Введение
Симптомы синдрома раздраженной кишки (СРК) перекликаются с симптомами синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), поэтому рядом авторов была выдвинута гипотеза, что при СРК у многих пациентов существует коморбидность с СИБР [1–5]. Эта теория подтверждается последними исследованиями, которые обнаружили, что СИБР, диагностируемый при помощи дыхательного водородного теста (ДВТ) с лактулозой или глюкозой, более распространен у пациентов с СРК, чем у пациентов с другой соматической патологией, не имеющих симптомов СРК.
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека в норме проживают от 300 до 500 различных видов бактерий. Микробный пейзаж значительно различается в проксимальных и дистальных отделах тонкой кишки. Если в верхних отделах тонкой кишки обитают примерно 102 колониеобразующих единиц/мл (КОЕ/мл), то ближе к толстой кишке их уже насчитывается 109 КОЕ/мл. В проксимальных отделах тонкой кишки грамположительные аэробные виды бактерий являются наиболее распространенными, в то время как грамотрицательные анаэробные бактерии чаще локализуются в дистальных отделах. У здоровых людей нормальная микрофлора кишечника поддерживается такими основными физиологическими механизмами, как уровень рН соляной кислоты в желудке, активность секреторной функции поджелудочной железы и холерез, моторика тонкой кишки и структурная целостность ЖКТ. Нарушение любого из этих защитных механизмов может привести к развитию СИБР в тонкой кишке.
Если допустить, что наличие СИБР может объяснить развитие симптомов СРК, то возникает вопрос: является ли СИБР одним из ведущих патогенетических аспектов развития СРК или это набор симптомов, часто встречающихся у больных с СРК [3, 8]?
СРК чрезвычайно распространен в популяции и встречается с частотой от 5 до 20% [8] в зависимости от критериев, используемых для дефиниции этого диагноза. Изученные патогенетические механизмы СРК определяют наличие выраженного болевого абдоминального синдрома [9], минимальные признаки воспаления [10], ненормальную моторику ЖКТ [11] и изменения в составе микрофлоры кишки [12]. Несмотря на рекомендации национальных и международных руководств, которые рекомендуют ставить диагноз СРК у пациентов на основании диагностических критериев, важным условием диагностики остается принцип: без необходимости не прибегать к инвазивным исследованиям. Однако нельзя игнорировать тот факт, что существует ряд других распространенных органических желудочно-кишечных заболеваний, в т. ч. целиакия [13], мальабсорбция при повышении холереза [14] и экзокринная панкреатическая недостаточность [15], клиника которых соответствует клинике СРК. Вздутие живота является одним из ведущих симптомов у больных СРК [16]. Ряд исследователей описывают увеличение количества выдыхаемого водорода после приема субстратов, вызывающих кишечное брожение, у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми исследуемыми [17]. Этот симптом объясняется тем, что больные, у которых выявляются диагностические признаки СРК, возможно, имеют избыточный тонкокишечный бактериальный рост, обусловленный колонизацией проксимальных отделов тонкого кишечника бактериями, вызывающими процессы брожения.
ДВТ с применением углеводов (глюкозы, лактулозы, фруктозы, лактозы и др.) проводится с 1970-х гг. В одном из исследований J.M. Rhodes, Р. Middleton, D.P. Jewell изучали дыхательный водородный тест с лактулозой (ЛВДТ) в качестве диагностического теста для выявления СИБР, а для сравнения использовали С14-glycocholate дыхательный тест. Результат ЛВДТ был положительным у 8 из 9 больных, у этих же пациентов был положительным результат С14-glycocholate теста. Однако еще у 6 пациентов при положительном С14-glycocholate тесте ЛВДТ был отрицательным. Последующее бактериологическое исследование дуоденального сока на избыточный бактериальный рост у этих пациентов также показало отрицательный результат. Отрицательные результаты ЛВДТ были получены у 12 пациентов, ни у одного из которых впоследствии не было выявлено избыточного бактериального роста. ЛВДТ был определен простым и перспективным диагностическим тестом для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке. В отличие от С14-glycocholate теста ЛВДТ имеет преимущество, т. к. дает возможность выявлять избыточный бактериальный рост в различных отделах тонкой кишки [20].
Неинвазивная методика для определения избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки с использованием ДВТ была исследована еще несколькими группами исследователей. Но, к сожалению, результаты таких исследований неоднозначны, при этом некоторые исследователи сообщают, что положительный результат ДВТ чаще встречается у людей с СРК чаще, чем у здоровых [21], а другие сообщают, что не существует значимых различий в использовании ДВТ при СРК [22]. В систематических обзорах и метаанализах, опубликованных недавно, этот вопрос рассматривался подробно [23–26]. В одном из обзоров, опубликованном в конце 2009 г., сообщается, что положительный результат при диагностике с помощью ДВТ с использованием лактулозы, глюкозы или сахарозы, как правило, встречается чаще у пациентов с СРК, но значимость различий этого наблюдения варьирует в зависимости от гетерогенности между исследованиями. Авторы другого исследования [27] сообщили, что вероятность положительного результата ДВТ у лиц с подозрением на СРК более чем в 4 раза выше, чем у здоровых.
На сегодняшний день только в одном исследовании использовали эту технику [28] и выявили статистически значимое различие в распространенности СИБР в случаях с подозрением на СРК по сравнению с контролем. Утверждение «следует ли рассматривать бактериологический посев аспирата тощей кишки как «золотой стандарт» во всех случаях СИБР» тоже является спорным. Известно, что получение аспирата для бактериологического исследования из дистальных отделов тонкой кишки является весьма сложной задачей. Существуют виды бактерий, которые пока не могут культивироваться с использованием обычных методов посевов культуры. Наконец, группа исследователей предположила, что объяснением увеличения числа положительных результатов ДВТ у пациентов с СРК может быть частое и длительное применение ингибиторов протонной помпы [29], которые назначаются эмпирически врачами многим пациентам с желудочно-кишечными симптомами. К сожалению, некоторые из этих исследований, включая и метаанализы, сообщают о распространенности применения этих препаратов, но не уточняют, является ли этот фактор значимым для развития СИБР. Таким образом, есть некоторые основания полагать, что бактериальная контаминация тонкой кишки, диагностированная при помощи ДВТ у взрослых с симптомами, которые отвечают диагностическим критериям СРК, весьма информативна [30].
Таким образом, в первоначальных исследованиях выявлялась высокая степень распространенности СИБР у лиц с СРК, при этом последующие изыскания продемонстрировали гораздо более низкую степень распространенности этого синдрома, как правило, в зависимости от используемых диагностических тестов [2, 31]. Нарушение моторики тонкой кишки было предложено в качестве одного из ведущих предикторов формирования СРК. Краткий курс антибактериальной терапии может привести к улучшению симптомов, хотя продолжительность этого эффекта остается неопределенной [18].
За последние несколько лет был достигнут определенный прогресс в изучении СРК. Исследования показали выраженные нарушения моторики кишечника [32], периферические [33] и центральные [34] сенсорные дисфункции, а также выраженную патологическую реакцию на стресс [35] при этом синдроме. Однако до сих пор не существует единого диагностического теста, определяющего СРК. В результате исследователи создали комплекс диагностических схем, таких как Римские критерии, чтобы помочь диагностировать и классифицировать синдром [36, 37]. Одним из убедительных клинических признаков СРК является вздутие живота [38, 39]. А. Koide et al. обнаружили наличие газа в тонкой кишке, количество которого значительно увеличено у пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [40], независимо от того, что преобладает в клинике – диарея или болевой синдром. Чрезмерное газообразование в тонкой кишке происходит в результате увеличения производства газа в кишке путем бактериальной ферментации. 78% пациентов с СРК имеют положительные результаты ЛВДТ, что свидетельствует о наличии у них СИБР [2].
Еще одно исследование показало, что у 20% пациентов СРК возникает как следствие острого бактериального гастроэнтерита – так называемый постинфекционный СРК. Нарушение бактериальной ферментации у больных с СРК объясняет такой симптом, как вздутие живота и является одним из факторов, вызывающих повышение висцеральной гиперчувствительности. Наличие избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки позволяет изыскивать новые терапевтические возможности, главным образом по применению пре- и пробиотиков и, возможно, антибиотиков у пациентов с СРК [41].
Исследование Reddymasu et al. выявило, что 36% пациентов с СРК имели положительные результаты ДВТ, указывающие на СИБР. Преобладание выдыхаемого водорода чаще было обнаружено у пациентов с диареей, наблюдающейся в клинике СРК, а преобладание выдыхаемого метана – у пациентов с запорами при СРК. Предикторы СИБР при СРК были установлены: возраст более 50 лет и женский пол. Определение возможных предикторов СИБР у пациентов с СРК может помочь в выборе тактики успешного лечения [42].
Исследование S. Kumar et al. также определило, что положительный результат ДВТ у пациентов с СРК встречался чаще, чем у здоровых людей. Количество дефекаций в неделю коррелировало с уровнем выдыхаемого водорода у пациентов с СРК [43].
Клинической проблемой является определенная группа пациентов с СРК с наиболее вероятным СИБР. Симптомы у этих больных относительно многих других факторов (таких как ненормальная моторика, висцеральная гиперчувствительность и психосоциальные факторы, дистресс) определяются еще и повышенной бактериальной тонкокишечной контаминацией, которая влияет на клиническое течение синдрома. К сожалению, нет данных, чтобы помочь врачу в выборе диагностического и лечебного алгоритмов, поэтому можно придерживаться следующих принципов:
– определить, соответствует ли у пациента клинический профиль избыточного тонкокишечного бактериального роста постпрандиальному дискомфорту в животе, его вздутию и, возможно, жидкому стулу;
– если клинические признаки присутствуют, провести исследование с помощью ЛВДТ (если оно доступно);
– если результат ЛВДТ положительный, назначить антибиотик или энтеросептик широкого спектра действия;
– после этого лечения назначить пациенту пробиотик с целью восстановления дефицита «хороших» бактерий;
– если стул нормализуется или сформируется склонность к запору, рассмотреть вопрос о включении прокинетиков для ускорения тонкокишечного транзита;
– если симптомы повторяются, а предыдущий результат ЛВДТ был положительным, повторить исследование и курс антибиотиков (энтеросептиков) если результат ЛВДТ снова положительный;
– если ЛВДТ недоступен, врач не должен повторять лечение, если эффект от проведенного курса антибиотиков (энтеросептиков) сохраняется по крайней мере несколько месяцев [6].
Материал и методы
Мы обследовали 56 пациентов с СРК. Диагноз был подтвержден путем исключения органических заболеваний кишечника при помощи стандартных методов исследования. Все больные прошли углубленное клиническое исследование, которое включало, кроме общеклинических методов, комплекс методик на выявление целиакии, исследование кала на антиген к лямблиям, КТ-колоноскопию или ирригоскопию, фиброколоноскопию (по показаниям), психологическое тестирование. Также каждый пациент заполнял опросник IBS Quality of Life (IBS-QOL) [44]. Всем пациентам проводился ЛВДТ (Gastrolyzer 2, Великобритания). Различия между параметрами сравнения считались статистически различными при р≤0,05. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) (в ред. 2000 г. с разъяснениями, данными на Генеральной ассамблее ВМА (Токио, 2004)), с правилами качественной клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в директиве Европейского союза 2001/20/ЕС, и требованиями российского законодательства. Протокол исследования одобрен комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. Каждый больной подписал информированное согласие на участие в исследованиях.
Результаты
У 30 пациентов (53,6%) показатели ЛВДТ превышали нормальные, что указывало на наличие СИБР. При построении общего (усредненного) графика результата тестов у пациентов с СРК-СИБР наблюдаются 2 пика повышения концентрации выдыхаемого водорода, что характерно для избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки. У исследуемых контрольной группы наблюдается только 1 пик. Известно, что в норме лактулоза не метаболизируется в тонкой кишке (у здоровых), а в толстой кишке лактулоза метаболизируется нормальной анаэробной толстокишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот с выделением молекулярного водорода. Этот водород регистрируется при его выдыхании из легких специальным прибором (в нашем исследовании – Gastrolyzer 2). У пациентов с СИБР в тонкой кишке наблюдается избыточная контаминация толстокишечной анаэробной (нефизиологичной) микрофлорой, поэтому метаболизм лактулозы наблюдается значительно раньше, т. е. в тонкой кишке. Этот феномен регистрируется при ЛВДТ, делая его положительным. Результаты обследования представлены на рисунке 1.
Всем пациентам с СРК и положительным результатом ЛВДТ в качестве энтеросептика назначался препарат нитрофуранового ряда – Макмирор по 400 мг 3 р./сут в течение 1 нед.
Макмирор (нифурател) – противомикробное средство из группы нитрофуранов, оказывает противопротозойное, противогрибковое и антибактериальное действие. Макмирор обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью, что обусловливает широкий спектр его клинического применения. Высокоэффективен в отношении Papiliobacter и Helicobacter pylori, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: при минимальной подавляющей концентрации (МПК) 12,5–25 мкг/мл подавляет от 44,3 до 93,2% культур. Спектр действия включает: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella flexneri 2a, Shigella flexneri 6, Shigella sonnei, Salmonella ryphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteridis, Klebsiella spp.,Enterobacter sph., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Rettgerella spp., Pragia fontium, Budvicia aquatica, Rachnella aquatilis и Acinetobacter spp., прочие атипичные энтеробактерии, а также простейшие (амебы, лямблии); менее активен в отношении Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Prseudomonas aeruginosa. Является препаратом выбора для терапии сальмонеллезов, шигеллезов и других кишечных бактериальных инфекций. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, высокоактивен в отношении грибов рода Candida.
Макмирор при приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется в печени и мышечной ткани. Полностью выводится из организма почками (30–50% в неизмененном виде), оказывая сильное антибактериальное действие на мочевыводящий тракт. Клинические испытания нифуратела показали его безвредность для организма человека, а также высокую профилактическую и лечебную активность при различных неспецифических дуоденитах и энтеритах.
После деконтаминации тонкой кишки с применением Макмирора большинство пациентов (28 человек(93,3%)) отмечали значительное уменьшение или полное купирование метеоризма, нормализацию стула или уменьшение его частоты, полное или значительное купирование болевого синдрома. Результаты наблюдений представлены в таблице 1. У оставшихся 9 человек симптомы кишечной диспепсии значительно уменьшились, но болевой синдром сохранялся, т. е. психосоматический компонент СРК был весьма выражен. Этим пациентам были назначены спазмолитики, психотропные препараты.
При выполнении ЛВДТ у всех пациентов была выявлена значительная статистически различная положительная динамика. Патологический пик над тонкой кишкой или полностью нивелировался, или значительно уменьшился, пик над толстой кишкой у некоторых пациентов (16–43,2%) тоже значительно снизился. Последний показатель, вероятно, косвенно указывал на дефицит нормальной микрофлоры в толстой кишке. Результаты обследования в динамике представлены на рисунке 2.
Всем пациентам после лечения рекомендовался ПробиоЛог по 1 капсуле 2 р./сут в течение 3–4 нед. ПробиоЛог содержит 2 основных штамма: Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium lactis (BB-12) по 109КОЕ в каждой капсуле. Состав препарата является результатом процесса производства, обеспечивающего сохранение бактерий при их прохождении через желудок даже после растворения желатиновой оболочки капсулы желудочным соком.
Таким образом, препарат ПробиоЛог характеризуется устойчивостью к некоторым антибиотикам группы β-лактамов (цефтриаксон, цефтазидим, меропенем, имипенем), аминогликозидам (гентамицину, амикацину), что позволяет назначать его во время приема соответствующих антибиотиков.
Заключение
В процессе проведения исследования мы смогли подтвердить положения различных исследователей о том, что СРК часто ассоциируется с СИБР – в нашем случае у 53,4% пациентов. Отмечена хорошая переносимость препарата пациентами, не выявлено каких-либо местных или общих побочных реакций. Макмирор 200 мг целесообразно использовать по 2 таблетки 3 р./сут в течение 7 сут при СИБР в тонкой кишке различной этиологии. Результаты пострегистрационных клинических исследований Макмирора позволяют рекомендовать препарат для широкого применения у пациентов с СИБР. С целью ускорения восстановления нормального микробного пейзажа кишечника целесообразно назначать пробиотик ПробиоЛог курсом 3–4 нед. После лечения пациентов с СРК – СИБР статистически значимо улучшились клиническая картина течения заболевания и результаты ЛВДТ (р≤0,05).
