string(5) "21026"

В последнее время в мире отмечается рост числа заболеваний ПЖ, поражающих ежегодно 8–10 человек на 100 тыс. населения. Не является исключением и Россия, где рост заболеваемости ХП наблюдается как среди взрослого, так и детского населения. В целом распространенность этой патологии у взрослых составляет 27,4–50 случаев на 100 тыс. населения, причем в Москве заболеваемость ХП за последнее десятилетие удвоилась. В развитых странах в последние годы ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, причем среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин [2–4].
Разбирая причины возникновения ХП, следует сказать, что ведущими провоцирующими факторами развития заболевания остается алкоголь. Имеется сильная взаимосвязь курения и риска развития ХП. Обще­при­нятой считается связь ХП с патологией системы желчевыводящих путей, желудка, двенадцатиперстной кишки. Так, у больных с хроническим калькулезным холециститом в 60–65% случаев имеется хронический панкреатит с явлениями экзокринной недостаточности ПЖ. Суще­ствен­ную роль в развитии ХП играют и нарушения питания, особенно переедание, дефицит антиоксидантов в пище, бедный белком и витаминами рацион, воздействие различных медикаментов и химических веществ, ведущих к повреждению поджелудочной железы (азатиоприн, эстрогены, тиазидные диуретики и др.). В ряде случаев важное значение в возникновении ХП может играть и наследственный фактор [5].
Клиническая картина хронического панкреатита может быть весьма вариабельна и зависит от стадии, клинической формы, фазы патологического процесса и других факторов. В то же время наиболее яркими проявлениями данного заболевания, с которыми врачи наиболее часто сталкиваются в повседневной клинической практике, являются болевой абдоминальный синдром и синдром внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Причем консервативная терапия полиферментными препаратами играет центральную роль как в купировании боли, так и в коррекции явлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности.
Самым частым, примерно в 75% случаев, клиническим проявлением ХП, преимущественно на ранней стадии болезни, является рецидивирующий или постоянный абдоминальный болевой синдром. Боль, как правило, не имеет четкого места локализации, возникая преимущественно в эпигастральной области и левом подреберье, достаточно часто иррадиируя в спину. Нередко пациентов беспокоит боль по типу «полупояса» или носит классический опоясывающий характер. В некоторых случаях боль исходно ощущается пациентом в области спины. Как правило, боли провоцируются и усиливаются с приемом пищи, хотя у части больных симптоматика ХП с едой не связана. При ХП, возникающем на фоне желчнокаменной болезни, боли могут отмечаться в правом подреберье, иметь характер печеночной колики и в 30–40% протекать с явлениями нарушения желчеотделения [5].
Механизм возникновения болевого синдрома при ХП носит многогранный характер и включает обструкцию протоков ПЖ, ишемию, воспаление, отек железы с растяжением ее капсулы, сдавление нервных окончаний, формирование псевдокист и др. При этом особо важное значение придается повышению давления в протоках поджелудочной железы за счет их сужения, частичной или полной обтурации при сохраненной секреции панкреатического сока.
Объем вырабатываемого ПЖ сока, ее секреторное напряжение, а в результате и возникновение болевого синдрома при ХП зависит от многих причин, среди которых и дуоденопанкреатический механизм, функционирующий по принципу отрицательной обратной связи. В ответ на прием пищи слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки (ДПК) вырабатывается холецистокинин–рилизинг–пептид (ХЦК–РП), который индуцирует продукцию и выделение I–клетками холецистокинина, являющегося основным стимулятором отделения желчи и сока поджелудочной железы, богатого пищеварительными ферментами. Физиологическими инактиваторами ХЦК–РП являются протеазы панкреатического сока и в первую очередь трипсин. Во время приема пищи белок, поступая в ДПК, начинает связывать трипсин, что ведет к росту концентрации ХЦК–РП в просвете кишечника, экспрессии холецистокинина и увеличению секреции поджелудочной железы в пищеварительный период.
У пациентов с ХП функционирование данного механизма может приводить к появлению болевого синдрома. На фоне снижения продукции панкреатических ферментов или вторичной недостаточности ПЖ инактивации ХЦК–РП в достаточном количестве не происходит. В этих условиях стимуляция секреции ПЖ холецистокинином ведет к возникновению или усугублению протоковой гипертензии, аутолиза ее паренхимы и, как следствие, к болевому абдоминальному синдрому, который, как известно, у многих пациентов усиливается после приема пищи.
В пользу данной гипотезы свидетельствуют исследования, показавшие, что внутрикишечное введение трипсина и химотрипсина ингибирует секрецию ПЖ. А в ряде работ было сообщено о наличии у пациентов с ХП повышенного уровня холецистокинина в крови [6–8].
Данные факты послужили теоретическим обоснованием концепции анальгетического действия панкреатических ферментов с высоким содержанием протеаз в отношении болевого синдрома при ХП. Протеазы ферментного препарата инактивируют ХЦК–РП и тем самым снижают секреторную нагрузку на ПЖ и купируют боль [9]. При этом для обеспечения их полноценного анальгетического действия необходимо соблюдение нескольких значимых условий. С одной стороны, очень важным является присутствие активных протеаз ферментного препарата уже в проксимальных отделах ДПК, так как именно там продуцируется инактивируемый ими ХЦК–РП. А с другой, панкреатические ферменты препарата должны поступать из желудка в ДПК синхронно с химусом, так как в этот момент происходит наибольшая активация дуоденопанкреатического механизма регуляции секреции ПЖ [10].
Для синхронного с химусом пассажа ферментного препарата из желудка принципиальное значение имеет размер лекарственной формы, так как только частицы диаметром 1–2 мм на высоте пищеварения пропускаются привратником ДПК, в то время как более крупные частицы задерживаются, вплоть до наступления межпищеварительной паузы [11].
Своевременное и быстрое растворение кишечнорастворимой оболочки в полости ДПК может произойти только при рН не ниже 5,5. У пациентов с ХП нередкой является ситуация, когда на фоне снижения секреции бикарбонатов панкреатического сока имеет место избыточное закисление ДПК, что, с одной стороны, приводит к инактивации собственных ферментов, а с другой – к запоздалому растворению кишечнорастворимой оболочки полиферментных препаратов уже в тощей кишке [12–14]. Все это ведет к недостаточному подавлению дуоденопанкреатического механизма секреции ПЖ, а следовательно, и к отсутствию эффекта в отношении купирования данного варианта боли [10].
Специально для купирования болевого абдоминального синдрома при ХП были разработаны безоболочечные ферментные препараты (виоказе, кузим, котазим) с высоким содержанием протеаз (480–960 ЕД протеаз). При этом защита ферментов от разрушения в кислой среде желудка достигается за счет приема антисекреторных препаратов, в частности, ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эффективность безоболочечных препаратов в уменьшении боли при ХП была доказана рядом плацебо–контролируемых исследований, однако в России данные средства пока не зарегистрированы [15]. Сегодня в распоряжении врачей в нашей стране имеются препараты в энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочке, различающиеся размером лекарственной формы. Чему отдается предпочтение? Предпочтение, безусловно, должно отдаваться препарату Креон 25000, отличающемуся высоким содержанием протеаз (1000 ЕД) и лекарственной формой в виде минимикросфер размером не более 2 мм. Именно малый размер минимикросфер Креона обеспечивает их полное гомогенное смешивание с химусом в желудке, а затем его постепенное физиологичное поступление в полость ДПК, где протеазы препарата через описанный выше механизм тормозят секрецию ПЖ и способствуют купированию болевого синдрома. Эффективность минимикросферических и микротаблетированных препаратов в купировании болевого синдрома у больных ХП была доказана в ряде клинических исследований [16,17].
Следует помнить, что назначать препарат Креон для купирования болевого синдрома можно таким образом, чтобы часть дозы лекарственного средства принималась больным до еды. Именно эта часть препарата и инактивирует нежелательный интенсивный выброс ХЦК–РП, приводящий к появлению боли после приема пищи.
В то же время стандартные препараты в энтеросолюбильной оболочке в виде традиционных таблетированных лекарственных форм или драже не могут считаться адекватными средствами для купирования болевого абдоминального синдрома при ХП из–за их поздней и асинхронной с пищей эвакуации из желудка. Препараты поступают в ДПК уже тогда, когда механизм стимуляции секреции ПЖ по типу обратной связи уже был реализован. И даже их комбинированное назначение с антисекреторными препаратами не изменяет ситуации [10].
Значимым моментом в терапии болевого синдрома при ХП с помощью полиферментных препаратов является коррекция избыточного закисления полости двенадцатиперстной кишки и поддержание в просвете рН на уровне выше 5,5 с помощью антисекреторных средств, прежде всего ИПП. Только адекватная кислотная су­прес­сия дает возможность экзогенным протеазам, своевременно высвободившимся в проксимальных отделах ДПК, в полной мере обеспечить снижение секреторного напряжения ПЖ [18].
Помимо важной роли в обеспечении эффекта ферментных препаратов, назначение ИПП имеет и существенное самостоятельное значение в купировании боли при ХП. Ингибирование синтеза соляной кислоты и повышение рН в желудке и ДПК ведет к снижению продукции секретина и холецистокинина, что, в свою очередь, способствует уменьшению объема панкреатического сока, концентрации в нем ферментов, понижению протокового и тканевого давления, а в конечном итоге – созданию функционального покоя ПЖ [18,19].
Кроме торможения стимуляции секреции ПЖ по типу обратной связи, Креон корригирует и другие возможные причины боли у пациентов с ХП: энтерогепатический синдром, синдром нарушенного полостного пищеварения, а также нарушения моторики в гастродуоденальной области [10].
Таким образом, для инактивации ХЦК–РП, снижения секреторной активности поджелудочной железы и купирования болевого синдрома при ХП оптимальным является сочетание препарата Креон 25 000, доза которого в среднем составляет 150 000 ЕД липазы в сутки, с ингибиторами протонной помпы.
Необходимо отметить, что для купирования болевого синдрома при ХП, помимо назначения высоких доз современных полиферментных препаратов в энтеросолюбильной оболочке и ИПП, рекомендуется проводить и целый ряд других мероприятий:
• лечебное питание – диета с низким содержанием жира (при обострении процесса тяжелой степени назначается голод на 3–5 дней, парентеральное питание);
• исключение алкоголя;
• назначение ненаркотических анальгетиков и спазмолитиков.
Алгоритм лечения болевого синдрома при ХП, рекомендованный Американской гастроэнтерологической ассоциацией, представлен на рисунке 1.
Коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ при ХП до настоящего времени остается сложной задачей, что объясняется многофакторностью ее патогенеза и сложностью выбора оптимальной тактики лечения.
У пациентов с ХП по мере увеличения длительности заболевания секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина.
Кроме первичной панкреатической недостаточности, развивающийся вследствие уменьшения массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, важное значение имеет и вторичная панкреатическая недостаточность, когда ферменты не активируются, либо инактивируются в кишечнике. У больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность может развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и не фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. При этом наиболее часто вторичную экзокринную недостаточность ПЖ вызывают снижение продукции бикарбонатов, гиперсекреция соляной кислоты и инактивация ферментов в просвете двенадцатиперстной и тощей кишки. Снижение интрадуоденального рН ниже 5,0 приводит к разрушению липазы и преципитации желчных кислот, вследствие чего тормозится образование мицелл и еще больше нарушается переваривание жиров [20].
Таким образом, развитие синдрома нарушенного полостного пищеварения при ХП в большей степени обусловлено нарушением панкреатического липолиза в результате снижения синтеза панкреатической липазы, снижением секреции бикарбонатов с ацидификацией ДПК и преципитацией желчных кислот.
Коррекция вышеуказанных нарушений может не только способствовать уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. При этом основными направлениями терапии является замещение дефицита ферментов путем назначения адекватных доз экзогенных панкреатических ферментов и устранение условий, приводящих к вторичной недостаточности экзокринной функции ПЖ.
Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ должно носить комплексный характер и включает, помимо диетических рекомендаций, этиотропную, заместительную терапию экзокринной недостаточности, а также симтоматические средства.
Этиотропная терапия ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ имеет значение только при некоторых его этиологических формах. Примерами могут служить исключение приема спиртных напитков у больных алкогольным ХП, назначение кортикостероидов при аутоиммунном ХП и проведение оперативного лечения у больных желчно–каменной болезнью, папиллитом, рубцовым стенозом или вентильными конкрементами фатерова соска.
Общие рекомендации и нутритивная поддержка включают: исключение алкоголя и курения вне зависимости от этиологии заболевания, высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут.), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, мо­но– и полиненасыщенные жирные кислоты, которые лег­че перевариваются липазой и всасываются без об­разования мицелл. Пищевой рацион должен быть богат витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Ре­комендуется принимать витаминно–мине­раль­ные комплексы. При трофологической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание.
Показаниями для проведения заместительной полиферментной терапии при ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ служат:
• Стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки.
• Прогрессирующая трофологическая недостаточность.
• Стойкий диарейный синдром и другие диспептические симптомы, связанные с нарушением полостного пищеварения и всасывания.
Основной целью заместительной терапии панкреатическими ферментами является обеспечение достаточной активности липазы в полости ДПК. В настоящее время для этого используются препараты с кислотоустойчивой энтеросолюбильной оболочкой, применение которых ставит два существенных условия. С одной стороны, интрагастральный рН не должен превышать 5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке. А с другой – интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК.
Кроме этого, как отмечалось выше, важнейшим фак­тором, затрудняющим проведение эффективной за­местительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных пре­паратов и пищевого комка, что наблюдается при применении ферментных препаратов предыдущих по­колений с лекарственными формами сравнительно боль­шого размера.
Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина в виде минимикросфер, покрытых энтеросолюбильной оболочкой (Креон 10000, 25000 и 40000), диаметр которых не превышает 2 мм. Это обеспечивает иную, чем при применении традиционных таблеток и драже, фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%.
При попадании в желудок желатиновые капсулы Креона быстро растворяются, минимикросферы смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Пре­па­рат Креон также характеризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А2, что способствует наиболее эффективному расщеплению жиров [5].
Таким образом, микрокапсулированный препарат Креон является современным полиферментным препаратом для заместительной ферментной терапии, отвечающим всем современным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам данного класса [5]:
• Препарат должен быть животного, преимущественно свиного происхождения.
• Содержание достаточного количества ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК (содержание липазы на один прием пищи до 30000 ЕД).
• Наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком.
• Равномерное и быстрое перемешивание с пищей.
• Одновременный пассаж ферментов с пищей через привратник в ДПК.
• Быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки.
• Отсутствие желчных кислот в составе препарата.
• Безопасность, отсутствие токсичности.
Креон служит препаратом выбора при ХП с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью, так как он способен эффективно и физиологично заместить экзокринную функцию ПЖ.
Полиферментные препараты при экзокринной недостаточности ПЖ назначают пожизненно, однако их доза может быть разной в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения пациентом диеты.
При подборе дозы ферментного препарата можно ориентироваться на активность фекальной эластазы 1, снижение уровня которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Эластазный тест весьма доступен и является самым информативным из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ. При сохраненной экзокринной функции ПЖ (эластаза 1 более 200 мкг/г) доза ферментов должна составлять приблизительно 50 000 ЕД липазы, а при умеренно выраженной и выраженной (100–199 и менее 100 мкг/г) внешнесекреторной недостаточности она увеличивается до 100 000 и 150 000 ЕД липазы соответственно [17].
Подробно алгоритм назначения полиферментных препаратов больным ХП с экзокринной недостаточностью представлен на рисунке 2.
Проведение даже длительной полиферментной терапии безопасно. К редким побочным эффектам относятся болезненные ощущения в ротовой полости, раздражение кожи в перианальной области, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции, нарушение всасывания фолиевой кислоты. Такое редкое, но тяжелое осложнение терапии ферментами, как фиброзная колонопатия, при применении Креона не возникает. Его развитие связывается с компонентами энтеросолюбильной оболочки – кополимерами метакриловой кислоты, которые в состав оболочки Креона не входят.
При выраженной панкреатической недостаточности устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов удается не всегда, поэтому критериями эффективности подобранной дозы служат нормализация стула (менее 3 раз в день), увеличение массы тела, уменьшение метеоризма.
Причины неэффективности заместительной полиферментной терапии могут быть следующими [5]:
• Неправильно установленный диагноз.
• Наличие сопутствующей ХП патологии, утяжеляющей синдром мальабсорбции и требующий специфического лечения (глютеновая энтеропатия, воспалительные заболевания кишечника, глистные инвазии и т.д.);
• Назначение таблетированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт).
• Назначение препаратов, содержащих желчь, что усиливает перистальтику и может вызывать осмотическую диарею.
• Назначение неадекватно низких доз ферментов для снижения общей стоимости лечения.
• Нарушение комплайнса (нарушения в диете, произвольное изменение доз, времени и кратности приема полиферментных препаратов).
• Недоучет возможных механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности (же­лудочная гиперсекреция с ацидификацией ДПК, синдром избыточного бактериального ро­ста, постгастрорезекционные расстройства и т.д.).
Закисление полости ДПК ведет к тому, что растворение энтеросолюбильной оболочки ферментного препарата произойдет только в проксимальном отделе тощей кишки, а потому не вызовет адекватной коррекции мальдигестии. В этом случае ферментов рекомендуется сочетать с антацидами, блокаторами H2–рецепторов гистамина или ИПП.
Особенно хорошо зарекомендовали себя ИПП, добавление которых в схему комплексной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, по данным ряда исследований, значительно улучшало клиническую эффективность проводимого лечения [21,22].
Таким образом, коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ требует индивидуального комплексного подхода, а применение современных минимикросферических полиферментных препаратов значительно облегчает эту задачу, существенно повышая клиническую эффективность заместительной терапии.





Литература
1. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. – 2002. – №1.
2. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. – Донецк: ООО «Лебедь», 2000. – 416 с.
3. Тучина Л.М., Порошенко Г.Г. Распространенность заболеваний поджелудочной железы среди населения г. Москвы // Рос. Гастроэнтерол. журн. – 2001. – №2. – С. 154.
4. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита // Клинико–эпидемиологические и этно–экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. – В сб.: Мат. Третьей Восточно–Сибирской гастроэнтерологической конференции / Под. ред. проф. В.В. Цуканова. – Красноярск, 2003. – С. 49–52.
5. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 504 с.
6. Slaff J.I., Jacobson D., Tillman C.R. et al. Protease–specific suppression of pancreatic exocrine secretion // Gastroenterology. – 1984. – Vol. 87. – P. 44.
7. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. – М.: «Триада–Х», 2002. – 224 с.
8. Gomez Cerezo J., Codocer R., Fernandez Callo P. et al. Basal and postprandial cholecystokinin values in chronic pancreatitis with and without abdominal pain // Digestion. – 1991. – Vol. 48. – P. 134.
9. Isakson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. – 1983. – Vol. 28. – P. 97–102.
10. Губергриц Н.Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному. – М.: ИД Медпрактика–М, 2005. – 176 с.
11. Meyer J.H., Elashoff J., Porter–Fink V. et al. Human postprandial gastric empting of 1–3 millimeter spheres // Gastroenterology. – 1988. – Vol. 94. – P. 1315–1325.
12. Regan P.T., Malagelada J.R., DiMagno E.P. et al. Postprandial gastric function in pancreatic insufficiency // Gut. – 1979. – Vol. 20. P. 249–254.
13. Andersen J.R., Bendtsen F., Ovesen L., et al. Pancreatic insufficiency. Duodenal and jejunal pH, bile acid activity, and micellar lipid solubilization // Int. J. Pancreatol. – 1990. Vol. 6. – 263–270.
14. Bovo P., Cataudella G., Di Francesco V., et al. Intraluminal gastric pH in chronic pancreatitis // Gut. – 1995. – Vol. 36. P. 294–298.
15. Brown A., Hughes M., Tenner S. et al. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: A meta–analysis // Am. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 92. – P. 2032–2035.
16. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективности микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2001. – №5. – С. 15–19.
17. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами в энтеросолюбильной оболочке при хроническом билиарнозависимом панкреатите // Врач. – 2003. – №12. – С. 35–38.
18. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.И. и др. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2003. – №3. – С. 18–24.
19. Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. – №2. – С. 78–83.
20. Zentler–Munro P.L., Northfield T.C. Review: pancreatic enzyme replacement – applied physiology and pharmacology // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1987. – Vol.1. – P.575–592.
21. DiMagno E.P. Gastric acid suppression and treatment of severe exocrine pancreatic insufficiency // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 15. – P. 477–486.
22. Dominguez–Munoz J. E., Iglesias–Garcia J., Iglesias–Rey M. et al. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts // Gut. – 2006. – Vol. 55. – P. 1056–1057.