Дисфункция эндотелия – снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР) – NO, с относительным или абсолютным увеличением синтеза сосудосуживающих, агрегационных и пролиферативных факторов. Одним из важных компонентов эндотелиальной дисфункции является гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2003 г). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [3, 6–8, 17].
В Европейские Рекомендации по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений:
1. Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения как маркер метаболического синдрома, одним из компонентов которого является АГ.
2. Выделение сахарного диабета (СД) как одного из ведущих факторов риска, увеличивающих частоту формирования высоких уровней АД практически вдвое.
3. К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-реактивный белок. Показано, что его уровень является не менее значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности.
4. Наличие микроальбуминурии – признак поражения органов-мишеней при АГ (в частности почек), в то время как протеинурия – признак ассоциированной патологии почек.
5. Повышение уровня креатинина в пределах 107–133 ммоль/л – признак поражения органов-мишеней, тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии [17].
РААС играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, в связи с чем фармакологическая блокада этой системы на любом уровне может давать положительные эффекты в лечении АГ (рис. 2).
В настоящее время доказательства о способности улучшать функцию эндотелия получены по 4 группам среди всех классов гипотензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ингибиторы HMG-CoA редуктазы – статины, антагонисты кальция, антиоксиданты. При их распределении в порядке возрастания фармакологической эффективности воздействия на эндотелий вдоль условной линии прослеживается следующая последовательность: антиоксиданты (Убихинон – коэнзим Q10) (^) + L-Аргинин (^^) = антагонисты кальция (^^) + ингибиторы HMG-CoA- редуктазы (статины)(^^^) = иАПФ.
История внедрения в клиническую практику иАПФ начинается с 1965 г., когда бразильский исследователь Ferreira обнаружил способность яда гремучей змеи Bothrops Jararaca стабилизировать брадикинин. В последующем в ряде научно-биологических лабораторий было показано, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен иАПФ. В 1971 г. в лаборатории компании Squibb был синтезирован первый иАПФ – тепротид, который был выделен непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca. Несмотря на устойчивый гипотензивный эффект, его токсическое действие явилось препятствием для применения в клинической практике. В 1975 г. в той же лаборатории был создан первый пероральный иАПФ SQ14.225 каптоприл, вскоре были синтезированы два других иАПФ – эналаприл и лизиноприл.
иАПФ по силе своего воздействия на эндотелий равны статинам (холестеринснижающие препараты), эффективность которых в профилактике и регрессе атеросклеротических поражений и дисфункции эндотелия доказана в многочисленных исследованиях [4, 9, 18].
В настоящее время известно более 20 иАПФ, несмотря на их большое количество, согласно химической структуре, ответственной за связывание с ионами цинка в активных центрах системного и тканевого АПФ, которые подразделяются на четыре группы:
1. содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл и др.);
2. содержащие карбоксиалкильную группу – карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл);
3. содержащие фосфильную группу – фозиноприл (Моноприл);
4. содержащие гидроксамоновую группу (идраприл) [4].
В 1944 г. L. Opie предложил выделить на основе растворимости и метаболизма три класса иАПФ:
I. липофильные – активные иАПФ, которые в печени подвергаются биотрансформации. Активные и неактивные метаболиты иАПФ выводятся из организма путем почечной экскреции (каптоприл, алацеприл, альтиоприл, фозиноприл – Моноприл). Основные отличия фозиноприла от других иАПФ – двойной путь выведения через почки и через печень и высокая липофильность, что дает возможность препарату проникать в клетки и действовать на тканевую РААС;
II. гидрофильные – активные иАПФ не метаболизируются, циркулируют в организме вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде (лизиноприл);
III. пролекарства – неактивные иАПФ после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других тканях становятся активными в форме диацидных метаболитов, выводятся через почки, желчь и кал (фозиноприл, трандолаприл, спираприл).
Кроме того, в группе иАПФ выделяют:
А – активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл и либензаприл);
Б – пролекарства, которые после всасывания в ЖКТ, подвергаясь гидролизу в печени под действием цитохромной системы CYP450 до диацидных метаболитов, становятся активными (фозиноприл > фозиноприлат) (рис. 3).
Высокий индекс липофильности фозиноприлата позволяет в значительной степени подавлять эффекты тканевой формы АПФ, замедлять процессы патологического ремоделирования в органах-мишенях и снижать частоту побочных эффектов (кашель).
По продолжительности антигипертензивного действия иАПФ принято классифицировать на:
а) препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза/сут. (каптоприл);
б) препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1–2 раза/сут. (фозиноприл – Моноприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.).
Все иАПФ обладают кардио-, вазо-, нефропротективными и метаболическими эффектами:
1. Кардиопротективные эффекты – восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижение пред- и постнагрузки на ЛЖ, уменьшение объема и массы ЛЖ, замедление ремоделирования ЛЖ, уменьшение симпатической стимуляции, антиаритмические эффекты.
2. Вазопротекторные эффекты – прямое антиатерогенное влияние, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, восстановление и улучшение эндотелиальной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза.
3. Нефропротекторные эффекты – снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, уменьшение протеинурии, увеличение диуреза (снижение ОЦК).
4. Метаболические эффекты – усиление распада липопротеидов очень низкой плотности и снижение синтеза триглицеридов (ТГ), усиление синтеза ХС ЛПВП, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы.
Многопрофильность действия иАПФ позволила назвать их «золотым стандартом» в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [1, 3, 12, 18].
В основе антигипертензивного действия иАПФ лежит их способность подавлять активность ангиотензин-I-превращающего фермента (АПФ-киназа II), которая контролирует темп синтеза ангиотензина II, т.е. ингибирование активности РААС. Тормозя активность РААС, иАПФ уменьшают образование ангиотензина II (АТ II), способствуя снижению вазоконстрикторного и агрегационного эффекта, секреции альдостерона (рис. 4). Таким образом, антигипертензивное действие иАПФ основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно-сосудистую систему и опосредованно – через улучшение реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов).
Механизмы действия иАПФ на гемореологию и микроциркуляцию опосредуются через биологические структуры гомеокинеза:
А. иАПФ активируют локальную калликреин-кининовую систему, которая является одним из компонентов внутреннего каскада конверсии плазминогена в плазмин. В свою очередь, плазмин (фибринолитик) способствует удалению избытка фибриногена из сосудистого русла, т.е. иАПФ опосредованно снижают уровень фибриногена плазмы.
Б. иАПФ снижают активность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза. Тромбоциты человека имеют рецепторы к АТ II. Антитромбоцитарная активность иАПФ связана, с одной стороны, с блокадой рецепторов тромбоцитов, с другой стороны, с благоприятным влиянием иАПФ на эндотелий сосудов (антиагрегантные эффекты) и уменьшение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах.
В. иАПФ тормозят рост, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, трансформацию моноцитов в пенистые клетки, вызывают регрессию структурных изменений в артериолах (резистивные сосуды).
Г. иАПФ улучшают липидный профиль крови через снижение концентрации атерогенных липидов ТГ, холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), ХС ЛПНП и увеличение ХС ЛПВП; снижают толерантность к глюкозе через увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину, что суммарно ведет к снижению вязкости крови [1, 6, 7].
Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США), применение иАПФ показано у больных с АГ, имеющих сопутствующие заболевания: ИБС, осложненную ОИМ (рекомендованы только лизиноприл, каптоприл, рамиприл), сахарный диабет с диабетической нефропатией и протеинурией, хронические заболевания легких и бронхиальную астму, поражение почек (без односторонних стенозов устий почечных артерий), синдром перемежающейся хромоты [10, 11, 13–16, 20].
При АГ и метаболическом синдроме иАПФ могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами [10–15, 20].
Фозиноприл – четвертый иАПФ (после каптоприла, эналаприла, лизиноприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы – содержит фосфильную группу. Антигипертензивный эффект фозиноприла наступает через 1–3 ч после приема внутрь, пик действия (максимальная концентрация препарата в крови) – через 6 ч, период полувыведения – 12–13 ч, продолжительность действия – 34 ч. Стационарный терапевтический уровень фозиноприла в крови достигается через 2–3 дня при регулярном приеме препарата в дозе 10 мг х 2 раза/сут. Фозиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что сопровождается снижением систолического и диастолического давления на 15% вследствие снижения ОПСС и притока крови к сердцу (венозное депонирование). По данным клинического исследования [19], на фоне лечения фозиноприлом в дозе 20 мг/сут. уровень МАУ у больных с ХПН снижается на 29,5%, а через 4 года лечения – на 31,4% по сравнению с исходной величиной.
Фозиноприл в дозе 10–20 мг/сут. у пациентов с АГ на протяжении 12 нед. снижал индекс массы миокарда левого желудочка на 14,9% в сравнении с группой плацебо (р=0,02) [18, 19].
Нами при лечении 22 пациентов с АГ (1 степень) в качестве монотерапии (18 больных – 81,8%) применялся иАПФ – фозиноприл (Моноприл) по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта (уровень АД) от 10 до 20,0 мг (в среднем 18,6±3,2 мг/сут.) 1–2 раза/сут. в течение стационарного лечения (3,2±0,4 нед.). Средний возраст пациентов составил 61,4±4,6 года, из них было 12 женщин и 10 мужчин.
У всех наблюдаемых пациентов с АГ до и после 3–4-недельной терапии изучали агрегационную активность тромбоцитов (АТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали клинические и биохимические показатели крови: липидный профиль, фибриноген, уровень глюкозы.
Нормативные показатели реологии крови были определены у нормотоников (20 пациентов), проходящих очередное рутинное диспансерное обследование.
Тромбоцитарный гемостаз изучали путем записи агрегации тромбоцитов (АгТр) на лазерном агрегометре – Aggregation Analyser – Biola Ltd (Юнимед, Москва) по методу Born в модификации O’Brien. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (фирма Serva, Франция) в конечной концентрации 0,1 мкм (N АгТр = 44,2±3,6%).
Электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ) определяли на цитофотометре Opton в режиме: I=5мА, V=100B, t=25 град. Передвижение эритроцитов регистрировали в фазово-контрастном микроскопе при увеличении в 800 раз. ЭФПЭ вычисляли по формуле:
B=I/txE,
где I – путь эритроцитов в сетке окуляра – микроскопа в одну сторону (см),
t – время прохождения (с),
E – напряженность электрического поля (B/см).
В каждом случае рассчитывалась скорость миграции 20–30 эритроцитов. Нормальная величина ЭФПЭ – 1,128±0,018 мкм/cм/с–1/B–1.
Уровень ОХС, ХСЛПВП и ТГ определяли энзиматическим методом на автоанализаторе FM-901 (Labsystems – Финляндия) с использованием реактивов фирмы Randox (Франция).
Концентрацию ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП последовательно рассчитывали по формуле W.T. Friedewald (1972):
ХС ЛПОНП = ТГ/2,2
ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП)
Расчет индекса атерогенности (ИА) проводили по формуле А.И. Климова (1977):
ИА = (OXC – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП
Концентрацию фибриногена в плазме крови определяли фотометрически с турбодиметрическим методом регистрации Fibrintimer (Германия) с помощью коммерческих наборов Multifibrin Test-Kit (Behring AG).
Весной 2005 г. Международный диабетический фонд (IDF) внес некоторые более жесткие критерии в определение нормального уровня гликемии натощак – <5,6 ммоль/л. Результаты обследования до и после лечения представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, к концу стационарного лечения отмечено статистически достоверное снижение САД и ДАД соответственно на 10,5 и 12,2% (р<0,05). Более выраженная статистически достоверная положительная динамика получена со стороны функционального состояния форменных элементов крови: АгТр уменьшилась на 30,1% (p<0,01), скорость ЭФПЭ увеличилась на 27,15% (р<0,001) (рис. 5). В целом по группе к концу лечения получена статистически недостоверная динамика со стороны биохимических показателей крови: концентрация ФГ, глюкоза крови и ИА (суммарный показатель липидного спектра крови) уменьшились соответственно на 16,8, 10,8 и 10,3% (р>0,05).
При многофакторном анализе полученных результатов выявлена тесная прямая корреляционная связь между динамикой АгТр, уровнями АД: rАгТр – САД = 0,67 и rАгТр – ДАД=0,72 (р <0,001). В свою очередь функциональное состояния эритроцитов, определяемое скоростью ЭФПЭ, статистически достоверно (р < 0,001) находится в тесной обратной корреляционной связи с динамикой уровней АД и ИА: rЭФПЭ – САД = -0,56, rЭФПЭ – ДАД = -0,78, rЭФПЭ – ИА = -0,74.
У больных АГ косвенно (снижение скорости продвижения) выявлено снижение деформируемости эритроцитов за счет изменения эластических и вязкостных свойств мембраны, которые определяются состоянием и взаимодействием белков, уровнем концентрации в них холестерина. Деформируемость эритроцитов также снижается в связи с абсорбцией на поверхности эритроцитарных мембран белков плазмы, прежде всего фибриногена. Нарушения деформируемости эритроцитов имеют место при изменениях липидного спектра крови, прежде всего при нарушении соотношения холестерин–фосфолипиды, и при наличии продуктов перекисного окисления липидов. Изменение свойств эритроцитарных мембран сопровождается снижением их поверхностного заряда с последующим образованием эритроцитарных агрегантов. Суммарно это повышает вязкостное сопротивление кровотоку на уровне артериол (резистивные сосуды) и является важным фактором повышения АД [17].
Данные литературы свидетельствуют о нарушении функциональной активности тромбоцитов уже на ранней стадии АГ, что проявляется повышением их агрегационной активности, чувствительности к индукторам агрегации [2, 6, 8, 10].
Причинами повышения агрегационной активности тромбоцитов при АГ могут быть активация САС (за счет гиперкатехоламинемии), РААС с повышением концентрации ренина плазмы, что провоцирует образование внутрисосудистых эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов, гемолиз эритроцитов и высвобождение АДФ. Дислипидемия вносит существенный вклад в функциональную гиперактивность тромбоцитов. Увеличение содержания ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП вызывает гиперсекрецию тромбоксана А2 (мощный вазоконстриктор) с повышением АгТр. Это связано с наличием на поверхности тромбоцитов рецепторов апо-В и апо-Е липопротеинов.
Активация тромбоцитов может быть связана с эндотелиальной дисфункцией, дисбалансом между выработкой активирующих и блокирующих механизмов, а в дальнейшем – ремоделированием сосудистой стенки.
За последние годы накоплен значительный опыт длительного использования различных иАПФ в программе лечения ССЗ, в частности оригинального иАПФ – Моноприла. Так, в исследованиях BRILLIANT документировано, что у больных АГ и СД с альбуминурией Моноприл эффективнее нифедипина SR уменьшал альбуминурию при сопоставимом гипотензивном эффекте. Исследование EUCLID подтвердило наличие нефропротективного эффекта иАПФ у пациентов с СД 1-го типа. Кардиопротективный эффект Моноприла при ХСН различной этиологии продемонстрирован в исследовании ATLAS, в которое были включены 3164 пациента. На фоне высоких доз Моноприла (до 35 мг) среди контролируемых пациентов отмечено снижение риска смерти (по любой причине) на 12%. В группе пациентов, получавших высокие дозы (20 мг/сут.) Моноприла, количество госпитализаций было ниже: а) по различным причинам – на 13%; б) по ССЗ – на 16%; в) по СН – на 24%. Полученные результаты позволили констатировать, что Моноприл – один из наиболее безопасных иАПФ, даже при назначении высоких доз, частота отмены препарата в результате развития побочных эффектов (кашель) в группах низких (10 мг/сут.) и высоких (30 мг/сут.) доз была одинаковой – 2,2% [17–19].
Исследование PHYLLIS показало наличие антиатеросклеротического эффекта у ингибитора АПФ – фозиноприла, не связанного напрямую с его антигипертензивным действием, который способен замедлять прогрессирование атеросклеротического процесса [19].
В наших исследованиях гипотензивная эффективность Моноприла как иАПФ в программе лечения АГ опосредуется через прямое снижение активности РААС и опосредованно – через нормализацию реологических компонентов крови (снижение агрегационной активности тромбоцитов, повышение электрофоретической подвижности эритроцитов) при наличии статистически недостоверной тенденции к нормализации биохимических показателей крови (нормализация уровня гликемии, ИА и снижение концентрации ФГ).
Таким образом, иАПФ – большая группа лекарственных препаратов, обладающих многокомпонентной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что иАПФ способны улучшить отдаленный прогноз у больных АГ, особенно при сочетании с СД и атерогенной дислипидемией. Использование оригинальных иАПФ (Моноприл) является перспективным в лечении ССЗ и нуждается в дальнейшем накоплении клинического опыта их применения.
Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М., 2002.
2. Верткин А.П., Скотников А.С. Место антагонистов рецепторов ангиотензин II в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией.
3. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии // РМЖ. 2005. Т. 13, № 19. С. 1287–1291.
4. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых заболеваний лекарственных средств. М.: Бином, 2002.
5. Сыртланова Э.Р., Гильмутдинова Л.Т. Опыт применения моксонидина у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом // Кардиология. 2003. Т. 43, № 3. С. 33–35.
6. Туев А.В., Некрутенко Л.А. Артериальная гипертензия. Проблемы тромбофилии, эндотелиальной дисфункции, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. Пермь: «Здравствуй», 2001.
7. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. М.: Реафарм, 2006.
8. Шилов А.М., Мельник М.В. Артериальная гипертония и реологические свойства крови. М.: «Барс», 2005.
9. Asselbergs F.W., Diercks G.F., Hillege H.L. et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. 2004. Vol. 110(18). P. 2809–2816.
10. Definition of Metabolic Syndrome: Report of National Heart, Lang and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 433–438.
11. Einhorn D., Reaven G.,M., Cobin R.H. et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome // Endocr. Pract. 2003. Vol. 9. P. 237–252.
12. Grundy S.M., Brewer H.B., Cleeman J.I. et al. Definition of Metabolic Syndrome: Report of National Heart, Lang and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 433–438.
13. Klein B.E., Klein R., Lee K.E. Components of the Metabolic Syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in Beaver Dam // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1790– 1794.
14. Lindblad U., Langer R.D., Wingard D.L. et al. Metabolic Syndrome and ischemic heart disease in elderly men and women // Am. J. Epidemiol. 2001. Vol. 153. P. 481–489.
15. Meigs J.B. Invited commentary: the insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple Metabolic Syndrome? A Syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in fabric of correlated metabolic risk factors // Am. J. Epidemiol. 2000. Vol. 152. P. 908–911.
16. Nestel P. Metabolic Syndrome: multiple candidate genes, multiple environmental factors - multiple syndromes? // Int. J. Clin. Pract. 2003 (Suppl. 134). P. 3–9.
17. Perk J., De Backer G., Gohlke H. et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) // Eur. Hear J. 2012. Vol. 33. P. 1635–1701.
18. Shionoiri H., Naruse M., Minamisawa K. et al. Fosinopril. Clinical pharmacokinetics and clinical potential // Clin. Pharmacokinetics. 1997. Vol. 32. P. 460–480.
19. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different Effects of Antihypertensive Regimens Based on Fosinopril or Hydrochlorothiazide With or Without Lipid Lowering by Pravastatin on Progression of Asymptomatic Carotid Atherosclerosis: Principal Results of PHYLLIS-A Randomized Double-Blind Trial // Stroke. 2004(Dec). Vol. 35. P. 2807–2812.
20. Wilson P.W.F., Grundy S.M. The Metabolic Syndrome: practical guide to origins and treatment // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 1422–1425.
