Введение
В связи с постоянным беспокойством по поводу коронавируса COVID-19, который возник в г. Ухань, Китай, и распространяется по всему миру, а также вызывает тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), ученые стремятся найти эффективный способ лечения. Но в настоящее время нет ни одного антивирусного препарата, доказавшего свою эффективность против этой новой инфекции.
7 марта 2020 г. опубликовано промежуточное клиническое руководство по ведению пациентов с подтвержденной коронавирусной болезнью (COVID-19) [45]. Данное руководство предназначено для врачей, оказывающих помощь пациентам с подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19 с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2).Материалы и методы
Проанализированны доступные научные публикации, касающиеся диагностики и лечения вируса гриппа и коронавируса COVID-19, обобщен мировой опыт по организации медицинской помощи населению, а также намечены возможные пути совершенствования существующих методик.
Результаты
Клиническая картина
Среди сообщений, описывающих клиническую картину пациентов с подтвержденным COVID-19, большинство ограничивается госпитализированными пациентами с пневмонией. Инкубационный период оценивается в 4 дня (межквартильный [a] диапазон: от 2 до 7 дней) [1]. Некоторые исследования оценивают более широкий диапазон инкубационного периода. Данные по инфицированию человека другими коронавирусами (MERS-CoV, SARS-CoV) предполагают, что инкубационный период может составлять от 2 до 14 дней.
Часто регистрируемые признаки и симптомы у пациентов, поступивших в больницу, включают лихорадку (77-98%), кашель (46-82%), миалгию или усталость (11-52%) и одышку (3-31%) в начале заболевания [2-5]. Среди 1099 госпитализированных пациентов c COVID-19 лихорадка присутствовала у 44% при поступлении в больницу и развилась у 89% во время госпитализации [6]. Менее часто диагностируемые респираторные симптомы включают боль в горле, головную боль, кашель с выделением мокроты и/или кровохарканье. Некоторые пациенты испытывали желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея и тошнота до развития лихорадки, а также симптомы поражения нижних дыхательных путей. Течение лихорадки у пациентов с COVID-19 до конца не изучено; оно может быть продолжительным и интермиттирующим. В ограниченном числе сообщений описана идентификация бессимптомной или субклинической инфекции на основе обнаружения РНК SARS-CoV-2 или живого вируса из образцов мазков горла контактов подтвержденных пациентов. [7-8]
Факторы риска развития тяжелых заболеваний пока не ясны, хотя пожилые пациенты и лица с хроническими заболеваниями могут подвергаться более высокому риску развития тяжелых форм заболевания. Среди более чем 44 000 подтвержденных случаев заболевания COVID-19 в Китае по состоянию на 11 февраля 2020 года большинство произошло среди пациентов в возрасте 30-69 лет (77,8%), и примерно 19% были тяжело или критически больны [9]. Доля летальных исходов среди пациентов в возрасте ≥60 лет составила: 60-69 лет - 3,6%; 70-79 лет - 8%; ≥80 лет - 14,8%. У пациентов, которые не сообщали о каких-либо жалобах, общая летальность составила 0,9%, но летальность была выше для пациентов с сопутствующими заболеваниями: 10,5% для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 7% при наличии диабета и по 6% при хронических респираторных заболеваниях, гипертонии и раке. Летальность пациентов, у которых развилась дыхательная недостаточность, септический шок или полиорганная недостаточность составила 49% [9].
Имеется ограниченная информация о клинической картине, клиническом течении и факторах риска развития тяжелой формы COVID-19 у детей. Из подтвержденных пациентов COVID-19 в Китае по состоянию на 11 февраля 2020 года только 2,1% были в возрасте <20 лет, и среди тех, кто был старше 10 лет, не было зарегистрировано ни одной смерти [9]. Из ограниченных опубликованных сообщений следует, что признаки и симптомы у детей с COVID-19 могут быть более мягкими, чем у взрослых. У большинства педиатрических пациентов наблюдаются лихорадка, кашель и ринорея [10, 12-13], а также имеется одно сообщение о преимущественно желудочно-кишечных симптомах (рвота и диарея) [13]. Длительное выявление РНК SARS-CoV было зарегистрировано в респираторных образцах (до 22 дней после начала заболевания) и образцах стула (по крайней мере через 30 дней после начала заболевания) [10-11]. Тяжелые осложнения острого респираторного дистресс-синдрома и септического шока были зарегистрированы у 13-месячного ребенка с COVID-19 в Китае [13].
Клиническая картина среди зарегистрированных случаев COVID-19 варьируется по степени тяжести от бессимптомной инфекции, легкой, тяжелой или смертельной болезни. Некоторые сообщения указывают на возможность клинического ухудшения в течение второй недели заболевания [2,5]. В одном отчете среди пациентов с подтвержденным COVID-19 и пневмонией чуть более чем у половины пациентов развилась одышка в среднем через 8 дней после начала заболевания (диапазон: 5-13 дней) [2]. В другом отчете среднее время от начала заболевания до госпитализации с пневмонией составило 9 дней [1]. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРС) развился у 17-29% госпитализированных пациентов, а вторичная инфекция - у 10% [2,4]. В одном отчете медиана времени от начала симптомов до ОРС составила 8 дней [3].
Примерно 20-30% госпитализированных пациентов с COVID-19 и пневмонией нуждаются в интенсивной терапии для респираторной поддержки [2-3]. По сравнению с пациентами, не поступившими в отделение интенсивной терапии, тяжелобольные пациенты были старше (средний возраст 66 лет против 51 года) и с большей вероятностью имели сопутствующие заболевания (72% против 37%) [3]. Среди тяжелобольных пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии - 11-64% получали кислородную терапию, а 47-71% - искусственную вентиляцию легких; некоторым госпитализированным пациентам потребовалась расширенная поддержка с эндотрахеальной интубацией и искусственной вентиляцией легких (4-42%) [3-4,9]. Небольшой доле потребовалось проведение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО, 3-12%) [3-4,9]. Другие сообщенные осложнения включают сердечно-сосудистые осложнения, септический шок, дисфункцию печени, острое нарушение функции почек и полиорганную недостаточность. Посмертная биопсия у одного пациента, умершего от ОРС, показала наличие в легких диффузных альвеолярных повреждений. [14]
Среди подтвержденных случаев заболевания COVID-19 в Китае общая доля летальных исходов составила 2,3% [9], однако большинство этих случаев были среди госпитализированных пациентов, поэтому эта оценка смертности, вероятно, смещена в сторону повышения. Среди госпитализированных пациентов с пневмонией доля летальных исходов составила 4-15% [2-4]. Среди крайне тяжелых больных COVID-19 в Китае доля летальных исходов составила 49%. Согласно отчету одной больницы - 61,5% критически больных пациентов с COVID-19 умерли к 28-му дню поступления в отделение интенсивной терапии [9,15].
Диагностическое тестирование
После первоначального подтверждения COVID-19 дополнительное тестирование клинических образцов может помочь проинформировать клиническое руководство, а также планирование выписки.
Лабораторные и рентгенографические данные
Наиболее частые лабораторные нарушения, отмеченные у госпитализированных пациентов с пневмонией при поступлении включали лейкопению (9-25%), лейкоцитоз (24-30%), лимфопению (63%) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (37%) [2,4]. Среди 1099 пациентов COVID-19 лимфоцитопения присутствовала у 83%; 36% имели тромбоцитопению, а 34% - лейкопению [6]. Большинство пациентов имели нормальный уровень прокальцитонина в сыворотке крови при поступлении. КТ-снимки грудной клетки показали двустороннее вовлечение ткани легких у большинства пациентов. Многочисленные зоны слияния и снижния прозрачности являются типичными находками, о которых сообщается на сегодняшний день [2-4, 16-24]. Однако одно исследование, в котором оценивалось время от появления первых симптомов до выполнения компьютерной томографии, показало, что у 56% пациентов, которых обследовали в течение 2 дней, компьютерная томография отклонений не продемонстрировала [20].
Имеются ограниченные данные об обнаружении РНК SARS-CoV-2 и вируса в клинических образцах. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в образцах верхних и нижних отделов дыхательных путей, а вирус был выделен в культуре клеток из образцов верхних дыхательных путей и жидкости при бронхоальвеолярном лаваже. В одном случае уровни вирусной РНК серии SARS-CoV-2 в первые 3 дня после появления симптомов были выше в образцах, собранных из носа, чем из горла (о чем свидетельствуют более низкие пороговые значения исследований материала из носа) [25]. Аналогичный тайминг и характер обнаружения вирусной РНК был зарегистрирован у одного бессимптомного пациента, контактировавшего с пациентом с подтвержденным COVID-19 [25].
РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в образцах крови и стула, а вирус SARS-CoV-2 был выделен в культуре клеток из стула пациента с пневмонией через 15 дней после появления симптомов [26-29]. Продолжительность обнаружения РНК SARS-CoV-2 в верхних и нижних дыхательных путях, а также во внелегочных образцах пока неизвестна. Вполне возможно, что РНК может обнаруживаться в течение нескольких недель, что имело место в некоторых случаях инфицирования MERS-CoV или SARS-CoV [30-37]. Жизнеспособный SARS-CoV был выделен из образцов органов дыхания, крови, мочи и стула. В отличие от этого, жизнеспособный MERS-CoV был выделен только из образцов дыхательных путей [37-39].
Клиническая тактика и лечение
Пациенты с легкой клинической картиной могут изначально не нуждаться в госпитализации. Однако клиническая картина и симптомы могут ухудшиться с прогрессированием заболевания нижних дыхательных путей на второй неделе болезни; все пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. Возможные факторы риска прогрессирования тяжелой болезни могут включать, но не ограничиваются ими: пожилой возраст и лежащие в основе хронические заболевания, такие как заболевания легких, рак, сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, болезни почек, печени, диабет, иммунокомпрометирующие состояния и беременность.
Решение о наблюдении за пациентом в стационарных или амбулаторных условиях должно приниматься в каждом конкретном случае. Это решение будет зависеть не только от клинической картины, но и от способности пациента участвовать в мониторинге, домашней изоляции и риска передачи инфекции в домашней среде пациента.
Клиницисты должны определять есть ли у пациента признаки и симптомы, совместимые с COVID-19, и следует ли его тестировать. У большинства пациентов с подтвержденным COVID-19 развивается лихорадка (может быть субъективной или подтвержденной) и / или симптомы острого респираторного заболевания (например, кашель, затрудненное дыхание). Приоритеты для тестирования могут включать в себя:
· Госпитализированные пациенты, имеющие признаки и симптомы, совместимые с COVID-19, с целью информирования о решениях, связанных с инфекционным контролем.
· Другие лица, такие как пожилые люди и лица с хроническими заболеваниями и/или ослабленным иммунитетом, которые могут подвергать их более высокому риску неблагоприятных исходов (например, диабет, болезни сердца, прием иммуносупрессивных препаратов, хронические заболевания легких, хронические заболевания почек).
· Любые лица, включая медицинский персонал [b], которые в течение 14 дней с момента появления симптомов имели тесный контакт [c] с подозреваемым или лабораторно подтвержденным пациентом COVID-19, или которые в течение 14 дней с момента появления симптомов путешествовали из пораженных географических ареалов [d] (см. ниже).
Существуют эпидемиологические факторы, которые также могут помочь в принятии решений о тестировании COVID-19. Зарегистрированные инфекции COVID-19 и факт передачи инфекции могут способствовать оценке эпидемиологического риска для принятия обоснованных решений по тестированию. Клиницистам настоятельно рекомендуется проводить тесты на наличие других причин респираторных заболеваний (например, гриппа).
Пациентам с легкой формой заболевания следует рекомендовать оставаться дома и обращаться к своему лечащему врачу по телефону для получения рекомендаций по клиническому ведению. Пациенты с тяжелыми симптомами, такими как затрудненное дыхание, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. Пожилые пациенты и лица, имеющие медицинские заболевания или с ослабленным иммунитетом, должны обратиться к своему врачу на ранних стадиях даже легкого заболевания.
В настоящее время специфического лечения COVID-19 не существует. Клиническое ведение включает в себя оперативное выполнение рекомендуемых мер по профилактике инфекции и борьбе с ней, а также поддерживающее ведение осложнений, включая интенсивную поддержку функций жизненно важных органов, если это необходимо. Кортикостероидов следует избегать из-за потенциальной возможности продления репликации вируса, наблюдаемой у пациентов с MERS-CoV, если только это не указано по другим причинам [31, 40-42]. Например, при обострении хронической обструктивной болезни легких или при септическом шоке требуется следовать утвержденным рекомендациям для лечения данных состояний у взрослых и детей. С содержанием рекомендаций можно ознакомиться на сайтах:
Поиск терапии
В настоящее время не существует противовирусных препаратов, лицензированных для лечения пациентов с COVID-19. Во многих странах сотрудники работают над разработкой вакцин-кандидатов и терапевтических препаратов для COVID-19. Некоторые исследования in vitro или in vivo предполагают потенциальную терапевтическую активность соединений против родственных коронавирусов, но в настоящее время нет доступных данных из рандомизированных контролируемых исследований на людях, подтверждающих рекомендацию каких-либо исследовательских терапевтических средств для пациентов с подтвержденным или подозреваемым COVID-19.
Ремдесивир - это исследуемый противовирусный препарат, который, как сообщалось, обладает активностью in vitro в отношении SARS-CoV-2 [43]. Некоторые пациенты с COVID-19 получали внутривенный ремдесивир вне рамок клинических испытаний. В Китае были проведены многочисленные клинические испытания терапии, включая два клинических испытания ремдесивира. В рандомизированном клиническом исследовании терапии для госпитализированных пациентов COVID-19 в Соединенных Штатах, одобренном Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, первым исследованным терапевтическим препаратом, подлежащим изучению, является ремдесивир. С информацией по исследованию можно ознакомиться на сайте https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705?cond=adaptive+trial+COVID-19&draw=2&rank=1
Некоторые пациенты COVID-19 получали неконтролируемое лечение другими противовирусными препаратами [4, 28, 44]. С информацией о конкретных клинических испытаниях, проводимых для лечения пациентов с COVID-19 можно ознакомиться на сайтах clinicaltrials.gov и www.chictr.org.cn.
Выводы
В настоящее время специфического лечения COVID-19 не существует. Клиническое ведение включает в себя оперативное выполнение рекомендуемых мер по профилактике инфекции и борьбе с ней, а также поддерживающее лечение, направленное на профилактику и терапию осложнений, включая интенсивную поддержку функций жизненно важных органов, если это необходимо. В отсутствие одобренной вакцины национальные меры по смягчению последствий являются основным способом снижения передачи SARS-CoV-2 среди людей, а соблюдение рекомендуемых мер по профилактике инфекции и борьбе с ней может снизить риск распространения SARS-CoV-2 в медицинских учреждениях. При отсутствии одобренной терапии с доказанной безопасностью и эффективностью у пациентов с COVID-19, клиническое ведение пациентов включает избегание приема кортикостероидов и поддерживающую терапию осложнений, включая расширенную органную поддержку. Один исследуемый препарат, ремдесивир, является потенциально приемлемым для лечения COVID-19, и он находится в 3й фазе клинических испытаний у пациентов.
Дополнение: [a]-данные лежащие в среднем диапазоне, который охватывает 50% всего объема данных (находящийся между 75% и 25%).
[b] Для медицинского персонала тестирование может быть проведено, если имел место контакт с человеком с подозрением на COVID-19 без лабораторного подтверждения. Из- за часто обширного и тесного контакта с пациентами в медицинских учреждениях даже легкие признаки и симптомы (например, боль в горле) должны оцениваться среди потенциально подверженного воздействию медицинского персонала.
[c] Тесный контакт определяется как—
а) нахождение в пределах приблизительно 2 метров от пациента COVID-19 в течение длительного периода времени; тесный контакт может произойти во время ухода, проживания, посещения или совместного использования зоны ожидания или комнаты медицинского обслуживания с пациентом COVID-19
– или –
б) наличие непосредственного контакта с инфекционными выделениями больного COVID-19 (например, кашель).
Если такой контакт происходит без использования рекомендованных средств индивидуальной защиты (например, халатов, перчаток, одноразового респиратора, средств защиты глаз). Данные для информирования об определении тесного контакта ограничены. Соображения при оценке тесного контакта включают продолжительность воздействия (например, более длительное время воздействия, вероятно, увеличивает риск воздействия) и клинические симптомы человека с COVID-19 (например, кашель, вероятно, увеличивает риск воздействия, как и воздействие на тяжелобольного пациента). Особое внимание следует уделять медицинскому персоналу, находящемуся в медицинских учреждениях.
[d] Страны, имеющие широкое распространение, и продолжающуюся передачу инфекции:
Китай
Европа (Шенгенская Зона): Австрия, Бельгия, Чехия, Дания, Эстония, Финляндия, Франция, Германия, Греция, Венгрия, Исландия, Италия, Латвия, Лихтенштейн, Литва, Люксембург, Мальта, Нидерланды, Норвегия, Польша, Португалия, Словакия, Словения, Испания, Швеция, Швейцария, Монако, Сан-Марино, Ватикан
Иран
Ирландия
Малайзия
Южная Корея
Великобритания: Англия, Шотландия, Уэльс и Северная Ирландия
