Введение
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в настоящее время являются мировой проблемой, что связано как со сложностью их терапии, так и с большими финансовыми затратами на оплату лечения и нетрудоспособности пациентов с данными заболеваниями. Считается, что около 60% женщин хотя бы раз в жизни болели неосложненными ИМП (чаще всего основным проявлением данного инфекционного процесса является цистит) [1, 2]. Одним из наиболее частых гестационных осложнений являются ИМП, начиная с бессимптомной бактериурии и цистита, которые при отсутствии своевременной и адекватной терапии в данный период могут привести к развитию гестационного пиелонефрита, уросепсиса, а также осложнить беременность невынашиванием и перинатальной заболеваемостью. Высоковирулентная уропатогенная микрофлора, сложности выбора антибактериальной терапии (АБТ) и возрастающая антибиотикорезистентность микробиоты мочеполового тракта создают трудности при гестационной санации мочевых путей. При этом гестационные физиологические изменения еще более существенно повышают риск развития ИМП и ее осложнений.Наиболее часто ИМП обусловлены грамотрицательной флорой, т. к. подавляющее большинство микроорганизмов, способных патогенно влиять на мочеполовой тракт, обитают в кишечнике, преддверии влагалища и периуретральной области. Специфические вирулентные факторы, которыми обладает уропатогенная флора, способствуют широкому распространению и активизации ИМП. Основным возбудителем ИМП во время беременности является Escherichia coli (80–90%), кроме того, не теряет актуальности заселение мочеполового тракта такими возбудителями, как Enterococcus, Staphylococcus saprophyticus (примерно в 10% случаев), Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Streptococcus agalactiae, передающиеся половым путем бактерии (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma), грибы (Candida albicans) и паразиты (Trichomonas vaginalis) [3]. Вирулентные факторы Escherichia coli и Proteus mirabilis определяются синтезом аэробактина и энтеробактина (белки с высоким сродством к железу, необходимому для размножения бактерий, образования гемолизина и экспрессии фимбрий), что приводит к их адгезии к уроэпителиальным клеткам с последующей инвазией в эпителий [4]. Для большинства таких пациенток с нормальной функцией мочевыводящих путей инфекция ограничивается локализацией в нижних отделах мочевыводящих путей и протекает в виде бессимптомной бактериурии (2–13%) или манифестирует клиникой острого цистита (2–8%) [4, 5]. Вместе с тем недооценка бактериурии (даже менее 105 КОЕ/мл, которая также может отражать начальный этап развития ИМП) и отсутствие ее адекватной терапии очень часто приводят к развитию цистита и пиелонефрита (30–80% случаев) [5, 6]. Также нелеченная бессимптомная бактериурия способствует преждевременным родам (8–14%), перинатальной заболеваемости (24–39%), внутриутробной патологии мочевыводящей системы плода (10–32%) [6, 7].
Адекватная и своевременная АБТ инфекций нижних отделов мочевыводящих путей у беременных в большинстве случаев позволяет предупреждать развитие гестационного пиелонефрита и снижает риск перинатальных осложнений [8, 9]. Но при этом она весьма ограничена возрастающей резистентностью к микробным агентам, повинным в развитии ИМП [10]. А при беременности АБТ проводится с учетом ее токсического влияния на организм матери и плода, что также существенно ограничивает выбор препаратов. Рекомендуемая АБТ при лечении ИМП у беременных по классификации FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) относится к категории В и включает три группы: ингибитор-защищенные пенициллины, цефалоспорины и фосфомицин [11]. В настоящее время, по данным большинства исследований, доказано, что при неосложненных ИМП достаточно короткого курса АБТ (до 3 дней) [12, 13]. В современной клинической практике препаратом выбора терапии ИМП, который не затрагивает паренхиму почки, является природный антибиотик — фосфомицина трометамол, оказывающий бактерицидное действие (нарушение начальных этапов синтеза клеточной стенки бактериальных агентов в сочетании с антиадгезивным воздействием). При этом у данного антибактериального препарата нет перекрестной устойчивости с другими антибактериальными средствами, и он обладает наиболее широким спектром антибактериальной активности (например, в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae активностью более 90% (93,9%) обладает лишь фосфомицин) в сочетании со способностью создавать высокие концентрации в моче, длительно сохраняющиеся после однократного приема [14–17]. При этом отмечено, что фосфомицин обладает наименьшим количеством побочных эффектов по сравнению с таковым традиционных антибактериальных препаратов [19–21].
Исходя из вышеизложенного целью настоящей работы явилась оценка клинического опыта различных вариантов АБТ у пациенток с острым гестационным циститом (ОГЦ).
Материал и методы
В период исследования с февраля 2017 г. по сентябрь 2018 г. проведена оценка эффективности терапии 96 беременных женщин в сроке гестации 28–36 нед. с клиникой ОГЦ, у которых при посеве мочи выявлен рост уропатогенной микрофлоры ≥105 КОЕ/мл. Исследования проводились на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологииФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, в женских консультациях г. Краснодара. Всем женщинам проведено обследование согласно приказу № 572н от 12.11.2012 г. Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Диагностика ОГЦ проводилась на основании клиники (острое начало, дизурия, поллакиурия, внезапное появление позывов к мочеиспусканию, недержание и болезненность в нижней области таза, возможное появление гематурии) и лабораторной диагностики (экспресс-анализы для выявления бактериурии и лейкоцитурии — тест на лейкоцитарную эстеразу / нитриты (качественный анализ мочи с помощью автоматизированного прибора для считывания тест-полосок Urisys 1800, с использованием тест-полосок Combur 10 Test M), общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам — стандартный диск-диффузионный метод Кирби — Бауэра на агаре Мюллера — Хинтона). При этом, по рекомендации комиссии ISKRA (Intersectoral Coordination Mechanism for the Control of Antimicrobial Resistance), достаточным критерием для диагностики острого неосложненного цистита являются клинические симптомы и наличие лейкоцитурии (>10 лейкоцитов/мм3) [22].
Для оценки эффективности терапии методом случайной выборки все беременные были разделены на три репрезентативные группы: I группа (n=32) — получавшие терапию препаратом фосфомицина трометамола (Фосфомицин Эспарма, «Эспарма ГмбХ», Германия) — порошок, содержащий 3 г фосфомицина трометамола, растворить в 150–200 мл воды, принимать однократно, натощак, предварительно опорожнив мочевой пузырь); II группа (n=32) — получавшие терапию цефуроксима аксетилом (таблетки перорально в дозе 125 мг 2 р./сут в течение 5 дней); III группа (n=32) — получавшие терапию амоксициллином в сочетании с клавулановой кислотой (таблетки перорально в дозе 625 мг (500+125 мг) 3 р./сут в течение 5 дней).
О клинической эффективности лечения судили по динамике симптомов заболевания, лабораторных показателей, состояния микрофлоры мочи, наличию рецидивов заболевания при месячном мониторинге. Улучшение определяли как значительное (на ≥50%) уменьшение тяжести исходных симптомов. Оценка клинико-лабораторных показателей проводилась до начала терапии, через 5 дней после ее окончания. Контрольные посевы мочи проводили на 7-й и 30-й день после окончания лечения. Микробиологическая эффективность оценивалась по следующим критериям: выздоровление (стерильные посевы мочи) и персистенция инфекции (определение того же микроорганизма в концентрации 103 КОЕ/мл и более).
Профилактика и лечение проявлений вульвовагинального кандидоза на фоне АБТ проводилось местно — применяли интравагинально Клотримазол 2% крем вагинальный («Эспарма ГмбХ», Германия), аппликации 1 р./сут однократно (профилактика) или в течение 6 дней (лечение).
Результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с определением критерия Фишера (F) для оценки непараметрических показателей групп малых выборок и критерия Стьюдента (t) для независимых групп. Анализ проводился с использованием программы Statistica 6,0.
Результаты и обсуждение
Обследовано 96 женщин в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст — 26,3±4,8 года). В ходе исследования не получено данных, свидетельствующих о прямой зависимости заболеваемости гестационным циститом от возраста, места работы и других социальных причин (рис. 1). В плане гинекологического анамнеза: средний возраст менархе в группах составил 12,8±0,3 года, полового дебюта — 17,9±0,4 года (p<0,05). Беременности в анамнезе имелись у 42,7% женщин (рожавшие — 29,6%, аборты (артифициальные/самопроизвольные) — 32,8%).Также у беременных с ОГЦ был проведен анализ сопутствующих хронических соматических и гинекологических заболеваний как предрасполагающих факторов (рис. 2). Наиболее частыми факторами, способствующими развитию гестационного цистита в группах, были нарушения микробиоценоза влагалища (43,7±3,3%), наличие метаболических нарушений (24,0±5,8% — медиана (интерквартильный размах) индекса массы тела в общей группе составила 28,5 (24,8–33,4), что означает, что в среднем испытуемые имели избыточную массу тела), патология мочеполовой системы (в сумме 38,5±6,3%) и курение (27,1±5,2%) (p<0,05). Вышеперечисленные значения по группам не имели статистически значимых отличий (критерий Краскела — Уоллиса, p=0,129).
Клиническая характеристика пациенток
Основными жалобами у всех пациенток, включенных в исследование, были дизурия и поллакиурия (100%), болезненность и тяжесть в нижних отделах живота (87,5%), резкие позывы к мочеиспусканию и недержание мочи (77,1%), макрогематурия (42,7%). При этом в лабораторных исследованиях (тест на лейкоцитарную эстеразу / нитриты, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко) отмечались лейкоцитурия ≥10 лейкоцитов/мм3 (100%), бактериурия — 104 КОЕ/мл (104–105 КОЕ/мл) бактерий в средней порции мочи (100%), эритроцитурия (84,4%) и нитриты в моче (53,1%), положительный тест на лейкоцитарную эстеразу (82,3%). Медиана лейкоцитурии (интерквартильный размах) составила 58 (30–90) л/мм3 (табл. 1).Микробиологическая характеристика возбудителей цистита у пациенток
Основным возбудителем гестационного цистита у обследованных беременных является Escherichia coli, она выявлена в посевах мочи у 70,8% пациенток, на втором месте по распространенности оказалась Corynebacterium spp. (9,4%), третьими и четвертыми по количеству выявляемых штаммов оказались Enterococcus faecalis и Staphylococcus epidermidis — 8,3 и 7,3% соответственно (рис. 3). При этом все выделенные штаммы были чувствительны к антибактериальным препаратам, применяемым в данном исследовании.Клинико-лабораторная эффективность терапии
Через 5 дней после окончания АБТ в группах отмечено достоверное (p<0,005) и практически равноценное снижение симптоматики острого цистита (рис. 4).Но при этом если в I группе, в которой беременные получали только АБТ препаратом фосфомицина трометамола, клиническое излечение (исчезновение симптоматики острого цистита) зарегистрировано у 90,5% пациенток, то во II и III группах (АБТ цефуроксима аксетилом и амоксициллином в сочетании с клавулановой кислотой) излечение отмечено соответственно у 87,2 и 79,5% пациенток. При этом установлено, что статистически значимой была только разница между I и III группами (критерий Манна — Уитни, p=0,018).
Количество лейкоцитов в анализах мочи в процессе терапии в I группе снизилось до нормальных значений у 90,6% беременных, при этом во II и III группах нормальное количество лейкоцитов в моче после лечения наблюдалось, соответственно, у 84,4 и 78,1% пациенток (рис. 5).
Аналогичная динамика лабораторных показателей прослеживалась для эритроцитов и нитритов. В процессе лечения отмечалась нормализация количества эритроцитов в моче (вплоть до полного исчезновения) у 96,9% пациенток I группы (во II и III группах таких пациенток было 90,6 и 87,5% соответственно) (рис. 6). Нитритурия исчезла после терапии у всех беременных I группы и у 93,75 и 87,5% пациенток II и III групп соответственно (рис. 7). Установлена статистическая значимость различия в наличии лейкоцитов (критерий Манна — Уитни, p=0,007), эритроцитов (критерий Манна — Уитни, p=0,005) и нитритов (критерий Манна — Уитни, p=0,007) между I и контрольными (II и III) группами.
Таким образом, по клинической и лабораторной оценке отмечалась достоверно (p<0,05) высокая эффективность терапии препаратом фосфомицина трометамола (94,5%), при этом эффективность лечения препаратами цефуроксима аксетила и амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой, хотя и была несколько ниже (89,0 и 83,15% соответственно), также была достаточно высокой.
Микробиологическая эффективность терапии
Микробиологическое исследование мочи в группах было проведено на 7-й и 30-й день после окончания терапии (микроскопия и культуральный метод) (рис. 8). Выявлено, что в I группе микробиологическая санация (стерильные посевы мочи) выявлена у 90,6% беременных, во II и III группах результат составил 84,4 и 71,9% соответственно без существенного изменения в течение месячного мониторинга. Различие между I и II группами не имеет статистической значимости (критерий Манна — Уитни, p=0,118), однако имеет статистическую значимость различие между I и III группами (критерий Манна — Уитни, p<0,001).Побочные эффекты и комплаентность
После проведенной терапии побочные эффекты в I группе (фосфомицина трометамол) были отмечены у 21,9% беременных, во II группе (цефуроксима аксетил) — у 34,4%, в III группе (амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой) — у 40,6% (рис. 9). С помощью критерия хи-квадрат установлено, что в I группе было статистически значимо меньше побочных эффектов, чем у пациенток II и III групп (p<0,001).При оценке комплаентности (клинико-психологическая тестовая методика, предназначенная для скринингового выявления недостаточно комплаентных больных, — шкала Мориски — Грин) 4 баллам (полная комплаентность) соответствовали 87,5% пациенток I группы, 75,0% — II группы, 68,75% — III группы. Среди нежелательных особенностей применения препаратов респондентами в первую очередь отмечались необходимость двухкратного применения цефуроксима аксетила и трехкратного — амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой в течение 5 дней, а также более высокая частота побочных эффектов при применении этих препаратов.
Наиболее распространенным побочным эффектом АБТ является нарушение микробиоценоза, что у женщин, особенно во время беременности, в первую очередь отражается на вульвовагинальной зоне и приводит к росту альтернативной микрофлоры. Особенно это касается грибов рода Candida spp., о чем свидетельствует появление вагинального зуда. В связи с этим является целесообразным включение в терапию острого цистита профилактического или лечебного применения антимикотиков. В нашем исследовании в качестве антимикотической терапии применялся препарат Клотримазол 2% крем вагинальный («Эспарма ГмбХ», Германия) в виде интравагинальных аппликаций 1 р./сут в течение 6 дней (разрешен к применению во II и III триместрах беременности). Через 10 дней от начала терапии количество жалоб на вульвовагинальный зуд уменьшилось во всех группах в среднем на 88,6±3,1%, что свидетельствует о правильности выбора препарата.
Заключение
Таким образом, препарат фосфомицина трометамол (Фосфомицин Эспарма) показал высокую клиническую и микробиологическую эффективность лечения ОГЦ во II и III триместрах беременности, что наряду с меньшим количеством побочных эффектов и высоким уровнем комплаентности позволяет рекомендовать его в качестве базовой терапии данного заболевания. А с учетом того, что основным побочным эффектом АБТ острого цистита являются клинические проявления вульвовагинального кандидоза, в качестве как профилактической, так и лечебной терапии рекомендуется локальное интравагинальное применение клотримазола, обладающего высокой терапевтической эффективностью и разрешенного к применению во время беременности.Сведения об авторах: 1Боровиков Игорь Олегович — д.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии; 1Куценко Ирина Игоревна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии; 1Рубинина Эдита Рубеновна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии; 1Герасименко Евгения Эдуардовна — клинический ординатор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии; 1Бетмен Саида Казбековна — к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии. 1ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. 350063, Российская Федерация, Краснодар, ул. Седина, д. 4. Контактная информация: Боровиков Игорь Олегович, e-mail: bio2302@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 16.11.2018.
About the authors: 1Igor O. Borovikov — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 1Irina I. Kutsenko — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 1Edita R. Rubinina — graduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 1Evgeniya E. Gerasimenko — clinical resident of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 1Saida K. Betmen —MD, PhD, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology. 1Kuban State Medical University. 4, Sedina str., Krasnodar, 350063, Russian Federation. Contact information: Igor O. Borovikov, e-mail: bio2302@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 16.11.2018.