string(5) "21497"

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующее место среди причин летальности при сердечно–сосудистых заболеваниях (ССЗ). В связи с ее большой распространенностью улучшение качества и прогноза (продолжительности) жизни больных ИБС – одна из приоритетных задач здравоохранения. Несмот­ря на постоянное совершенствование методов обследования и лечения, уровень смертности от ИБС остается достаточно высоким, что обусловливает поиск новых подходов к ведению таких больных.
ИБС – несоответствие уровня потребления миокардом кислорода (субстрат окислительного фосфорилирования для образования АТФ) объему его доставки коронарным кровотоком. В норме большая часть энергии – АТФ миокард получает за счет β–окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях кардиомиоцитов. В условиях ишемии (снижение доставки О2) данный процесс нарушается с накоплением в митохондриях недоокисленных продуктов – ацилкарнитина и ацилкоэнзима А – ацетил–КоА (рис. 1). Уже в 90–х годах XX века возник интерес к препаратам, которые относят к корректорам метаболизма или цитопротекторам, в частности к лекарственному средству – триметазидину с антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической эффективностью.
Многочисленные исследования об эффективности медицинской реабилитации пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) указывают, что комбинация триметазидина с дозированными физическими нагрузками способствует более эффективному восстановлению насосной деятельности сердца, улучшению качества и прогноза жизни [1–7]. Триметазидин (Тр) рекомендован Европейским обществом кардиологов (ЕОК) в 1997 года в качестве препарата для метаболической терапии при стабильной стенокардии напряжения, эти рекомендации ЕОК подтверждены в 2006 году.
Процессы лечения ИБС и ХСН включают модификацию образа жизни с использованием комплекса ле­карственных препаратов с антиангинальной эффективностью, которые дополняются препаратами с метаболической направленностью (триметазидин). Тр – препарат обладает цитопротекторным действием, направленным непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты, чем и объясняется его высокая эффективность в лечении ИБС. Нитраты, β–блокаторы и антагонисты кальция оказывают антиангинальное действие через изменение гемодинамических параметров (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, увеличение коронарного кровотока, снижение пред– и постнагрузки). Возмож­ности этих препаратов нередко оказываются недостаточными для предупреждения ишемических эпизодов. В целом ряде контролируемых исследований показано, что Тр как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки на тредмиле и велоэргометре, время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ.
Механизм действия Тр обусловлен ингибиро­ванием β–окисления свободных жирных кислот (СЖК) за счет подавления активности фермента, участвующего в этом процессе – длинноцепочечной 3–ке­то­ацил–КоА–тио­ла­зы. Под действием Тр в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата, трансформирующегося в ацетил–КоА, что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции АТФ. В связи с тем, что антиангинальный и антиишемический эффекты Тр не связаны с влиянием на гемодинамику, его применение в отличие от традиционных антиангинальных препаратов не увеличивает риск артериальной гипотензии, брадикардии, нарушений проводимости и усугубления сердечной недостаточности.
Энергетическим субстратом, обеспечивающим сокращение сердечной мышцы, является АТФ, образующийся в результате окислительного фосфорилирования. В норме 98% О2 используется митохондриями для синтеза 33–38 ммоль АТФ и только 2% – для синтеза свободных радикалов. Свободные радикалы, проявляющие сильные оксидативные свойства, необходимы для физиологических процессов в организме человека. Однако их избыток образования и высвобождения может привести к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению мембран клеток, которые состоят из фосфолипидов, холестерина и белковых включений, выполняющих роль ионных каналов или рецепторов (рис. 2).
Сердце для энергообеспечения своей деятельности от состояния покоя до максимальной нагрузки утилизируeт различные субстраты: жирные кислоты или углеводы (глюкоза, гликоген). Однако при окислении жирных кислот для синтеза необходимого количества АТФ требуется на 10% больше О2, чем при окислении глюкозы. В физиологических условиях 10% АТФ образуется при окислительном фосфорилировании в митохондриях за счет аэробного гликолиза (расщепление глюкозы до пирувата). Этого количества АТФ, образующегося в результате аэробного гликолиза, не хватает для обеспечения работы ионных кальциевых, натриевых и калиевых каналов сарколеммы и, в частности, кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума (СПР) (рис. 1). Восполнение остального количества энергии для функционирования кардиомиоцита при нормальном кислородном обеспечении происходит за счет окисления СЖК, метаболизм которых при окислительном фосфорилировании обеспечивает до 80% АТФ. Однако СЖК по сравнению с глюкозой – менее эффективный источник АТФ – «топлива» для сердца – насоса, так как при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода. Выраженный дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних, приводит к тому, что при ишемии (резкое падение доставки кислорода) в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных активных форм ЖК, что еще больше усугубляет разобщение окислительного фосфорилирования. Недоокис­ленные активные формы ЖК (в частности, ацилкарнитин, ацилКоА), как метаболиты блокируют транспорт АТФ от места синтеза в митохондриях к месту их потребления внутри клетки (рис. 1). Кроме того, повышенная концентрация этих двух метаболитов в митохондриях оказывает разрушительное действие на мембрану последней, что еще больше ведет к дефициту энергии, необходимой для жизнедеятельности кардиомиоцита. Параллельно в клетке на фоне анаэробного обмена происходит накопление избыточного количества протонов (Na+, Н+), т.е. происходит ее «закисление». Далее Na+, Н+ обмениваются на другие катионы (преимущественно на Са2+), следствием чего является перегрузка миоцитов Са2+, участвующего в формировании «контрактурного» (малого по амплитуде) сокращения.
В настоящее время для клиницистов при лечении ИБС на различных этапах ее обострения актуально использование препаратов, способных адаптировать метаболизм миокарда к более экономичному потреблению кислорода для синтеза АТФ – «антигипоксантов».
Триметазидин (Тр) – препарат с антигипоксантным действием, производное пиперазина – 1–(2,3,4–триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорида. Он легко проникает через клеточные мембраны, так как находится в неионизированном состоянии при физиологических значениях рН. Биодоступность Тр – 90%, так как после приема внутрь он практически полностью абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, легко проникает через гистогематические барьеры, связь с белками плазмы крови – 16%, выводится почками (около 60% – в неизмененном виде).
В экспериментальных исследованиях на клеточном уровне показано, что Тр поддерживает энергетический метаболизм сердца за счет сохранения достаточного уровня креатинфосфата (основного переносчика энергии внутри клетки) и АТФ при ишемии, стабилизации pH внутри клетки (препятствует развитию внутриклеточного метаболического ацидоза) (рис. 3).
В экспериментальных исследованиях также показано антиоксидантное действие Тр через ингибирование перекисного окисления липидов (ПОЛ). Тр уменьшает повреждение мембраны – сарколеммы, вызываемое свободными радикалами через усиление ПОЛ, что приводит к ограничению накопления неорганического фосфата, Na+ и Са2+ внутри клетки с сохранением нормальной концентрации К+ (рис. 4). Одновременно Тр понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов (ингибиция хемотаксиса) в ишимизированных и реперфузируемых тканях сердца, что уменьшает аутоиммунное повреждение миокарда, не оказывая влияния на центральную гемодинамику [2,7,8].
Клиническая эффективность Тр при стабильной стенокардии подтверждена исследованиями в России и Европе.
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с ИБС, начиная с 15–го дня терапии, Тр увеличивает коронарный резерв, способствуя предупреждению последствий ишемии, вызванной физической или эмоциональной нагрузкой: снижает частоту приступов стенокардии, существенно улучшает сократительную функцию миокарда у больных с ишемической дисфункцией, повышает толерантность к физической нагрузке, ограничивает резкие колебания АД (опосредовано через ЦНС и реологические свойства крови) без видимых нарушений сердечного ритма. Применение препарата достоверно приводило к снижению частоты приступов стенокардии, увеличению времени нагрузки до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм, общее время работы, продолжительность пиковой нагрузки, как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами [2–4,6,10,11].
В ряде работ доказано – Тр улучшает сократимость миокарда, находящегося в стадии гибернации или оглушения, за счет улучшения диастолы, а физические тренировки обладают доказанной способностью улучшать эндотелиальную дилатационную реакцию коронарных артерий и вызывать рост малых сосудов (формирование коллатералей), способствует увеличению коллатерального кровотока по коронарным артериям, что суммарно клинически проявляется в виде уменьшения приступов стенокардии [2,4,9,13].
Антиоксидантное действие Тр было проверено в исследовании EMIP–FR в ранние сроки ОИМ без и с проведением артифициального тромболизиса с целью выявления профилактического действия на «синдром реперфузии». При анализе полученных данных по подгруппам выявлено достоверное благоприятное действие Тр в профилактике «синдрома реперфузии» (уменьшение распространения зоны инфаркта, снижение частоты фатальных аритмий, купирование сердечной недостаточности) [2,7,9].
В недавно законченной работе показана положительная роль Тр в предотвращении выхода КФК–МВ фракции и Т–тропонина при проведении АКШ у больных с III–IV ФК ХСН, с одновременным восстановлением локальной функции миокарда с увеличением сегментарной и общей фракции выброса на 17,3% [1,2,7,9].
Тр обладает антитромбоцитарным действием: ингибирует агрегацию и адгезивную активность тромбоцитов, препятствует росту внутрикоронарного тромбоцитарного тромба, при этом не действует на факторы внутренних и наружных каскадов системы коагуляции, что выгодно отличает его от ацетилсалициловой кислоты. Тр ингибирует вход кальция в тромбоциты и подавляет высвобождение серотонина из тромбоцитов, частично принимает участие в ингибировании образования из каскада арахидоновой кислоты тромбоксана (мощного вазоконстриктора), изменяет текучесть мембраны эритроцитов и тромбоцитов. Улучшение реологических свойств крови за счет подвижности эритроцитов и тромбоцитов способствует нормализации микроциркуляции, более эффективной доставке и экстракции О2 в сердечной мышце.
В клинических исследованиях также представлены данные о том, что у пациентов с ишемической кардиомиопатией Тр улучшает функциональный потенциал сердца, как насоса, за счет увеличения сократительной способности миокарда в ответ на введение добутамина. Одновременно показано, что применение Тр в течение суток на фоне стандартной медикаментозной терапии в течение 2 месяцев улучшало пиковое ПМО2 на 18% и соответственно ФВ левого желудочка на 16% [1,2,4,9].
Было также проведено множество исследований, которые показали увеличение пикового потребления VO2 на 12–31%, что сопровождалось более низкой частотой повторных госпитализаций и кардиогенной смертности [2,10,12].
Тр путем селективного ингибирования митохондриальной 3–кетоацилКоА–тиолазы и, возможно, карнитин–пальмитол–трансферазы–1 уменьшает окисление жирных кислот и стимулирует использование глюкозы (рис. 3). При окислении глюкозы в митохондриях продуцируется больше энергетических субстратов в расчете на 1 моль кислорода, чем при использовании жирных кислот. Следовательно, Тр, способствуя синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, улучшает баланс между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Устранение дефицита внутриклеточного уровня АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия препарата. Кроме того, Тр активно участвует в утилизации сохраняющихся жирных кислот, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Следствием этого является уменьшение содержания свободных жирных кислот и создание благоприятных условий для восстановления структурной целостности клеточных мембран. Важным следствием действия Тр является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения кардиомиоцитов, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности (СН). Протек­тивное действие Тр в отношении кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток снижает механическую и эндотелиальную дисфункцию, характерную для ишемии и СН, что обеспечивает защиту миокарда от некроза и апоптоза [4–7].
Оценке антиангинальной эффективности триметазидина было посвящено большое количество исследований, проведенных с использованием двойного слепого метода с плацебо–контролем. Так, Sellier P. отметил, что на фоне приема препарата у 32 пациентов с ИБС достоверно увеличивалась толерантность к физической нагрузке и повышался порог ишемии, по данным нагрузочных тестов: объем выполненной работы (+25%, р=0,012), продолжительность нагрузки (+114 с, р=0,016) и время до появления депрессии сегмента (ДС) ST на 1 мм ниже изолинии (+90, р=0,034) [8]. Passeron J. у 54 больных со стабильной стенокардией напряжения, получавших Тр, продемонстрировал достоверное увеличение объема выполненной работы (+62%) и значительное уменьшение количества ангинозных приступов в неделю (–64%) при отсутствии каких–либо изменений параметров гемодинамики или развития выраженных побочных эффектов [2,9,10].
В сравнительных исследованиях продемонстрирована подобная антиангинальная эффективность Тр, антагонистов кальция и