а для педиатрической практики — риском развития летальных исходов.

На всем протяжении истории человечества ОКИ характеризовались массовостью поражения и летальностью, особенно среди детей. Высокая частота ОКИ в середине прошлого века сменилась снижением заболеваемости, как установленной, так и неустановленной этиологии, начиная с середины 1970-х гг. Однако в 2010 г. заболеваемость ОКИ повысилась до 569 случаев на 100 тыс. населения и в последние годы носит волнообразный характер, сохраняя уровень порядка 500 случаев на 100 тыс. человек. В 2017 г. общая заболеваемость ОКИ составила 548 случаев заболевания на 100 тыс. человек, что на 3,1% меньше, чем в 2016 г. При этом практически 70% всех зарегистрированных случаев приходится на детей в возрасте до 17 лет, у которых ежегодно ОКИ, вызванных установленными возбудителями, регистрируется более 700 случаев на 100 тыс. населения, а неустановленной этиологии — более 1100 случаев на 100 тыс. [1].

Патогенетические механизмы ОКИ

Симптомокомплекс при ОКИ разной этиологии носит схожий характер: лихорадка, диарея, тошнота, рвота, боли в животе и др. Он обусловлен сходными патогенетическими механизмами поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые складываются из взаимосвязанных ключевых звеньев: синдром дегидратации (повышение проницаемости стенки кишечника, увеличение секреции, развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке кишки), синдром дестабилизации системы микробиоценоза и снижение протективных свойств муцинового слоя.

Одним из ведущих звеньев патогенеза ОКИ является развитие воспалительных изменений кишечника различной степени выраженности, повышение секреции и проницаемости стенки кишки. Например, при ротавирусной инфекции (РВИ) энтеропатогенное действие вирусов заключается в повреждении цитоскелета эпителиоцитов, их отторжении от микроворсинок и развитии вторичной мальабсорбции. Помимо этого, в генезе диарейного синдрома при РВИ играет большую роль специфический для ротавируса NSP4-белок, который является энтеротоксином и вызывает секреторную диарею подобно бактериальным токсинам [2]. Аналогично при норовирусной инфекции в слизистой оболочке кишки отмечается укорочение микроворсинок, уменьшение количества митохондрий, увеличение цитоплазматической вакуолизации, развитие межклеточного отека, отслаивание эпителиальных клеток, гиперплазия клеток крипт и инфильтрация лимфоцитами lamina propria [3]. Cнижение ферментативной активности клеток щеточной каемки тонкой кишки при вирусных ОКИ приводит к повышению концентрации дисахаридов в просвете, росту осмотического давления, что способствует нарушению процессов реабсорбции воды, электролитов и клинически проявляется развитием диареи [4]. При бактериальных ОКИ ведущими патогенетическими механизмами являются развитие воспаления слизистой оболочки кишки и нарушение физико-химических свойств муцинового слоя. При всех типах ОКИ отмечается нарушение моторики ЖКТ, являющееся защитно-приспособительной реакцией организма.

Рекомендации по лечению ОКИ

Оральная регидратация

С учетом того, что ведущим патогенетическим звеном при ОКИ является развитие синдрома дегидратации, основой патогенетической терапии ОКИ становится оральная регидратация (ОРТ), эффективность которой, в т. ч. в снижении летальности, была доказана за последние 30 лет [5].

Первые клинические рекомендации, которые можно отнести к терапии синдрома дегидратации при ОКИ, принадлежат древнеиндийскому врачу Sushruta. Они включают в себя восполнение потерь жидкости и использование продуктов, обладающих сорбционным и цитомукопротективным действием: рисового отвара, кокосового сока и морковного супа. Впервые раствор, содержащий глюкозу, натрий и хлор, предложил использовать при ОКИ R.A. Phillips после открытия механизма потенцирования глюкозой всасывания в кишечнике ионов натрия и калия [6]. В нашей стране в 1930–1950-хх гг. осуществлялась разработка методов регидратационной терапии ОКИ М.С. Масловым (1928, 1945, 1955), В.И. Моревым (1937), В.Е. Балабан (1937). Основные принципы ОРТ, состав растворов и методы организации помощи больным ОКИ в нашей стране были разработаны в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии под руководством В.И. Покровского и с успехом используются в клинической практике [7].

Патогенетическая терапия ОКИ

Несмотря на то, что ОРТ в настоящее время является общепринятым патогенетическим компонентом терапии ОКИ, в международном сообществе продолжаются исследования, связанные с поиском лекарственных средств, уменьшающих выраженность клинических проявлений ОКИ и сокращающих длительность диареи. В этой связи рассматриваются различные средства, в частности энтеросорбенты (например, смектит диоктаэдрический), препараты цинка, пробиотики, желатина таннат, лоперамида гидрохлорид и др. Однако последний в настоящее время не рекомендован для применения в педиатрической практике [8], а также при ОКИ, вызванных Salmonella, Shigella, Campylobacter, антибиотик-ассоциированной диарее, инфекции, обусловленной Clostridium difficile [9].

Эндогенные опиоиды в организме человека представлены в трех основных видах: эндорфины, энкефалины и динорфины, которые являются эндогенными лигандами-агонистами μ-, δ-, κ- и ноцицептивных опиоидных рецепторов. Наиболее изучены опиоидные рецепторы в головном и спинном мозге. Однако они локализуются и в других органах, в частности в ЖКТ [10]. В ЖКТ энкефалинергические нейроны представлены в блуждающем нерве, G-клетках антрального отдела желудка, ЕС-клетках [11]. В кишечнике опиоидные рецепторы локализуются в мышечном и подслизистом нервных сплетениях.

Действие опиоидных пептидов включает в себя не только анальгезирующие эффекты, но и снижение секреции соляной кислоты и панкреатического сока, они оказывают трофическое и протекторное действие на слизистую оболочку, предотвращая развитие язв в эксперименте. В зависимости от вида опиоидного рецептора реализуются различные клинические эффекты его активации. Так, μ-рецепторы оказывают регулирующее влияние на моторику ЖКТ (их стимуляция приводит к снижению перистальтики), а δ-рецепторы — на секрецию ЖКТ (их активация уменьшает секрецию). Морфин обладает высоким сродством к μ-рецепторам, энкефалины — к δ-рецепторам. Энкефалины активируют δ-рецепторы, что уменьшает секрецию энтероцитами воды и электролитов в просвет кишки. Этот механизм реализуется за счет ингибирования активности аденилатциклазы и снижения уровня цАМФ, оказывая антисекреторное действие. Регулирование активности энкефалинов осуществляется за счет их расщепления под действием энкефалиназы [12].

Одним из перспективных направлений патогенетической терапии ОКИ является использование активных лекарственных веществ, регулирующих секрецию в кишке. Использование рацекадотрила, являющегося ингибитором энкефалиназы, представляет собой один из новых подходов к лечению острых инфекционных диарей.

Рацекадотрил является пролекарством. В организме человека он гидролизуется с образованием активного метаболита тиорфана, являющегося селективным ингибитором нейтральной эндопептидазы (энкефалиназы). Антисекреторная активность рацекадотрила реализуется за счет повышения уровня эндогенных энкефалинов путем снижения активности фермента, который их расщепляет [13]. Данные патогенетические механизмы эффективности рацекадотрила при ОКИ были подтверждены при лечении холеры — показано снижение секреции, вызванной действием холерного токсина в тощей кишке человека [14], а также на модели ротавирусной инфекции с использованием клеток Caco-2 [15].

Одним из отличий действия рацекадотрила от действия лоперамида гидрохлорида является отсутствие влияния на пролиферацию патогенных микроорганизмов в ЖКТ. В эксперименте с гнотобиотными животными было показано, что лоперамид увеличивает пролиферацию Escherichia coli в проксимальном отделе тощей кишки и уменьшает ее содержание в кале у новорожденных поросят, тогда как рацекадотрил не изменяет содержание инфекционного агента в тощей кишке или кале [16].

Принципиальным для практикующего врача отличием рацекадотрила от опиатов и лоперамида гидро­хлорида является то, что он не взаимодействует с μ-рецепторами слизистой оболочки кишки, что клинически выражается отсутствием влияния на моторику ЖКТ. При ОКИ данный факт является решающим, т. к. диарея является защитно-приспособительной реакцией организма, а снижение моторики ЖКТ на фоне течения инфекционного процесса может приводить к различным негативным процессам: увеличению выраженности интоксикационного синдрома, потенцированию размножения и роста патогенных бактерий. Отсутствие влияния рацекадотрила на транзит через ЖКТ было подтверждено экспериментально с применением биологической модели (крысы, мыши) [17] и у здоровых добровольцев [18, 19].

Также существенным преимуществом рацекадотрила является отсутствие побочных эффектов со стороны центральной и периферической нервных систем, в противоположность опиатам, вызывающим угнетение дыхания [13].

Исследования эффективности
и безопасности рацекадотрила

Клиническая эффективность рацекадотрила при ОКИ была подтверждена доклиническими и клиническими плацебо-контролируемыми исследованиям и метаанализами, проведенными как у взрослых пациентов, так и у детей.

Так, эффективность антисекреторного препарата рацекадотрила в лечении РВИ была изучена в эксперименте с применением модели гнотобиотных новорожденных поросят. В ходе эксперимента было показано, что у подопытных животных, получавших рацекадотрил, РВИ носила менее тяжелый характер, чем в контрольной группе, объем потерь жидкости со стулом был меньше, отмечалось значимое сокращение продолжительности диареи и лучшая динамика массы тела. Результаты эксперимента позволили сделать вывод, что благодаря снижению кишечной гиперсекреции рацекадотрил эффективно купировал клинические признаки РВИ на гнотобиологической модели [20].

Эффективность и безопасность рацекадотрила в терапии ОКИ были изучены в нескольких метаанализах [21, 22]. В одном из последних метаанализов проведена оценка эффективности и безопасности рацекадотрила в различных сравнительных исследованиях [23]. Анализ был основан на литературных данных 2015 г. в PubMed и Scopus и включал сравнительные исследования рацекадотрила и плацебо или других методов лечения диареи (лоперамида гидрохлорид, Saccharomyces boulardii) у взрослых пациентов. Оценка эффективности проводилась по нескольким параметрам, включая длительность и частоту диареи, наличие и выраженность болей в животе и метеоризма.

Сравнение рацекадотрила с плацебо при ОКИ у взрослых продемонстрировало достоверное сокращение сроков и выраженности диареи, болей в животе и метеоризма у пациентов, в терапии которых использовался рацекадотрил. Данные результаты подтвердились в разных странах Африки, Азии и Европы (в частности, Франции, Туниса, Китая) и, по мнению авторов, для различных социальных групп пациентов. Переносимость препарата в сравнении с плацебо была сопоставимой, в частности, запоры в период реконвалесценции не наблюдались.

Метаанализ 7 сравнительных рандомизированных исследований рацекадотрила и лоперамида, включающий 1618 пациентов, показал, что скорость купирования симптомов ОКИ в группах сравнения была сопоставима (отношение рисков 1,08 [0,95; 1,22]). Однако в группе больных, в терапии которых использовали рацекадотрил, лечение было связано с меньшим риском развития осложнений, в частности запора (отношение рисков 0,34 [0,22; 0,51]) и дискомфорта в животе.

В Бразилии было проведено сравнительное рандомизированное слепое исследование эффективности и без­опасности рацекадотрила в сравнении с пробиотическим препаратом, содержащим Saccharomyces boulardii. В исследование были включены 334 взрослых пациента с диагнозом ОКИ. Клинический успех, по мнению исследователей, был достигнут у 96,6% пациентов, получавших рацекадотрил, и у 96,9% больных, в терапии которых использовали препарат Saccharomyces boulardii (различия недостоверны). Однако длительность (64 и 77 ч соответственно) и частота диареи за 24 ч до выздоровления (52 и 76% соответственно среди пациентов с частотой стула 3–5 раз в сутки, 70 и 87% соответственно среди пациентов с частотой стула 8 и более раз в сутки) были значительно меньше в группе больных, получавших рацекадотрил, чем у получавших пробиотик. Симптоматика ОКИ на 2-й день лечения достоверно не различалась между группами: боли в животе были установлены у 6,86% пациентов, получавших рацекадотрил, и у 12,42% пациентов, получавших пробиотик, болезненность при пальпации живота — у 4,57% и 8,70% соответственно, вздутие живота — у 6,29% и 6,21% соответственно, анорексия — у 10,86% и 7,45% соответственно, тошнота — у 4,0% и 2,48% соответственно. Проведенный авторами методом Каплана — Мейера анализ вероятности излечения на 2-й день лечения показал: 42% для пациентов, в терапии которых использовался рацекадотрил, и 21% для больных, получавших Saccharomyces boulardii (различия достоверны). Аналогичные значения были получены и на 3-й день терапии — 67 и 55% соответственно. При этом разница между двумя методами лечения носила более выраженный характер у пациентов с частотой дефекаций 8 и более раз в сутки (41% против 11%). Частота развития нежелательных явлений в группах была сопоставима — 6,8% в группе получавших рацекадотрил против 7,1% получавших Saccharomyces boulardii [24].

Эффективность и безопасность рацекадотрила в терапии ОКИ были подтверждены и в педиатрической практике. Так, в опубликованном в 2018 г. метаанализе 58 клинических исследований, в т. ч. плацебо-контролируемых, проведенных в 9 странах, показано, что применение рацекадотрила эффективнее, чем другие подходы к терапии ОКИ у детей, как у амбулаторных, так и у госпитализированных. В частности, назначение рацекадотрила у детей при ОКИ достоверно сокращает сроки купирования диарейного синдрома с 106,2 до 78,2 ч. Переносимость рацекадотрила сопоставима с таковой при приеме плацебо (10,4% и 10,6% неблагоприятных явлений соответственно) и превосходит таковую лоперамида гидрохлорида [25].

Дополнительное преимущество рацекадотрила было выявлено в ходе проведения фармакоэкономического анализа. Средняя стоимость лечения составила 44,85 евро в группе пациентов, получавших рацекадотрил, и 91,99 евро в группе больных, в терапии ОКИ которых использовался лоперамида гидрохлорид [26].

Заключение

В настоящее время рацекадотрил включен в рекомендации ВОЗ по лечению ОКИ у детей и взрослых [5], NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания) [27], CDC (Centers for Disease Control and Prevention) [28], Итальянского общества детских гепатологов и гастроэнтерологов [29], Международной рабочей группы (Индия, Голландия, Великобритания, США, Таиланд) [30].

В нашей стране рацекадотрил представлен под торговым наименованием Диасек^®. В составе капсулы 100 мг рацекадотрила. Схема применения подразумевает назначение первой капсулы при появлении первых симптомов острой диареи независимо от времени суток, далее по 1 капсуле 3 р./сут перед едой. Курс терапии рекомендовано продолжать до нормализации стула, но не более 7 дней.

Таким образом, наличие большого количества доказательств высокой эффективности, переносимости, сравнимой с плацебо, и высокой безопасности рацекадотрила, высокий профиль значительных фармакоэкономических преимуществ и наличие большого международного опыта применения позволяют рекомендовать его как препарат выбора в составе комплексной терапии для лечения ОКИ у взрослых и детей в амбулаторной и госпитальной клинической практике.