В 1961 г. ученые фирмы Schering (Wiechert и соавт.) осуществили успешный синтез нового прогестагена 17–ацетоксипрогестеронового ряда – ципротерона ацетата (ЦПА). Благодаря своей химической структуре ЦПА не обладает андрогенной активностью, в отличие от синтетических прогестагенов, производных 19–норстерона. В 1966 г. Neumann с соавт. впервые описали сильные антиандрогенные, прогестагенные и антигонадотропные свойства ЦПА. После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами (рис.1). Это препятствует перемещению гормон-рецепторного комплекса в ядро клетки и таким образом приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа.
Рис. 1. В андрогенчувствительных тканях-мишенях происходит превращение циркулирующего тестостерона в сильный андроген ДГТ, который связывается с ядерным андрогенным рецептором. Образующийся в результате этого комплекс индуцирует транскрипцию мРНК, что приводит к синтезу белков и ферментов, вызывающих андрогенные эффекты. Антиандрогены, такие как ЦПА, являются антагонистами андрогенов, конкурируя с ними за связывание с ядерными рецепторами андрогенов.
Первоначально ЦПА использовали в андрологии при неоперабельном раке простаты и для коррекции сексуальных нарушений. С начала 70–х годов препарат начал применяться в гинекологии, в основном в комбинации с этинилэстрадиолом (ЕЕ2) для лечения гиперандрогении у женщин. В настоящее время наиболее широкое применение в гинекологической практике получила комбинация 2 мг ЦПА и 35 мг ЕЕ2, присутствующая в препарате Диане–35 – единственном зарегистрированном в России низкодозированном комбинированном монофазном контрацептиве с антиандрогенным эффектом.Контрацептивный эффект Диане–35, как и других эстроген–прогестагенных препаратов, основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются ингибирование овуляции, изменение секреции и вязкости шеечной слизи, трансформация эндометрия. Диане–35, благодаря наличию антиандрогенных свойств у ЦПА показан также для лечения андрогензависимых заболеваний у женщин, таких как акне, особенно распространенных и тяжелых форм, андрогенная алопеция и гирсутизм.
Уникальность ЦПА заключается в том, что наряду с антиандрогенным действием, он обладает и ярко выраженным гестагенным и антигонадотропным эффектами. ЦПА ингибирует активность андрогенов независимо от их генеза (яичники или надпочечники). Таким образом становится возможным лечение заболеваний, обусловленных образованием андрогенов или повышенной чувствительностью к ним. В результате антигонадотропной активности ЦПА снижается выработка яичниками не только эстрогенов и прогестерона, но и андрогенов. На фоне лечения Диане–35 сывороточная концентрация глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), значительно повышается, способствуя снижению уровня свободных андрогенов, что усиливает лечебный эффект.
Гиперандрогения может иметь такие клинические проявления, как гирсутизм, олигоменорея, акне, себорея. При избыточном содержании активных форм мужских половых гормонов в биологических жидкостях или повышенной чувствительности тканей к нормальному уровню андрогенов может развиться вирилизация, компоненты которой включают облысение висков, изменение фенотипа женщины от изосексуального к интерсексуальному (снижение тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секреции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных значениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минимальных манифестированных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщин с гирсутизмом повышает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов.
Яичниковая гиперандрогения
Яичниковая гиперандрогения может быть обусловлена синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), гиперплазией хилюсных клеток или вирилизирующими опухолями яичников (арренобластома, тека–клеточная, хилюсноклеточная опухоль). В результате клинического обследования необходимо исключить опухоль яичников.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – гетерогенное заболевание, характеризующееся изменением секреции гонадотропинов (ЛГ/ФСГ>3), хронической ановуляцией, бесплодием и гиперандрогенией. Начало заболевания раннее, нередко с менархе, прогрессирующее по времени; наиболее характерны нарушения менструального цикла с задержками менструаций первоначально от нескольких дней и недель до нескольких месяцев и вплоть до развития аменореи. Могут наблюдаться как скудные (олигоменорея), так и нередко обильные менструации (меноррагии) и маточные кровотечения (ДМК).
В 1988 г. G.Reaven впервые высказал предположение, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия играют основную роль в развитии метаболических нарушений. У женщин с СПКЯ отмечается резистентность к инсулину различной степени выраженности, повышение частоты сахарного диабета II типа, а также нарушение липидного обмена. Наличие перечисленных факторов риска часто сочетается с ожирением, более выраженном в верхней части туловища в области плечевого пояса, потеменением кожи и появлением сосочковой меланодермии (черный акантоз) в областях, подверженных повышенному потоотделению (подмышечные впадины, задняя поверхность шеи), с характерным потемнением, утолщением и гипертрофией кожных складок. СПКЯ относят к факторам риска развития атеросклероза и гормонзависимых опухолей.
Очень важным мероприятием является подавление избыточной секреции андрогенов яичниками и индуцирование регулярных ежемесячных менструальноподобных кровотечений, что надежно достигается при применении Диане–35. В исследованиях, выполненных Golland и Elstein в 1993 г., было показано, что назначение Диане–35 у больных с СПКЯ приводит к значительному снижению ЛГ (84%), ФСГ (51%), эстрогенов (Е1 – 69% и Е2 на 62%) и андрогенов (андростендион – 67%, тестостерон – 67%, свободный тестостерон – 69%, ДГЭА–С – 62%). Уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), возрос на 530% благодаря преобладанию эстрогенного компонента при использовании комбинации ЦПА/ЕЕ2, в то время как уровень инсулина значительно не изменился по сравнению с исходными значениями.
Отмечены также благоприятные изменения морфологии яичников на фоне лечения Диане–35. По данным Golland и Elstein (1993), Falsetti и соавт. (1993), Prelevic и соавт. (1993), Couzinet и соавт.(1986) отмечается значительное снижение размеров яичников до нормальных значений.
Надпочечниковая гиперандрогения
Надпочечниковая гиперандрогения может быть обусловлена врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВГН), приобретенной гиперплазией надпочечников (синдром Кушинга) или наличием вирилизирующей опухоли или рака надпочечников. При проведении клинического обследования в первую очередь необходимо исключить опухоль надпочечников. Чаще всего проявление неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) обусловленно одним из нескольких нарушений синтеза стероидов надпочечников за счет врожденных ферментопатий. На сегодняшний день описаны дефекты С–21, С–18, С–17 и С–11 гидроксилаз, а также 3b–ол–дегидрогеназы, которые обычно встречаются порознь. Недостаточность С–21 гидроксилазы сопряжена с экспрессией определенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA–В локус 6–й хромосомы). Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно–рецессивными мутациями.
Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, особенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, но минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания и определяет причину гиперандрогении почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.
Лабораторная диагностика ВГКН основывается на повышенной продукции андрогенов надпочечников в сочетании со снижением продукции глюкокортикоидов, снижением или возрастанием продукции минералокортикоидов.
При ВГКН также применяется Диане–35, который оказывает хороший терапевтический эффект при таких проявлениях вирилизации, как акне, алопеция, гирсутизм легкой степени. При более выраженном гирсутизме (гирсутное число по шкале Ферримана–Галвея 25–32) применяется андрокур–10 по 1 таблетке на протяжении 15 дней, и андрокур–50 – по 1–2 таблетки в сутки по 10 дневной схеме одновременно с назначением Диане–35.
Терапия Диане–35 эффективна при гирсутизме легкой степени и акне. При гирсутизме средней и тяжелой степени целесообразно применение Диане–35 в сочетании с андрокуром –10.
Дисменорея
Дисменорея – наиболее частая форма нарушений менструального цикла. Менометроррагии могут быть обусловлены нарушениями в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–матка или вызваны опухолевыми и опухолевидными процессами матки и придатков (миома матки, аденомиоз, гиперплазия и полипы эндометрия и т.д.) или системными нарушениями (нарушения гемостаза, функции печени и т.п.). Для уточнения диагноза обязательно проведение ультразвукового исследования органов малого таза, гемостазиограммы, биохимии крови, гормонального профиля крови. При исключении объемных процессов и системных заболеваний возможное проведение гормонотерапии с целью коррекции нарушений менструального цикла.
Адекватный контроль цикла – существенное требование, предъявляемое к контрацептиву, так как мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения на фоне лекарственной терапии нередко являются причиной прекращения приема гормонального контрацептивного препарата или перехода на другой, а то и вовсе отказа от гормональной контрацепции.
Положительное влияние Диане–35 на характеристики менструального цикла, такие как продолжительность и интенсивность менструальноподобного кровотечения, низкая частота межменструальных кровянистых выделений и других нарушений менструального цикла научно доказаны (Aydinlik S. С и соавт., 1986; Fugere P. и соавт, 1990). С увеличением продолжительности приема препарата менструальный цикл стабилизировался даже у тех женщин, у которых до начала приема отмечались его нарушения. В крупном исследовании, где под наблюдением находились 1161 женщина на протяжении 36 циклов, отличный контроль цикла был подтвержден крайне низким уровнем нарушений менструального цикла (табл. 1). Средняя продолжительность цикла составила 28 дней, менструации – 5 дней. При этом величина менструальной кровопотери уменьшалась и у женщин с меноррагией; частота аменореи снижалась приблизительно до 0,2%.
Контрацепция
В многочисленных исследованиях было показано, что 1 мг ЦПА достаточно для подавления овуляции, поэтому выраженное контрацептивное действие проявляется уже в первом цикле применения, демонстрируя высокую степень контрацептивной надежности. В большом клиническом исследовании (более 21000 документированных циклов) наступили только 2 беременности в результате пропуска приема препарата. Нарушения приема препарата были отмечены в 450 циклах, однако индекс Pearl все же составил 0,1.
В многочисленных исследованиях было показано, что 1 мг ЦПА достаточно для подавления овуляции, поэтому выраженное контрацептивное действие проявляется уже в первом цикле применения, демонстрируя высокую степень контрацептивной надежности. В большом клиническом исследовании (более 21000 документированных циклов) наступили только 2 беременности в результате пропуска приема препарата. Нарушения приема препарата были отмечены в 450 циклах, однако индекс Pearl все же составил 0,1.Посредством центральных и периферических механизмов Диане–35, помимо подавления овуляции, индуцирует также изменение вязкости цервикальной слизи и вызывает секреторные преобразования эндометрия. Результаты биопсии эндометрия показали, что Диане–35 вызывает очень незначительные пролиферативные изменения эндометрия в течение первой фазы менструального цикла. Секреторная фаза начинается рано, при этом трансформация эндометрия остается неполной; затем строма разрыхляется, железистые протоки подвергаются инволюции. Подобные изменения делают имплантацию яйцеклетки крайне затруднительной.
Подготовка к беременности
Диане–35 широко используется для лечения бесплодия и нормализации менструальной функции у больных с СПКЯ для стимуляции овуляции. Препарат назначают в виде монотерапии по 21–дневной схеме с 1 по 21 день цикла или в сочетании с ЦПА по 10 мг с 1 по 10 день цикла. ЦПА назначается для обеспечения оптимального соотношения андрогены/эстрогены на этапе выбора доминантного фолликула. Стимулирующий эффект ожидается на протяжении 2–6 месяцев по окончании приема препарата. В случае отсутствия эффекта следует использовать другие схемы стимуляции овуляции.
Диане–35 может применяться и как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Препарат назначается на 3–6–9 месяцев до ожидаемой беременности.
Следует отметить, что сравнительное изучение феминизирующих эффектов различных контрацептивов показало, что риск при приеме ЦПА не выше, чем при использовании прогестагенов ряда 19–норстероидов.
Косметология
Кожа и ее придатки (волосы, потовые и сальные железы) являются тканями-мишенями для половых стероидных гормонов и, прежде всего, андрогенов. Рост волос (за исключением кожи головы) и секреция сальных желез являются в значительной мере андрогензависимыми. Находясь под воздействием циркулирующих в периферической крови андрогенов, кожа, кроме того, обладает способностью превращать тестостерон или андростендион в еще более активный андроген – ДГТ, который в 2,5 раза активнее тестостерона.
Симптомы вирилизации у женщин могут быть вызваны повышением продукции андрогенов в яичниках и/или в надпочечниках. Однако даже при нормальных уровнях андрогенов в сыворотке крови увеличение образования ДГТ в результате повышенной активности 5a–редуктазы и/или гиперчувствительности органов-мишеней на фоне снижения уровня эстрадиола могут индуцировать чрезмерный андрогенный эффект.
Свободные, биологически активные фракции циркулирующих андрогенов, не связанных с ГСПС, который является эстрогензависимым белком, играют важную роль в этиологии андрогенных нарушений. Поэтому следует обратить внимание на соотношение андрогенов и эстрогенов, в частности, тестостерон/эстрадиол, поскольку снижение уровня эстрогенов, и как следствие, повышение величины указанного соотношения приводит к более выраженной вирилизации.
При исследовании у женщин с гирсутизмом определяется повышение уровня продукции тестостерона с 200–300мкг/сутки до 700–8000 мкг/сутки; увеличение клиренса тестостерона с 500 литров/сутки до 1000 литров/сутки, увеличение свободной фракции андрогенов с 1% до 2% за счет снижения уровня ГСПС.
Гирсутизм определяется, как избыточный рост терминальных волос по мужскому типу у женщин (верхняя губа, подбородок и область бакенбардов на лице, белая линия живота, область вокруг ареол сосков молочных желез, верхние конечности и бедра). Необходимо различать гирсутизм и гипертрихоз – избыточный рост пушковых волос, чаще всего на голенях и предплечьях, который может быть проявлением нервной анорексии, гипотиреоза или приема некоторых медикаментов (циклоспорин, диазоксид, миноксидил, фенитоин и др.).
От гирсутизма страдают 5–8% женщин, из них 40–80% имеют выраженную гиперандрогенемию. Для адекватного выбора тактики лечения необходимо понимание патофизиологических механизмов регуляции продукции андрогенов у женщин. В результате значительного числа исследований выявлено (в отличие от ситуации с акне), что системная продукция андрогенов увеличивается почти у 50% женщин с гирсутизмом. У женщин с нормальными значениями андрогенов (идиопатический гирсутизм) предположительно происходит увеличение активности 5a–редуктазы на периферии. Кроме того, метаболический клиренс андрогенов и их свободная фракция увеличиваются, а концентрация ГСПС снижается.
Гирсутизм оказывает значительное психологическое воздействие. Отклонение от установленной нормы роста волос приводит к тяжелым стрессам, тревожным страхам и депрессии. Пациентке с гирсутизмом должно быть предложено лечение, включающее косметические меры (депиляция, эпиляция) и гормональную коррекцию.
Доказано, что применение Диане–35 эффективно и безопасно при длительном лечении гирсутизма, хотя в более тяжелых случаях рекомендуется использование в схеме лечения более высоких доз ЦПА (20–100 мг). Затем, как только достигается адекватный контроль за ростом волос, дозу ЦПА снижают и продолжают поддерживающую терапию только Диане–35. Считается, что гирсутизм по сравнению с акне и себореей поддается лечению с большим трудом. Согласно результатам обширных исследований, проведенных Aydinlik и соавт. (1990), положительные терапевтические результаты наблюдаются позже вследствие существования физиологического цикла роста волос. Из 248 женщин со средней степенью выраженности гирсутизма на лице к третьему циклу исчезновение симптомов имело место только у 17 (7%). Однако к концу 9 цикла приема препарата у 10 из 20 женщин с выраженным гирсутизмом происходила полная ремиссия, а у 9 из оставшихся 10 женщин наблюдалось улучшение к 24 циклу.
Акне и себорея
Акне представляет собой наиболее широко распространенное кожное заболевание, особенно среди женщин в периоде полового созревания (до 80%). Акне – мультифакторное заболевание, при котором нарушение секреции сальными железами и воспаление их тесно связаны между собой. Увеличение активности сальных желез при себореи является главным этиологическим фактором заболевания и тесно коррелирует с выраженностью проявлений у лиц обоего пола. Закупорка сальных желез и образование комедонов (с белой головкой, с черной головкой) наступает в результате нарушения дренажных процессов в железе. Колонизация комедонов Propionibacterium acnes и другими бактериями сопровождается высвобождением бактериальных жирных кислот (вместе с высвобождением эндогенных жирных кислот) и приводит к воспалению.
Наиболее раннее проявление акне – себорея – зависит от влияния андрогенов, которые регулируют гиперкератинизацию протоков сальных желез. Интересно, что у пациенток с акне наблюдается тенденция к нормальному уровню андрогенов в сыворотке и, возможно, у большинства пациенток сальные железы обладают гиперчувствительностью к андрогенам.
Алопеция
Несколько факторов влияют на потерю волос на голове у женщин, поэтому, чтобы проводить эффективную терапию, важно определить механизмы, определяющие подобные нарушения. Причиной алопеции может послужить недостаточность витаминов и/или белков в результате мальабсорбции или несбалансированной диеты. В патогенез могут быть вовлечены эндокринные причины (щитовидная железа) или изменения во время беременности и лактации. Частое мытье и высушивание, перманент, окраска, использование лаков, применение медикаментов также могут привести к потере волос.
Однако в большом числе случаев потеря волос у женщин связана с воздействием андрогенов. Показано, что это нарушение, определяемое как диффузная андрогензависимая алопеция (АЗА), наблюдается почти у 30% белых женщин до 50 лет (Dawber RPR и соавт., 1995). Большое значение имеет определение уровня гормонов, особенно если имеется сочетание нескольких симптомов гиперандрогении, таких как акне, гирсутизм или СПКЯ. (Van Neste D., Rushton D.H.,1997). Как и в случае гирсутизма, лечение диффузной АЗА требует большего времени и часто больших доз антиандрогенов, чем при терапии акне и себореи. В работе Erdmann и соавт. (1994), исследовавших гормональные параметры у женщин с гиперандрогенией при назначении Диане–35 и Диане–50, продемонстрировано значительное улучшение у всех пациенток с АЗА после 8–9 месяцев лечения. В другой работе, в которую была включена контрольная группа и использовался обратный циклический режим, назначались 50 мг ЦПА с 5 по 15 день цикла и 30 мкг ЕЕ2 с 5 по 25 день цикла на протяжении 12 месяцев, продемонстрировано значительное улучшение у 20 женщин с диффузной АЗА. Интересно, что выраженное (р<0,01) увеличение плотности волос обнаружено у тех пациенток, которые имели уровни ферритина в сыворотке, превышающие 40 мкг/л. В противоположность этому, в контрольной группе нелеченных пациенток после 12 месяцев наблюдения отмечалось выраженное снижение величин обоих параметров. В этой группе пациенток не было обнаружено никакой корреляции между уровнями ферритина в сыворотке и степенью потери волос.
Нарушения метаболизма
Липидный обмен
В связи с высоким риском развития атеросклероза на фоне гиперандрогении, большой интерес представляет изучение изменений уровня липидов в сыворотке крови наряду с другими метаболическими эффектами, отмечающимися при использовании комбинированных эстроген–прогестагенных препаратов.
Эстрогены снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышают содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также стимулируют синтез триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Прогестагены и особенно андрогены, оказывают противоположное действие на липидный обмен: повышают содержание холестерина ЛПНП, снижают уровень холестерина ЛПВП, а также ингибируют продукцию ТГ и холестерина ЛПОНП.
Результаты, полученные в значительном количестве исследований, продемонстрировали, в основном, благоприятное влияние Диане–35 на липидный обмен. Уровни ЛПНП имели тенденцию к небольшому снижению, а содержание ЛПВП и холестерина ЛПВП увеличивалось. При этом соотношение холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, являющееся главным маркером риска атеросклероза, оставалось стабильным.
Углеводный обмен
Использование комбинированных эстроген–прогестагенных препаратов сопровождается изменением углеводного обмена в виде снижения толерантности к глюкозе и повышения выброса инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. Перечисленные эффекты вызываются прогестагеннными компонентами, производными 19–норстероидов, обладающими как прогестагенным, так и андрогенным действием.
Сходные эффекты выявлены при использовании Диане–35, однако эти изменения следует рассматривать как клинически незначимые, поскольку лечение не оказало влияния на соотношение площадей под кривыми зависимостей концентраций инсулина и глюкозы в крови от времени, а также на уровни гликози лированного гемоглобина – маркера долговременных нарушений углеводного обмена (Miccoli и соавт.,1989; Vexiau и соавт., 1990; van den Ende и van Wayjen, 1995).
Диане–35 не оказывает неблагоприятного влияния на функцию печени. Уровни биохимических показателей печени оставались в пределах нормальных значений. Печеночная переносимость оставалась хорошей даже при длительном применении. Исследование системы гемостаза выявило некоторое повышение процессов коагуляции, которые нивелируются одновременной активацией фибринолитической активности. Значительного изменения реологических свойств крови не наблюдалось.
Заключение
Таким образом установлено, что при одновременном использовании 2 мг ЦПА и 35 мкг ЕЕ2 сочетание эстрогенного и прогестагенного компонентов оптимально для эффективного и безопасного лечения симптомов андрогенизации у женщин. В обширном исследовании, включившем 1000 пациенток с гиперандрогенией (всего 21 000 циклов лечения), показано, что у 3/4 женщин уже в первые 6 циклов лечения происходит исчезновение акне на лице. Следует отметить, что хотя признаки гиперандрогении исчезают быстрее при использовании более высоких доз ЦПА, степень купирования этих симптомов после 12 месяцев применения не отличается от таковой при использовании монотерапии Диане–35.
Общепризнано, что Диане–35 представляет собой препарат выбора для лечения женщин с признаками гиперандрогении, которые также нуждаются в контрацепции, что подтверждено опытом применения препарата у более чем 20 млн женщин во всем мире.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат
Диане-35 (торговое название)
(Schering AG)
1. Falsetti L., Ramazzotto F., Rosina B. Efficacy of combined ethinyloestradiol (o,035mg) and cyproterone acetate (2mg) in acne and hirsutism in women with polycystic ovary syndrome . J. Obstet. Gynecol. 1997;17(6): 565–568.
2. Redmond G.P. Androgens and women’s health. Int. J. Fertil. 1998; 43: 91–97.
3. Rabe T. et al. Treatment of hyperandrogenism in women Gynecol. Endocrinol. 1996;10:1–44.
4. Neumann F. et al. Antiandrogene– Pharmakologische Grundlagen. Gynekologe.1979;12:228–242.
5. Fang S., Liao S. Antagonistic action of antiandrogens on the formation of a specific dihidrotestosterone–receptor protein complex in rat ventral prostate. Molec. Pharmacol.5.1969; 428–431.
6. Holdaway M. et al. Cyproterone acetate as initial treatment and main–tenance therapy fir hyrsutism. Acta Endocr. 1985;109:522–529.
7. Nardi M. et al. Cyprotarone acetate–ethinylestradiol treatment of hirsutism, acne, seborrhea and alopecia. Acta eur. Fertil.1975;6:153–165.
8. Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery, chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp. Clin. Endocrinol.1994;102:1–32.
9. Aydinlenk S. Et al. Long–term therapy of signs of androgenisation with a low–dosed antiandrogen–oestrogen combination. Clin. Trials J. 1990;27:392–402.
10. Fugere P. et al. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol in the tretment of acne. Contraception.1990;42:225–234.
11. Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1961;21:1440–1447.
12. Knochenhauer E.S., Azziz R. Advances in the diagnosis and treatment of the hirsutism patient. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.1995;7:344–360.
13. Conn J.J. Jacobs H.S. The clinical management of hirsutism. Eur. J. Endocrinol. 1997;136:339–348.
14. Prelevic G.M., Puzigaca Z., Balint–Peric L.A. Effects of an oral contraceptive containing cyproterome acetete (Diane–35) on the symptoms, hormone profile and ovarian volume of hirsute women with polycystic ovarian syndrome. Ann New York Acad. Sci. 1993;687:255–262.
15. Golland I.M., Elstein M.E., Results of an open one year study with Diane–35 in women with polycystic ovarian syndrome. Ann. New York Acad Sci. 1993;687:263–271.
16. Falsetti L., Pasinetti E., Ceruti D. Gonadotropin–releasing hormone agonist in hirsutism. Acta Eur. Fertil.1994;25:303–306.
17. Raj S.C. et al. Normalization of testosterine levels using a low estrogen–containing oral contraceptive in women with polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol 1982;60:15–19.
18. Cotta L. Et al. Clinical and hormonal effects of gonadotropin–releasing hormone agonist plus an oral contraceptive in severely hirsute patients with polycystic ovary disease. Fertil. Steril. 1996;65:61–67.
19. Erdmann D., Schindler E.M., Schindler A.E. Die Ovarielle Supression unter Diane–35/50 Geburtsh. Frauenheilk.1994;54:627–633.
20. Gaspard U.J. Metabolic effects of oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 1987;157:1029–1041.
21. Aydinlik S. From Diane to Diabe–35. In. Diagnosis and therapy of androgenisation (Diesbach, Berlin).1992;72–77.
