Запор можно отнести не к заболеванию, а скорее, к широко распространенному симптому. Whitehead [1] предложил рабочее определение хронического запора неясного происхождения, основанного, по крайней мере, на двух симптомах, проявляющихся на протяжении 12 месяцев, пока пациент не начал прием слабительных средств:
• затрудненное опорожнение, по крайней мере, в 25% случаев;
• ощущение неполного опорожнения кишечника, по крайней мере, в 25% случаев;
• твердый или овечий кал, по крайней мере, в 25% случаев;
• стул реже 3 раз в неделю или реже среднего показателя 2 раза в неделю на протяжении минимального периода, составляющего 12 месяцев.
Запор зачастую сопровождается такими симптомами, как скопление газов в желудке и/или кишечнике, боли в животе, расстройство пищеварения, головная боль и астения.
Ограничения в диете, например, увеличение употребления клетчатки, жидкости и физические упражнения не помогают подавляющему большинству пациентов адекватно контролировать лечение запора. Более того, некоторые пациенты не в состоянии правильно соблюдать диету. Именно по этой причине использование слабительного средства продолжает оставаться важной составляющей при лечении запора. Однако длительное употребление некоторых слабительных средств может привести к развитию серьезных осложнений, вызванных постоянной стимуляцией моторики желудочно–кишечного тракта, а также к избыточному увеличению секреции воды, электролитов и белков в просвет желудочно–кишечного тракта. Существуют слабительные средства, пригодные для длительного употребления, однако даже они вызывают большие опасения. Например, клейкие растительные вещества не всегда могут переноситься пациентами, поскольку парафиновые дериваты могут стать причиной вытекания жидкости через анальное
отверстие, а сильнодействующие слабительные средства – спровоцировать нарушение кислотно–основного равновесия.
Кал представляет собой структурно оформленные продукты жизнедеятельности, состоящие из бактерий, непереваренных остатков пищи и воды. Вода может различаться по двум типам: «структурная» вода, которую вбирает в себя кал, и «разбавляющая» вода, находящаяся на его поверхности. Транзипег (Transipeg – зарегистрированная торговая марка) представляет собой изоосмотическое слабительное средство, содержащее макроголь 3350 и электролиты, которое было разработано для симптоматического лечения запора [2]. Макроголь ни биотрансформируется, ни абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, пик элиминации происходит между 48 и 72 часами. Недавнее исследование [3] показало, что осмотический макроголь повышает уровень «разбавляющей» воды, не затрагивая при этом «структурные» воды, что позволяет значительно смягчить кал и облегчить его выведение. Присутствующие в составе Транзипега электролиты отвечают за сохранение электролитного баланса между кишечником и плазмой.
Corazziari провел 8–недельное исследование, используя небольшой объем раствора изоосмотического макроголя [4]. Одновременно, Saint–Louvent изучил эффективность и безопасность использования Транзипега в течение трех месяцев [5]. Результаты показали выраженный и быстрый терапевтический эффект среди пациентов, страдающих запором. Препарат начинал действовать спустя 24–48 часов, причем во многих исследуемых случаях отмечались быстрое облегчение и последовательность дефекации. Толерантность к слабительному средству Транзипег не отмечалась, прослеживалось явное улучшение симптоматики, связанной с хроническим запором, переносимость была хорошей, а лабораторные параметры не показали значительных изменений, особенно в кислотно–основном равновесии крови.
Первоочередной задачей данного исследования было получение клинических и лабораторных данных, касающихся безопасности применения Транзипега в течение 6–месячного курса лечения амбулаторных пациентов, которые страдают запором. Исследование было также нацелено на последующую оценку эффективности и переносимости препарата Транзипег, а также на определение средней дозы при его использовании.
Методы
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (Declaration of Helsinki) и Руководством для клинической практики (Good Clinical Practice) [6].
Свое письменное согласие на участие в этом открытом описательном исследовании, проводимом во Франции, дали 231 человек в возрасте старше 18 лет. Было получено также согласие независимого комитета по этике – Консультативного комитета по защите прав лиц, участвующих в проведении биомедицинских исследований города Нанси. Все пациенты на протяжении более 3 месяцев страдали запором (определенном как три и менее дефекаций в неделю, стул при которых был очень твердым и тяжело выходящим), а также имели желание и возможность выполнять все требования исследования.
Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми заболеваниями (например, острая сердечная, острая печеночная или почечная недостаточность). Не включались пациенты, у которых отмечались психические расстройства, опухолевые образования (онкологической природы) или другие отклонения в работе кишечника, в виде слабости слизистой оболочки, окклюзионный или субокклюзионный синдром, болевой абдоминальный синдром, неизвестного происхождения, и язву (язвы) желудочно–кишечного тракта, требующие приема специальных медикаментов. Все сопутствующие виды терапии запора (физический, лекарственный, за исключением диеты) были исключены на период проведения исследования.
Пациенты прибыли в день их включения в исследование (День 0). Основным лекарством в рамках исследования были пакетики Транзипега. Каждый пакетик весом в 3,45 грамма включал в себя макроголь 3350 (2,95 г), хлорид натрия (73,0 мг), безводный сульфат натрия (284,0 мг), хлорид калия (37,5 мг), гидрокарбонат натрия (84,0 мг), аспартам (10,0 мг) и добавку со вкусом яблока (10,0 мг). Содержимое пакетика растворялось в 50 мл воды для получения раствора макроголя и электролитов.
Количество пакетиков, принимаемых пациентами, подсчитывалось, исходя из 4 пакетиков в день. Максимальная дневная доза в протоколе не оговаривалась. Первоначальная дневная доза составляла прием двух пакетиков за 1 раз. Начиная с 3–го дня, пациент в случае необходимости сам титровал требуемую дозу, принимая через день по одному дополнительному пакетику, пока частота стула не нормализовалась до одного раза в день. После этого пациент получал рекомендацию сократить прием препарата до одного пакетика каждые два дня, что составляло лишь поддерживающую дозу, которая приводила к дефекации 1 раз в сут.
Толерантность
После 1, 2, 4, 8, 12, 18 и 24–й недели (плюс–минус один день) пациенты проходили клиническое обследование (физический осмотр, включая основные показатели состояния организма, подробное описание интеркуррентных заболеваний), сдавали лабораторные анализы (на начальном этапе и после 12 и 24–й недели, включая общий анализ крови, а также определение
креатинина, аспартат аминотрансферазы, натрия, кальция, калия, хлора и бикарбонатов). Исследователи также фиксировали побочные явления, о которых пациенты рассказывали либо сами, либо отвечая на вопросы, а также общее мнение как пациентов, так и исследователей. Общее влияние запора на повседневную жизнь, обозначаемое в ходе исследования как «качество жизни», также оценивалось пациентом при помощи визуальной аналоговой шкалы с баллами от 0 до 100, где:
0 = очень плохое, запор существенно мешает повседневной жизни;
100 = отличное, запор вообще не мешает повседневной жизни.
Эффективность
На 4, 8, 12, 18 и 24–й неделе исследователи фиксировали такие показатели, как средний ежедневный показатель частоты стула, общая оценка его структуры (нормальная, мягкая, жидкая, твердая или очень твердая), легкость дефекации (легкая, трудная или очень трудная), степень скопления газов (выраженная, умеренная, незначительная или отсутствующая) и боль (выраженная, умеренная, незначительная или отсутствующая). В ходе каждого визита пациента оценивались изменения, касающиеся следующих параметров: консистенция стула, легкость дефекации, незначительное газообразование или его отсутствие, незначительная боль или ее отсутствие; улучшения состояния: отсутствие изменений в худшую сторону всех показателей плюс улучшение хотя бы одного показателя; а также стабильности состояния: отсутствие изменений всех показателей или его ухудшения: изменение в худшую сторону хотя бы одного критерия.
Приемлемость
Вкус, удобство использования (количество приемов в день) и легкость использования (например, открытие пакетика, растворение его содержимого) оценивались при помощи визуальной аналоговой шкалы в ходе каждого визита пациента. В течение первых 4 недель исследования пациенты вели дневник, где отмечалась переносимость препарата (включая спонтанные пометки) и эффективность (частота стула, его консистенция, легкость дефекации, острота боли, газообразование и дозировка).
Группа из 200 пациентов должна была оценивать частоту появления побочных эффектов, учитывая средний доверительный интервал в ± 5% и 5% погрешность ожидаемого процентного показателя в 10%. Для того чтобы проанализировать 200 случаев, в исследование необходимо было привлечь 252 пациента. Все полученные данные были проанализированы на основе намерений лечения. Ежедневные данные, отмечаемые в дневниках пациентов, были приведены к средним показателям на протяжении 1, 2, 3 и 4 недель. Для краткого изложения данных была использована описательная статистика, включая вероятное отклонение, стандартное отклонение (СО), медианы и ряды для количественных переменных. Абсолютные показатели частоты и процентных соотношений характеризовали качественные переменные, включая данные безопасности. Изменения, произошедшие со дня 0 (точка отсчета) до момента окончания лечения (24–я неделя или последний зафиксированный показатель, начиная со дня 0), были проанализированы при помощи теста Wilcoxon для парных последовательностей. Категориальные данные тестировались при помощи c 2–теста. Все визуальные аналоговые шкалы и количественные параметры были изучены благодаря анализу расхождений полученных повторяемых данных. Подгрупповые анализы были выполнены для определения ежедневной средней дозы препарата для пациентов в возрасте менее 60 лет и для пациентов 60 и более лет.
Результаты
Демография
Общая группа из 231 человека (44 мужчины, 187 женщин), чей средний возраст (СО) составил 57,5 лет (±16,8, 45% людей в возрасте старше 60 лет) и средний вес (СО) – 63 кг (±12), были включены в данное исследование по рекомендации 21 врача–гастроэнтеролога (74 пациента) и 30 врачей общей практики (157 пациентов). Среди всех пациентов, принимавших участие в исследовании, у 168 человек (73%) были отмечены сопутствующие заболевания; 61% из исследуемых имели сердечно–сосудистые заболевания (изолированная артериальная гипертензия = 34, ишемическая болезнь сердца = 11, кардиопатия, связанная с повышенным артериальным давлением = 6, застойная сердечная недостаточность = 3, недавно перенесенный инфаркт миокарда = 1 и мультифакториальная кардиопатия = 6).
На протяжении трех месяцев, предшествующих исследованию, 197 пациентов (85%) проходили курс лечения запора и 166 пациентов (73%) придерживались рекомендаций по соблюдению диетического режима. Все пациенты, придерживающиеся диеты, также проходили курс медикаментозного лечения.
В протоколе исследования не было зафиксировано серьезных отклонений при отборе пациентов, за исключением нескольких пациентов, у которых наблюдались острые и разнообразные заболевания. В протоколе были отмечены незначительные отклонения, связанные с теми пациентами, которые не приходили во время на медицинский осмотр, однако большинство пациентов (73% и более) выполнили основные требования протокола исследования.
На начальной точке отсчета (День 0) только у 2% пациентов (из общего кол–ва 231) отмечался стул 1 или более раз каждые два дня в течение недели, предшествующей началу исследования. У всех пациентов был зафиксирован хотя бы один дополнительный симптом запора, 84% пациентов жаловались на «твердую» или «очень твердую» консистенцию стула, 95% пациентов испытывали «большие» или «очень большие» трудности при дефекации, у 89% – отмечалось «умеренное» или «повышенное» газообразование и 63% пациентов жаловались на «умеренную» или «острую» боль.
У пациентов, включенных в исследовании по рекомендации гастроэнтерологов (ГЭ), членов Аналитического общества гастроэнтерологов GREGG (Франция), а также врачей общей практики (ВОП), отмечались похожие симптомы «очень твердая» консистенция стула
(ГЭ = 22%; ВОП = 26%) и «очень трудная» дефекация
(ГЭ = 36%; ВОП = 44%). Хотя разница не была существенной, в пропорциональном соотношении у пациентов, посещающих гастроэнтерологов, более часто отмечалась сильная боль (ГЭ = 30%; ВОП = 19%) и выраженное газообразование (ГЭ = 58%; ВОП = 49%).
В общей сложности 51 пациент (22%) досрочно прервали курс лечения: у 14 пациентов (6%) отмечались серьезные побочные эффекты, у 10 пациентов (4%) была выявлена ошибка в лечении, 17 пациентов (7%) решили добровольно выйти из исследования, за 4 пациентами (2%) дальнейшее наблюдение стало невозможным и 2 человека (1%) прервали лечение по другим причинам (один ввиду невыполнения требований исследования, один ввиду нехватки медикаментов). У одного пациента зафиксирован летальный исход от дыхательной недостаточности, которая никак не была связана с курсом лечения.
Средняя продолжительность курса лечения составила 150 дней, причем, в пропорциональном соотношении 19% пациентов проходили лечение менее 90 дней
и также у 19% пациентов курс лечения составил более 192 дней.
Безопасность
Побочные эффекты
За время проведения исследования у 105 пациентов (45,5%) был зафиксирован хотя бы один побочный эффект. К последним относились гастроэнтерологи-
ческие симптомы (31%), инфекционные заболевания ЛОР–органов (13%), боли в суставах (11%) и симптомы различного происхождения (45%). Хотя только
24 побочных эффекта, зафиксированных у 21 пациента (9,1%), были расценены исследователями, как случайно, связанные с используемым медикаментом (табл. 1), большинство из них носило симптоматический характер, зачастую ассоциируемых с запором.
Досрочно прервать курс лечения были вынуждены 14 пациентов ввиду появления побочных эффектов (табл. 2). У 12 пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты (табл. 3). Но ни один из этих случаев не был признан связанным с используемым медикаментом.
Основные показатели состояния организма
Артериальное давление (систолическое) осталось неизменным (131 mmHg в начальной точке отсчета; 130 mmHg на 24–й неделе исследования), артериальное давление (диастолическое) понизилось (77 mmHg в начальной точке отсчета; 76 mmHg на 24–й неделе: р = 0,045). Частота частоты сердечных сокращений (72 удара в минуту в начальной точке отсчета; 73 удара в минуту на 24–й неделе: р = менее 0,01) и вес (63 кг в начальной точке отсчета и 64 кг на 24 неделе: р = 0,04) повысились в ходе исследования. Однако подобные изменения были признаны незначительными и клинически не существенными, что подтвердило удовлетворительный уровень переносимости лечения.
Лабораторные данные
Общий анализ крови: концентрация гемоглобина снизилась, в основном, у двух пациентов (15 и 187), у которых отмечались серьезные побочные эффекты, не связанные с курсом лечения. Колебания в наличии и количестве кровяных телец, замеченные у некоторых пациентов, были незначительными, проходящими и клинически не обоснованными.
Биохимический анализ крови: в крови у пациента 15, также отмечалось сниженное содержание натрия. Креатинин был повышен у двух пациентов (15 и 87), в истории болезни которых фигурировал диагноз – почечная недостаточность. Остальные колебания в биохимическом составе крови, наблюдаемые у некоторых пациентов, были признаны незначительными и клинически не обоснованными.
Наиболее важные колебания в лабораторных данных были связаны с проявлением побочных эффектов, которые возникали во время исследования и не были связаны с курсом лечения.
Общая оценка безопасности курса лечения
Общая оценка, выставляемая как пациентами, так и исследователями на аналоговой визуальной шкале, была сходной. На протяжении всего исследования результат оставался на отметке более 70 мм.
Эффективность
Оценка эффективности пациентами
(от начальной точки отсчета до 4 недель включительно)
По данным дневников пациентов, средний ежедневный показатель частоты стула быстро увеличивался, начиная от 0,32 (точка отсчета) до 0,9 (неделя 1) и до 1,1 (неделя 2), а затем поддерживался на одном уровне (рис. 1). Рост показателя частоты дефекации обусловливался улучшением сопутствующей запору симптоматике (а именно – консистенция стула, боль, легкость дефекации и газообразование) (рис. 2).
По истечении 4–х недель лечения у 95% пациентов отмечалась средняя частота стула более 3 раз в неделю, 84% пациентов отметили нормальную или мягкую консистенцию стула, а 70% пациентов – легкость дефекации. Более того, к этому моменту только 9 и 2% пациентов все еще жаловались на сильное газообразование и острую боль соответственно (в сравнении 51 и 22% на начальной точке отсчета).
«Улучшение» или «выздоровление» относительно точки отсчета (день 0) наступило у 52 и 9% пациентов соответственно уже к концу 1 недели. К 4–й неделе пропорциональное соотношение пациентов, попадающих под категории «улучшения» или «выздоровления» увеличилось до 57 и 25% соответственно. Кроме того, во время консультаций общая оценка пациентами качества жизни выросла с 37,7 мм на точке отсчета до 69,0 мм на 4–й неделе и до 77,8 мм на 24–й неделе (рис. 3).
Оценка эффективности исследователями
(от точки отсчета до 24 недели включительно)
К 8–й неделе пропорциональное соотношение пациентов, у которых дефекация проходила 1 или более раз в день, достигло 91%. Этот благоприятный эффект поддерживался на протяжении исследования и достиг 95% к концу 24–й недели (р < 0,001 в сравнении с точкой отсчета, с неделями 8, 12, 18 и 24). По истечении 24 недель лечения консистенция стула была нормальной у 70% пациентов, дефекация проходила «легко» в 87% случаев, при которых газообразование и боль классифицировались, как «незначительные» или «отсутствующие» у 75 и 92% пациентов соответственно (р < 0,001 для каждого параметра на неделях 8, 12, 18 и 24). В конце курса лечения пропорциональное соотношение пациентов, получивших клинически значимое улучшение или полностью выздоровевших, выросло до 35 и 54% соответственно, причем статистически важным стал показатель изменения всех симптомов, начиная со дня 0 (р < 0,001) (рис. 4).
Общая оценка эффективности, оцененная и пациентами и исследователями, подтвердила быстрый и длительный благоприятный эффект используемого в исследовании медикамента. Средние оценки пациентов на 1 неделе (n = 227), 2 неделе (n = 219), 8 неделе (n = 196) и 24 неделе (n = 163) были 54,7, 63,4, 76,3 и 77,8 мм соответственно. В то же время средние оценки исследователей на 1 неделе (n = 227), 2 неделе (n = 222), 8 неделе (n = 197) и 24 неделе (n = 164) составили соответственно 56,8, 65,9, 76,6 и 81,9 мм.
Средняя дневная доза
Целая группа
Средняя доза (СО) для всей группы участвующих в исследовании пациентов выросла с 2 пакетиков (1,26) на 1 неделе до 3 пакетиков (1,43) на 2 неделе и оставалась неизменной на 2 пакетиках на протяжении последующего периода.
Возраст
Среднее количество пакетиков, необходимых для контроля над симптомами у пациентов в возрасте менее 60 лет, как правило, сокращалось: 1 неделя = 3,00 (1,20); 24 неделя = 2,0 (1,54). Для пациентов в возрасте старше 60 лет оно оставалось относительно постоянным: 1 неделя = 2,25 (1,32); 24 неделя= 2,50 (1,36). К 12 неделе
(р = 0,03) и к 18 неделе (р < 0,01) средняя доза у пациентов более старшей подгруппы была значительно выше.
Исследовательская практика
Средняя доза (СО) на 1 неделе составляла
2,66 (1,10) пакетика для пациентов, находящихся под наблюдением врачей общей практики, и 3,11 (1,50) пакетика для пациентов, включенных в исследование гастроэнтерологами, с различиями, имеющими статистически важное значение (р = 0,03). Однако на протяжении всех консультаций, различий по частоте дефекаций между возрастными подгруппами выявлено не было. В ходе исследования было отмечено значительное понижение дозировки препарата (р < 0,01) среди пациентов, наблюдаемых врачами общей практики, нежели среди пациентов, наблюдаемых гастроэнтерологами: врачи общей практики - 24 неделя = 2,00 (1,08), гастроэнтерологи - 24 неделя = 3,00 (2,11).
Средняя дозировка для всей группы пациентов равнялась 2 пакетикам на протяжении курса лечения
с 1–й по 24–ю неделю.
Приемлемость
На протяжении всего исследования критерии «удобства в использовании» и «легкости применения» получили хорошие оценки с субъективными баллами от 74,0 до 79,9 мм. Оценка пациентами «вкуса» получила от 51,0 до 63,3 мм и была признана удовлетворительной.
Обсуждение и выводы
Запоры не всегда и не полностью корригируются при помощи увеличения потребления клетчатки и/или жидкости. Именно поэтому, при условии, что запор не возникает как вторичный симптом скрытого вялотекущего заболевания или как побочный эффект (например, после приема какого–то медикамента или злоупотребления слабительным), возникает необходимость в безопасном и эффективном слабительном средстве, способном устранить данное болезненное состояние. В рамках этого открытого описательного исследования 180 из 231 пациентов (77,9%), страдающих хроническим запором, прошли успешный 24–недельный курс лечения Транзипегом.
Принимая во внимание тот факт, что в исследовании принимали участие пациенты старшей возрастной группы, 73% из которых имели сопутствующую патологию, доля побочных эффектов была низкой. Более того, все побочные эффекты носили слабо выраженный характер, большинство из них не представляло собой клинической важности и было связано с запором. Во время лечения не было замечено неожидаемых случаев взаимодействия с другими лекарственными средствами, а также существенных изменений в лабораторных показателях. Нарушения водно–электролитного баланса зафиксированы не были, и основные параметры состояния организма определялись в пределах нормальных значений.
Лишь у 21 пациента (9,1%) появление хотя бы одного побочного эффекта связывалось исследователями с действием используемого медикамента. 14 па-циентов добровольно покинули исследование ввиду появления побочных эффектов, большинство из которых были признаны ожидаемыми. В общей сложности, количество случаев побочных эффектов среди значительной группы пожилых пациентов, многие из которых имели сопутствующие заболевания, было незначительным.
Аллергическая реакция никак не может быть вызвана использованием препарата.
Средний возраст исследуемой группы составлял 57,7 лет, причем, многие пациенты имели почечную или сердечно–сосудистую патологию. Ни в одном из случаев, используемое лекарственное средство не ухудшило состояния пациентов и не оказало существенного влияния на основные параметры состояния организма. Безусловно, препарат обладает хорошей переносимостью и не имеет противопоказаний для людей старшего возраста или людей, имеющих почечную недостаточность. Это соответствует принципу действия исследуемого медикамента (взаимосвязи электролитов для достижения изоосмотического эффекта), который не зависит от системной абсорбции, и тем самым, остается независимым от фармакокинетических изменений, присущих подобным пациентам. В процессе исследования Транзипег никак не повлиял на деятельность почек, печени, сердечно–сосудистой системы.
Результаты показали, что препарат является осмотическим слабительным средством, эффективным для лечения запора. Препарат начинает действовать в течение 24–48 часов после приема и оказывает влияние на все симптомы уже на первой неделе использования.
У большинства пациентов полностью восстановилась деятельность желудочно–кишечного тракта (благодаря использованию дополнительной дозы – от 1 до
4 пакетиков), не вызывая при этом симптомов гипермоторики кишечника, таких как чрезмерное количество дефекаций, жидкий стул или диарея.
Наряду с числом пациентов, выздоровевших благодаря используемому медикаменту, было отмечено понижение уровня дневной дозировки, просчитанное при помощи количества использованных пакетиков. Следовательно, со временем слабительное средство не теряет своей эффективности. В качестве лечения слабительные средства должны использоваться как можно более короткое время, а также сопровождаться соблюдением диеты и физическими нагрузками. Однако, более чем удовлетворительные данные безопасности использования Транзипега, а также отсутствие риска при повышении дозировки позволяют в случае необходимости принимать препарат в течение длительного срока. Полученные данные свидетельствуют: курс лечения можно прервать и затем возобновить в любой момент.
Это открытое описательное исследование показывает, что пероральный прием Транзипега хорошо переносится и что при употреблении одного пакетика в день в течение необходимого времени препарат является эффективным средством для контроля и лечения запора. Характеристики приемлемости и соответствия были положительными.

Реферат подготовлен В.Д. Соколовой
по материалам статьи F. Paille, N. Colombey,
B. Alleaume, F. Vicari
An open six–month study of the safety of Transipeg
for treating constipation in community medicine.
Journal of Clinical Research, 1999; 2: 65–76

Литература

1. Whitehead WE, Chaussade S, Corazziari E, Kumar D. Report of an international workshop on management of constipation. Gastroenterol /nf 1991; 4, 3: 99–113.
2. Bernier JJ. Hard stools, soft stools. New perspective on fecal water: structural water and dilution water. Gastroenterol Clin Biol 1997; 21, 1:3–6.
3. Bernier JJ, Donazollo Y. Effect of low dose polyethylene glycol 4000 on fecal consistency and dilution water in normal subjects. Gastroenterol Clin Biol 1997; 21, 1:7–11.
4. Corazziari E, Badiali D, Habib FI, Reboa G et al. Small volume isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF–100) in treatment of chronic nonorganic constipation. Dig Dis Sci 1996; 41: 1636–1642.
5. de Saint–Louvent et al. Clinical efficacy and safety of a macrogol 3350 containing laxative (Transipeg ) in the treatment of chronic constipation. Data on file.
6. ICH Harmonised Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice. Brookwood Medical Publications, 1996.