В конце 1960–х гг., после описания двух типов адренорецепторов – β1 и β2 [3], БАБ стали подразделяться на селективные (преимущественное действие на β1–рецепторы) и неселективные. В связи с тем, что β1–адренорецепторы расположены преимущественно в сердце, избирательно блокирующие их препараты получили название кардиоселективных. Кардиоселективные БАБ – атенолол, бетаксолол, метопролол, небиволол, бисопролол и др. применяются уже более 40 лет. Среди перечисленных препаратов наиболее широкое клиническое применение в настоящее время получил бисопролол, который обладает выраженным кардиоселективным действием, отличается минимальным количеством побочных эффектов, метаболической нейтральностью и положительным влиянием на прогноз при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Как и все БАБ, бисопролол вызывает снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД), замедление атрио–вентрикулярной проводимости. При этом бисопролол оказывает умеренное негативное инотропное действие и тем самым в минимальной степени отрицательно влияет на гемодинамику [4]. Также бисопролол не обладает внутренней симпатомиметической активностью (стимулирующее действие на β–адренорецепторы) и не удлиняет интервал QT [5,6].
Фармакокинетика и фармакодинамика бисопролола делают практическое использование данного препарата наиболее выгодным. Бисопролол является амфифильным препаратом, в связи с чем может применяться при сопутствующей патологии тех или иных выделительных систем. Он обладает высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи [7]. Период полувыведения препарата составляет примерно 10–12 ч [7], благодаря чему его можно назначать 1 раз/сут., при этом пик действия бисопролола наступает через 2–4 ч после приема, а продолжительность эффекта сохраняется в течение 24 ч. Бисопролол на 50% метаболизируется в печени (с участием цитохромов CYP2D6 и CYP3A4), а еще 50% выводится почками в неизмененном виде [8,9]. Нарушение функции почек почти не влияет на концентрацию препарата в крови, и лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция его дозы.
Бисопролол не вступает в клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами, как рифампицин, циметидин, сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы медленных кальциевых каналов. Важным также является тот факт, что бисопролол не изменяет активность варфарина, в связи с чем при совместном приеме этих двух препаратов не требуется коррекции дозы последнего [10].
Другим важным преимуществом бисопролола является его высокая кардиоселективность. По сравнению с другими БАБ он обладает в 14–19 раз более высоким сродством к β1–, чем к β2–адренорецепторам [11]. Индекс β1–селективности (отношение β1– к β2–блокирующей активности) у бисопролола составляет 1:75, в то время как у атенолола – 1:35, у метопролола – 1:20. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [12].
Благодаря своим эффектам на сердечно–сосудистую систему БАБ, в частности бисопролол, широко применяются в кардиологической практике при лечении артериальной гипертонии (АГ), всех форм ишемической болезни сердца (ИБС) – остром инфаркте миокарда (ИМ), постинфарктном кардиосклерозе, стабильной и нестабильной стенокардии, тахиаритмиях, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Некоторые БАБ также применяются и в других отраслях медицины.
При лечении АГ бисопролол оказывает существенное гипотензивное действие и хорошо переносится пациентами различных возрастных групп [13]. Клинические исследования продемонстрировали, что бисопролол по своему гипотензивному действию не уступает другим широко используемым ранее БАБ, таким как атенолол [14], метопролол [15,16] и небиволол [17].
Позиция БАБ в лечении АГ в последние годы подвергалась обсуждению. Однако по результатам крупных исследований не было получено доказательств их отрицательного влияния. Так, в одном из крупных мета–анализов, изучавших применение БАБ при АГ, было доказано, что использование этого класса препаратов достоверно снижало риск развития ИМ на 11% и инсульта — на 17% [18]. Причем по влиянию на риск развития ИМ эффект БАБ был особенно выражен у пациентов с АГ, имеющих в анамнезе ИБС. Также было показано, что бисопролол в виде монотерапии по эффективности сопоставим с гипотензивными препаратами других фармакологических групп.
БАБ для лечения ИБС применяются наиболее часто, уменьшая вызванные катехоламинами прирост ЧСС и повышение АД, а также снижая потребность миокарда в кислороде. БАБ значительно повышают переносимость физической нагрузки при стенокардии напряжения и оказывают тем самым свой антиангинальный эффект [19]. Антиангинальное действие бисопролола при лечении ИБС получило подтверждение прежде всего в многоцентровом клиническом исследовании TIBBS, где было доказано, что данный препарат эффективно устраняет эпизоды ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией [20]. Также было показано, что бисопролол может использоваться в сочетании с другими антиангинальными средствами (в частности, с нитратами и антагонистами кальция), эффективность действия которых он в некоторой степени превосходит [21,22]. В том же исследовании было продемонстрировано положительное влияние бисопролола на прогноз при ИБС [23]. Бисопролол применяется не только при стабильных формах ИБС, но и при ИМ, в особенности улучшает прогноз больных с постинфарктным кардиосклерозом.
Более 40 лет БАБ относятся к отдельному классу антиаритмических препаратов и активно применяются при различных нарушениях сердечного ритма. Бисопролол используется для лечения синусовой тахикардии, суправентрикулярных нарушений ритма сердца, в частности при мерцательной аритмии для контроля ЧСС, и для уменьшения количества желудочковых экстрасистол. При мерцательной аритмии бисопролол способствует удержанию синусового ритма после электрической кардиоверсии [24,25], а также оказывает профилактическое воздействие в плане частоты возникновения пароксизмов [26]. Другим важным аспектом применения бисопролола при нарушениях ритма сердца является профилактика жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в особенности у пациентов, перенесших ИМ.
Еще одним важным показанием к назначению БАБ является ХСН. Более 25 лет БАБ считались противопоказанными при острой и хронической сердечной недостаточности из–за опасения еще большего ухудшения сократительной функции миокарда. Лишь в начале 2000–х гг. была установлена новая клиническая значимость применения БАБ в лечении ХСН, связанная с их мощным блокированием нейрогуморальных механизмов патогенеза развития ХСН. БАБ в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками достоверно увеличивали сократительную способность миокарда и в результате снижали заболеваемость и смертность пациентов с ХСН.
По данным рандомизированных клинических исследований не все БАБ могут применяться для лечения ХСН. С этой целью рекомендуются бисопролол, карведилол и метопролол CR/XL [27,28]. Крупные исследования, такие как CIBIS, CIBIS–II и CIBIS–III доказали пользу кардиоселективного БАБ бисопролола в терапии ХСН. В исследовании CIBIS изучалось применение бисопролола у пациентов с тяжелой ХСН (III–IV ФК по NYHA) на фоне терапии мочегонными и ингибиторами АПФ [29]. В результате было показано, что достоверно чаще отмечалось снижение функционального класса ХСН и уменьшение частоты повторных госпитализаций, при этом наибольшая эффективность бисопролола наблюдалась у больных с более низкой сократительной способностью миокарда левого желудочка.
Исследование CIBIS–II также подтвердило положительное влияние бисопролола при ХСН и было прекращено досрочно, т.к. при предварительном анализе было выявлено высокодостоверное снижение общей смертности на фоне приема бисопролола по сравнению с плацебо [30].
В 2004 г. было начато исследование CIBIS–III, где сравнивались эффективность и безопасность монотерапии бисопрололом (назначался в качестве первого средства больным ХСН, ранее не получавшим лечения), и стандартной терапии эналаприлом. Было показано, что обе терапевтические стратегии не различались по частоте комбинированной конечной точки и были одинаковы с точки зрения безопасности, однако гипотеза о том, что назначенный первым бисопролол не уступает эналаприлу, не была однозначно доказана. Тем не менее, по мнению авторов, назначение бисопролола до начала приема ингибиторов АПФ является вполне безопасным [31].
Стандартная схема применения бисопролола при ХСН предполагает назначение препарата в начальной дозе 1,25 мг/сут. с последующим ее увеличением на 1,25 мг еженедельно, до суточной дозы 5 мг/сут., и затем на 1,25 мг 1 раз/4 нед. до целевой дозы 10 мг/сут. Такой способ назначения препарата в большинстве случаев позволяет добиться удовлетворительной переносимости необходимых дозировок.
В последние годы большое значение придавалось определению значимости БАБ в профилактике развития ХСН у больных с АГ. В мета–анализе S. Bangalore было показано, что частота развития новых случаев сердечной недостаточности при сравнении с плацебо была на 23% ниже при приеме БАБ, что было связано со снижением АД [32]. Таким образом, БАБ заняли свою нишу не только в лечении, но и в первичной профилактике ХСН.
У больных сердечно–сосудистыми заболеваниями нередко выявляется наличие сопутствующих патологий и нарушений метаболизма. В последнее время распространение сахарного диабета среди больных с сердечно–сосудистой патологией неуклонно растет. При назначении БАБ больным с этим заболеванием следует отдавать предпочтение бисопрололу, т.к. были показаны эффективность, безопасность, отсутствие влияния на уровень глюкозы крови при использовании именно этого препарата. Также при применении бисопролола не требуется коррекции доз антидиабетических препаратов [33].
При сравнительном изучении различных БАБ было доказано, что препараты, такие как атенолол и метапролол, снижают чувствительность к инсулину примерно на 25%, пропранолол – на 30%, а бисопролол увеличивает на 10% [34]. Что касается влияния БАБ на липидный обмен, то было доказано, что бисопролол не оказывал влияния на общий холестерин и триглицериды, а уровень липопротеидов высокой плотности при его применении достоверно возрастал на 9% [35]. Немаловажным является и тот факт, что у бисопролола по сравнению с неселективными БАБ не было выявлено отрицательного влияния на гемодинамику у больных периферическим атеросклерозом. При сравнении пропранолола 40 мг/сут. и бисопролола в дозе 10 мг/сут. последний способствовал увеличению скорости кровотока по периферическому сосудистому руслу.
В России, как и в других странах мира, БАБ широко используются в лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями. По результатам фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III было показано, что БАБ применялись для лечения АГ в 41,9% случаев [36]. При этом наибольшую долю среди них составил именно бисопролол (41,3%).
Применение оригинального препарата бисопролола в современной клинической практике зачастую сопряжено с некоторыми ограничениями, которые в большей степени связаны с экономической составляющей, значимо влияющей на приверженность пациентов к лечению. В некоторых исследованиях было показано, что высокая стоимость медикаментов снижает приверженность больных к приему лекарств, что способствует развитию неблагоприятных сердечно–сосудистых событий [37,38]. Стоимость дженериков намного меньше стоимости оригинальных препаратов, а действующее вещество лекарства–дженерика химически идентично таковому у оригинального препарата [39]. Перед выходом на рынок дженерики проходят сравнительные испытания на биологическую эквивалентность оригиналу. Максимально возможное использование недорогих дженериков вместо оригинальных препаратов приветствуется во всем мире, в том числе и в развитых странах [40], в особенности это касается кардиологических препаратов, прием которых в подавляющем большинстве случаев необходим пожизненно.
В 2008 г. A.S. Kesselheim и соавт. провели мета–анализ клинических исследований эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов для лечения заболеваний сердечно–сосудистой системы [41]. Работа велась авторитетными учеными, финансировалась исключительно из некоммерческих фондов и соответствовала критериям качества проведения мета–анализа. Всего с 1984 по 2008 гг. было изучено 8556 трудов, в которых сравнивались дженерики и оригинальные препараты. После жесткого отбора для заключительного статистического анализа было оставлено 47 работ (рандомизированные клинические исследования и качественно выполненные ретроспективные исследования). Анализ показал, что между дженериками и оригинальными препаратами, используемыми для лечения заболеваний сердечно–сосудистой системы, нет разницы в клинических исходах [42]. Иными словами, эффективность дженериков и оригинальных препаратов в целом одинакова. В заключение авторы работы призвали более активно использовать дженерики в клинической практике. Таким образом, назначение препаратов с учетом соотношения цена/качество является оптимальным. Отсутствие этого подхода приводит к снижению приверженности больного к лечению.
Оптимальным препаратом бисопролола, представленным на российском фармацевтическом рынке, является Бидоп (фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер», Венгрия), выпускаемый в соответствии с требованиями стандарта GMP. Бидоп представлен в дозах 5 и 10 мг и имеет доказанную полную биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату [43].
Литература
1. Powell C.E., Slater I.H. Blocking of inhibitory adrenergic receptors by a dichloro analogue of isoproterenol // J Pharmacol Exp Ther. 1958. Vol. 122. Р. 480–488.
2. Black J.W., Crowther A.F., Shanks R.G. et al. A new adrenergic beta receptor antagonist // Lancet. 1964. Vol. 1. Р. 1080–1081.
3. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P. et al. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amine // Nature. 1967. Vol. 214.Р. 597–598.
4. Steinmann E., Pfisterer M., Burkart F. Acute hemodynamic effects of bisoprolol, a new beta 1 selective adrenoreceptor blocking agent, in patients with coronary artery disease // J Cardiovasc Pharmacol. 1986. Vol. 8(5). Р. 1044–1050.
5. Proclemer A., Gradnik R., Savonitto S. et al. Electrophysiological effects of bisoprolol // Eur Heart J. 1987. Vol. 8. Suppl. M. Р. 81–85.
6. Harting J., Becker K.H., Bergmann R. et al. Pharmacodynamic profile of the selective beta 1–adrenoceptor antagonist bisoprolol // Arzneimittelforschung. 1986. Vol. 36(2). Р. 200–208.
7. Leopold G., Pabst J., Ungethum W. et al. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta 1–selective adrenoceptor antagonist // J Clin Pharmacol. 1986. Vol. 26 (8). Р. 616–621.
8. Horikiri Y., Suzuki T., Mizobe M. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans // J Pharm Sci. 1998. Vol. 87 (3). Р. 289–294.
9. Brodde O.E., Kroemer H.K. Drug–drug interactions of beta–adrenoceptor blockers // Arzneimittelforschung. 2003. Vol. 53 (12). Р. 814–822.
10. Warrington S.J., Johnston A., Lewis Y. et al. Bisoprolol: studies of potential interactions with theophylline and warfarin in healthy volunteers // J Cardiovasc Pharmacol. 1990. Vol. 16. Suppl 5. Р.164–168.
11. Baker J.G. The selectivity of beta–adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors // Br J Pharmacol. 2005. Vol. 144(3). Р. 317–322.
12. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю. Бисопролол – высокоселективный бета–адреноблокатор с позиции доказательной медицины // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. № 6 (1). С. 103–107.
13. Hoffler D., Morgenstern H.O. Age dependence of therapy result and risk in the treatment of arterial hypertension? // J Cardiovasc Pharmacol. 1990. Vol. 16. Suppl 5. Р.184–188.
14. Wheeldon N.M., MacDonald T.M., Prasad N. et al. A double–blind comparison of bisoprolol and atenolol in patients with essential hypertension // QJM. 1995. Vol. 88 (8). Р. 565–570.
15. Метелица В.И., Дуда С.Г., Горбунов В.М. и др. Антигипертензивный эффект нового кардиоселективного бета–адренодблокатора пролонгированного действия бисопролола по сравнению с пропранололом, метопрололом и плацебо // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995, март–апрель. № 58 (2). С. 32–34.
16. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET) // Eur Heart J. 1987. Vol. 8.
17. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J., et al. Comparison of the new cardioselective beta–blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) // Cardiovasc Drugs Ther. 2003. Vol. 17 (3). Р. 257–263.
18. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta–analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. Vol. 338. Р. 1665.
19. Guidelines on the management of stable angina Eur Heart J. 2006. Vol. 27. Р. 1341–1381.
20. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators // J Am Coll Cardiol. 1995. Vol. 25 (1). Р. 231–238.
21. Van de Ven L.L., Vermeulen A., Tans J.G. et al. Which drug to choose for stable angina pectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates. // Int J Cardiol. 1995. Vol. 47 (3). Р. 217–223.
22. Schnellbacher K., Bestehorn H.P., Roskamm H. Hemodynamics and exercise tolerance after bisoprolol, nifedipine, and their combination in patients with angina pectoris // J Cardiovasc Pharmacol. 1990. Vol. 16. Suppl 5. Р. 201–207.
23. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow–up // J Am Coll Cardiol. 1996. Vol. 28 (1). Р. 20–24.
24. Katritsis D.G., Panagiotakos D.B., Karvouni E. et al. Comparison of effectiveness of carvedilol versus bisoprolol for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of persistent atrial fibrillation // Am J Cardiol. 2003. Vol. 92 (9). Р. 1116–1119.
25. Plewan A., Lehmann G., Ndrepepa G. et al. Maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation; sotalol vs bisoprolol // Eur Heart J. 2001. Vol. 22 (16). Р. 1504–1510.
26. Ishiguro H., Ikeda T., Abe A. et al. Antiarrhythmic effect of bisoprolol, a highly selective beta1–blocker, in patients with paroxysmal atrial fibrillation // Int Heart J. 2008. Vol. 49 (3). Р. 281–293.
27. Engelmeier R.S., O’Connell J.B., Walsh R. et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double–blind, randomized, placebo–controlled tria // Circulation. 1985. Vol. 72. Р. 536–546.
28. Frishman WH. Carvedilol // N Engl J Med. 1998. Vol. 339. Р. 1759–1765.
29. A randomized trial of beta–blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees // Circulation. 1994 Oct. Vol. 90 (4). Р. 1765–1773.
30. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 353 (9146). Р. 9–13.
31. Dobre D., van Veldhuisen D.J., Goulder M.A. et al. Clinical effects of initial 6 months monotherapy with bisoprolol versus enalapril in the treatment of patients with mild to moderate chronic heart failure. Data from the CIBIS III Trial // Cardiovasc Drugs Ther. 2008. Vol. 22 (5). Р. 399–405.
32. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. Beta–blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension: insights from a meta–analysis // JACC 2008; Vol. 52. Р. 1062–1072.
33. Кукес В Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М. и соавт. β–блокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? // Русский мед. журнал. 2002. № 10. С. 446–449.
34. Lithell H.L. Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose and lipid metabolism // Diabetes Care. 1991. Vol. 14. Р. 203–209.
35. Linen P Biochemical mechanisms involved in the beta–blocker induced changes in serum lipoproteins // Am. Heurt J. 1992. Vol. 124. Р. 549–556.
36. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л., Галицкий А.А. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III (опрос пациентов с АГ) // Системные гипертензии. 2010. № 2. С. 33–39.
37. Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. et al. ACC/AHA/ACP–ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J Am Coll Cardiol. 1999. Vol. 33. Р. 2092–2197.
38. Goldman D. Prescription drug cost sharing / D. Goldman, G. Joyce, Y. Zheng // JAMA. 2007. Vol. 298. № 1. P. 61–69.
39. Strom B. Generic drug substitution revisited / B. Strom // N Engl J Med. 1987. Vol. 316. № 23. P. 1456–1462.
40. Fischer M. Economic implications of evidence–based prescribing for hypertension / M. Fischer, J. Avorn // JAMA. 2004. Vol. 291. № 1. P. 1850–1856.
41. Kesselheim A. Clinical Equivalence of Generic and Brand–Name Drugs Used in Cardiovascular Disease. A Systematic Review and Meta–analysis / A. Kesselheim et al. // JAMA. Vol. 300. № 21. P. 2514–2526.
42. Beck M. Inexact copies: how generics differ from brand names / M. Beck // Wall Street Journal. 2008. Apr 22. D1.
43. Лупанов В.П. Кардиоселективный β–блокатор бисопролол в лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Избранные лекции для семейных врачей. 2012. № 3. С. 86–92.
