28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Интерлейкин 15 как биологический маркер сердечно-сосудистых заболеваний
string(5) "73896"
1
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
2
ГБУЗ ГКБ No 31 ДЗМ, Москва, Россия
3
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
4
ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ, Москва, Россия
5
Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, Нальчик, Россия
6
ФГБОУ ВО «КБГУ им. Х.М. Бербекова», Нальчик

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются серьезной проблемой здравоохранения и остаются одной из главных причин смертности населения, снижения и утраты трудоспособности, а также инвалидизации. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно от осложнений ССЗ умирают более 17 млн человек, что в структуре общей летальности составляет порядка 32%. ССЗ связаны со значительными социально-экономическими потерями, обусловленными затратами ресурсов здравоохранения на оказание медицинской помощи больным и смертностью людей трудоспособного возраста. В настоящее время идентифицировано большое количество новых биологических маркеров, которые могли бы служить лабораторным инструментом диагностики и прогнозирования течения ССЗ, но только мозговой натрийуретический пептид, его предшественники и сердечные тропонины нашли применение в реальной клинической практике. В настоящей статье представлены результаты обзора литературы, касающегося перспективного биологического маркера интерлейкина 15 (ИЛ-15) в аспекте ССЗ. Появляется все больше данных, подчеркивающих ценность ИЛ-15 в качестве нового биомаркера для диагностики и оценки прогноза у кардиологических пациентов. Роль ИЛ-15 весьма интересна вследствие его кардиопротективных эффектов. Окончательное подтверждение диагностической, предиктивной и, возможно, терапевтической роли данного маркера будет получено в результате будущих крупномасштабных проспективных исследований.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, биологический маркер, интерлейкин 15, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, миокардит.

Interleukin 15 as a biological marker of cardiovascular diseases

A.M. Alieva1, E.V. Reznik1, 2, N.V. Teplova1, L.R. Sarakaeva3, R.K. Valiev4, M.N. Sariyev4, M.Ya. Shavaeva5, A.M. Rakhaev5, D.A. Elmurzaeva5, I.G. Nikitin1 

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

2City Clinical Hospital No. 31, Moscow

3V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg

4A.S. Loginov Moscow Clinical Research Center, Moscow

5Kh.M. Berbekov Kabardian-Balkar State University, Nalchik 


Cardiovascular diseases are an important public health issue and one of the leading causes of mortality, decline or complete loss of work ability, and disability. According to the World Health Organization, more than 17 million people die from the complications of cardiovascular diseases every year, representing approx. 32% of all global deaths. Cardiovascular diseases represent a major socioeconomic burden in terms of healthcare resource use associated with the provision of medical care to patients and the mortality rate among the working-age population. Currently, an increasing number of novel biological markers have been identified to serve as a laboratory diagnostic tool and to predict the clinical course of cardiovascular disease, but only brain natriuretic peptide, its precursors, and cardiac troponins are most used in clinical practice. The article presents the results of a literature review of the promising biological marker interleukin 15 (IL-15) and its role in cardiovascular diseases. There is a growing body of evidence demonstrating the value of IL-15 as a novel biomarker for diagnosis and prognosis in patients with cardiac diseases. IL-15 may play an important role due to its cardioprotective effects. The final proof of the diagnostic, predictive and potential therapeutic implications of this marker would be received in the future large-scale prospective studies.

Keywords: cardiovascular diseases, biological marker, interleukin 15, atherosclerosis, ischemic heart disease, myocardial infarction, myocarditis.

For citation: Alieva A.M., Reznik E.V., Teplova N.V. et al. Interleukin 15 as a biological marker of cardiovascular diseases. RMJ. 2022;9:17–21.


Для цитирования: Алиева А.М., Резник Е.В., Теплова Н.В., Саракаева Л.Р., Валиев Р.К., Сарыев М.Н., Шаваева М.Я., Рахаев А.М., Эльмурзаева Д.А., Никитин И.Г. Интерлейкин 15 как биологический маркер сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2022;9:17-21.

Введение

Несмотря на значительные достижения медицины и увеличение продолжительности жизни людей, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной летальности во всем мире [1]. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения ССЗ каждый год уносят порядка 17 млн людских жизней [2]. Согласно данным Службы государственной статистики Российской Федерации в 30% случаев ССЗ являются причиной смерти мужчин и женщин трудоспособного возраста [3].

В настоящее время идентифицировано большое количество новых биологических маркеров, которые могли бы служить лабораторным инструментом диагностики и прогнозирования течения ССЗ, но только мозговой натрийуретический пептид (BNP), его предшественники (proBNP, NT-proBNP) и сердечные тропонины (cTnI и cTnT) нашли применение в реальной клинической практике [4–7].

В данной статье представлены результаты обзора литературы, касающегося перспективного биологического маркера интерлейкина 15 (ИЛ-15) в аспекте ССЗ.

Биологические аспекты ИЛ-15

Интерлейкин 15 был идентифицирован в 1994 г. двумя независимыми научно-исследовательскими лабораториями [8, 9]. J. Burton et al. [8] описали новый цитокин (ЦК) интерлейкин ИЛ-T, вырабатываемый лимфомной Т-клеточной линией HuT-102. Ученые обнаружили, что супернатант (supernatant — плавающий на поверхности), полученный от данной клеточной культуры, при переносе его в ИЛ-2-зависимую культуру мышиной клеточной линии CTLL-2 усиливал пролиферацию Т-клеток и активацию больших зернистых (гранулярных) лимфоцитов, при этом антисыворотка к ИЛ-2 не уменьшала обнаруженного эффекта. Также для проявления активности ИЛ-T требовалась экспрессия β-цепи рецептора (R) ИЛ-2 (ИЛ-2R). ИЛ-T был охарактеризован как Т-клеточный ростовой фактор.

Несколькими месяцами позже J. Giri et al. [9] доложили об открытии ЦК с биологической активностью, схожей с ИЛ-2, который также функционировал посредством ИЛ-2R.

K. Grabstein et al. [10] в результате эксперимента на клетках эпителия почки выявили, что супернатант поддерживал пролиферацию ИЛ-2-зависимой линии клеток CTLL. Из супернатанта был получен белок, охарактеризована его аминокислотная последовательность и идентифицирована структурная аналогия с ИЛ-2. Было показано, что антитела к β-цепи ИЛ-2R (ИЛ-2Rβ) подавляют биологическую активность нового ростового фактора, который был назван ИЛ-15 [11].

Интерлейкин 15 экспрессируется моноцитами, макрофагами и другими клетками, участвующими во врожденных и адаптивных иммунных реакциях [12–14]. ИЛ-15 представляет собой гликопротеин, молекулярная масса которого составляет порядка 15 килодальтон (кДа). Он кодируется геном размером в 34 кб (килобаза (кб)) = 1000 пар нуклеотидов), который расположен на длинном плече 4-й хромосомы (4q31) [12–14]. Ген, кодирующий ИЛ-15, состоит из 9 экзонов и 8 интронов, 4 из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют белковую часть данного ЦК [12–14].

Описаны две изоформы ИЛ-15 [12–14]. Первая изоформа — ИЛ-15SSP, для нее характерна более короткая цепь, содержащая 21 аминокислоту. Вторая изоформа обозначается как ИЛ-15LSP, обладает более длинной цепью, состоящей из 41 аминокислоты. ИЛ-15SSP обнаружена преимущественно в вилочковой железе и яичниках. Экспериментальные исследования [12–14] с использованием различных изоформ и зеленого флуоресцентного белка продемонстрировали, что ИЛ-15SSP определяется преимущественно в цитоплазме и ядре клетки и принимает участие в транскрипционной регуляции белков. ИЛ-15LSP экспрессируется преимущественно в комплексе Гольджи, ранних эндосомах и эндоплазматическом ретикулуме, где регулирует трансляцию белков и функционирует в качестве секреторного сигнального пептида.

Интерлейкин 2 и ИЛ-15 связываются с общим гетеродимерным рецептором, состоящим из β-субъединицы ИЛ-2/15Rβ (CD122) и γ-субъединицы (γc или CD132). Специфическую активность обоих ЦК обусловливают соответствующие цепи α-рецепторов — ИЛ-2Rα (CD25) и ИЛ-15Rα (CD215). ИЛ-15Rα связывает ИЛ-15 с высоким сродством, тогда как изолированный ИЛ-2Rα является низкоаффинным рецептором для ИЛ-2 [15].

Интерлейкин 15 и ИЛ-2 похожи по трехмерной структуре (см. рисунок) [16]. ИЛ-15Rα содержит 173 аминокислоты экстрацеллюлярного компонента, 21 аминокислоту трансмембранного компонента и 37 аминокислот цитоплазматического компонента [13, 14]. Кроме того, интрон-экзонная организация гена ИЛ-15Rα аналогична организации ИЛ-2Rα [13, 14]. Несмотря на это сходство, ИЛ-15Rα имеет небольшую гомологию последовательности с ИЛ-2Rα [17]. ИЛ-15Rα широко экспрессируется у людей и мышей независимо от цепи ИЛ-2R/ИЛ-15Rβ-γ. ИЛ-15, связанный с ИЛ-15Rα, также может циркулировать через эндосомальные везикулы в течение многих дней (эндосомальная рециркуляция), что приводит к стойкости связанного с мембраной ИЛ-15 [13, 14]. Повышение регуляции ИЛ-15 и ИЛ-15Rα обнаруживается во время воспалительных реакций [18, 19].

Рисунок. Трехмерная структура ИЛ-2 и ИЛ-15

Экспрессия ИЛ-15 и ИЛ-15Rα была обнаружена во многих типах клеток (см. таблицу) [13, 14, 20–25].

Таблица. Экспрессия ИЛ-15


T. Dinh et al. [26] показали, что комплекс ИЛ-2, который включает ИЛ-2 и моноклональное антитело (mAb), усиливает активность регуляторных Т-лимфоцитов, уменьшает прогрессирование атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина E (АпоЕ), уменьшает размер зоны инфаркта миокарда (ИМ) и улучшает функции левого желудочка (ЛЖ). K. Webster et al. [27] обнаружили, что ИЛ-2 уменьшает апоптоз кардиомиоцитов у мышей с ИМ. Z. Zeng et al. [28] продемонстрировали, что комплекс ИЛ-2 оказывает защитное действие, напрямую ингибируя инфильтрацию воспалительных макрофагов и способствуя поляризации противовоспалительных макрофагов M2, что, в свою очередь, уменьшает апоптоз кардиомиоцитов и ослабляет локальные воспалительные реакции.

Целью исследования M. Bouchentouf et al. [29] была проверка гипотезы о том, что введение рекомбинантного человеческого ИЛ-2 (rhИЛ-2) улучшает ангиогенез и сохраняет функцию сердца после ИМ. Однократная внутривенная инъекция rhИЛ-2 через 2 дня после ИМ увеличивала на 27,7% фракционное укорочение ЛЖ у иммунокомпетентных (C57Bl6) мышей, но не влияла на сердечную функцию у иммунодефицитных (NOD-SCID ИЛ-2Rγnull) мышей. Иммуногистохимический анализ поперечных срезов сердец C57Bl6 показал, что отложение коллагена уменьшилось на 23,1%, а плотность капилляров увеличилась в области рубца и в пограничной зоне ИМ соответственно на 22,4% и 33,6% после инъекции rhИЛ-2. Кроме того, rhИЛ-2 увеличил в 1,6 раза индекс пролиферации эндотелиальных клеток in vivo и в 1,8 раза количество естественных киллеров, инфильтрирующих инфарктные сердца. RhИЛ-2 не влиял на количество сердечных клеток CD4 и CD8. In vitro активированные rhИЛ-2 NK-клетки усиливали пролиферацию эндотелиальных клеток сердца на 17,2%.

Поскольку две субъединицы рецепторов ИЛ-15 и рецепторов ИЛ-2 схожи, биологическая активность ИЛ-15 может частично совпадать с активностью ИЛ-2 [13].

Роль ИЛ-15 при миокардите и окислительном стрессе

Как известно, ЦК играют важную роль в возникновении и течении вирусного миокардита (ВМ).

B. Bigalke et al. [30] изучали влияние ИЛ-15 на течение экспериментального миокардита у мышей, инфицированных вирусом Коксаки B3 (CVB3). Проводили анализ сердец CVB3-инфицированных мышей (n=14), ложно инфицированных мышей (n=14) и CVB3-инфицированных мышей линии Balb/c (инбредных), получавших ИЛ-15 (n=6) или слитый белок ИЛ-15 (n=6). Анализировали гемодинамическую функцию, клеточные инфильтраты и содержание коллагена в миокарде. Индукция ВМ была связана со значительной потерей массы тела и массы сердца, снижением функции ЛЖ, увеличением содержания коллагена и клеточных инфильтратов в миокарде. Лечение инфицированных животных ИЛ-15 приводило к нормализации массы тела и массы сердца, а также к значительному улучшению систолической и диастолической функций ЛЖ. Отмечено значительное снижение содержания коллагена, а также уменьшение клеточной инфильтрации лимфоцитов и макрофагов в миокарде. Ингибирование внутреннего ИЛ-15 приводило к обострению заболевания. Таким образом, лечение ИЛ-15 оказывает положительное влияние на CVB3-индуцированный миокардит у мышей и, по-видимому, является многообещающим подходом к изменению клинического течения, гемодинамики и морфологической картины ВМ.

Y. Yeghizarians et al. [31] показали, что ИЛ-15 и его рецепторы присутствуют в кардиомиоцитах. Введение ИЛ-15 увеличивало выживаемость кардиомиоцитов в условиях окислительного стресса посредством фосфорилирования сигнального белка и активатора транскрипции (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3). Также ИЛ-15 защищал кардиомиоциты от окислительного стресса посредством PI3K / ERK1 (сигнальный путь, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)) / неклеточная киназа 1, регулируемая сигналом (extracellular signal-regulated kinase (ERK)).

P. Carai et al. [32] идентифицировали 5 ИЛ (3, 4, 9, 13 и 15) в качестве кардиопротективных факторов при CVB3-индуцированном миокардите у мышей.

ИЛ-15 при атеросклерозе и связанных с ним заболеваниях

Как известно, в качестве главного этиологического фактора развития многих ССЗ выступает атеросклероз [33–35]. Атеросклеротический процесс, проявляющийся острыми сосудистыми катастрофами, такими как ИМ и инфаркт головного мозга, или хроническими ишемическими состояниями, такими как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь, является по сути системным воспалительным процессом [36].

D. Wuttge et al. [37] обнаружили, что ИЛ-15 активируется при атеросклеротических поражениях как у человека, так и у животных и может способствовать рекрутированию и активации Т-клеток во время атерогенеза.

Как известно, CD4+CD28null (CD28null) Т-клетки представляют собой специализированную подгруппу Т-лимфоцитов, продуцирующих воспалительные ЦК и цитотоксические молекулы. J. Bullenkamp et al. [38] исследовали роль ЦК в экспансии CD28null Т-клеток при остром коронарном синдроме (ОКС). Отсортированные CD4+ Т-клетки высокой чистоты от пациентов с ОКС обрабатывали ЦК (фактором некроза опухоли α (TNF-α), ИЛ-1β, 6, 7 и 15). ИЛ-7 и -15 индуцировали экспансию CD28null Т-клеток у пациентов с ОКС, в то время как TNF-α, ИЛ-1β и -6 не обладали данным эффектом. Механизмы, лежащие в основе экспансии CD28null T-клеток под действием ИЛ-7/ИЛ-15, заключались в преимущественной активации и пролиферации CD28null T-клеток. Кроме того, ИЛ-7/ИЛ-15 заметно увеличивали цитотоксическую функцию CD28null T-клеток и продукцию интерферона γ (IFNγ). Дальнейший анализ выявил различия в исходной экспрессии компонентных цепей рецепторов ИЛ-7/ИЛ-15 (CD127 и CD122), повышенном исходном уровне фосфорилирования STAT5 в CD28null T-клетках у пациентов с ОКС по сравнению с контрольной субпопуляцией CD28+ T-клеток. Было продемонстрировано, что размножение CD28null Т-клеток значительно ингибируется тофацитинибом (селективный иммунодепрессант; представляет собой мощный селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой избирательностью в отношении прочих киназ генома человека). Таким образом, представленные данные показали, что ИЛ-7 и ИЛ-15 стимулируют размножение CD28null Т-клеток у пациентов с ОКС. Это говорит в пользу того, что блокада ИЛ-7/ИЛ-15 может предотвратить размножение этих клеток и улучшить результаты лечения данной категории пациентов.

Ученые под руководством G. Tarantino [39] обследовали 80 пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Также авторы исследовали взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий (ТКИМ СА) и концентрациями ИЛ-15 в сыворотке крови. Уровни ИЛ-15 у пациентов с ожирением были повышены по сравнению с таковыми у 44 молодых здоровых людей (2,77 (1,21–4,8) пг/мл против 1,55 (1–2,4) пг/мл (р=0,002)). В однофакторном анализе уровни ИЛ-15 были связаны с индексом массы тела (ИМТ) и уровнями моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), фактором роста фибробластов (FGF) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. Согласно данным многомерного анализа только возраст и ИЛ-15 оставались предикторами ТКИМ (β=0,60, p=0,0001 и β=0,25, p=0,024 соответственно). Не было обнаружено связи ИЛ-15 с различными антропометрическими параметрами, а также с распределением жира в организме и тяжестью стеатогепатита, в том числе после поправки на возраст.

Целью исследования Es. van Thomas et al. [40] явилась оценка роли ИЛ-15 в развитии атеросклероза. Авторы изучали влияние ИЛ-15 на ассоциированные с атеросклерозом клетки in vitro и in vivo путем его нейтрализации с использованием ДНК-вакцины (вакцина на основе нуклеиновых кислот). При кормлении мышей с дефицитом рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLr (-/-)) продуктами, типичными для «западной диеты», в селезенке отмечен более высокий уровень ИЛ-15 и клеток, его экспрессирующих. Добавление ИЛ-15 к макрофагам индуцировало экспрессию TNF-α и MCP-1. После вакцинации мышей против ИЛ-15 наблюдалось уменьшение размера атеросклеротических бляшек на 75%. Относительное количество макрофагов в бляшке оказалось в 2 раза выше у вакцинированных мышей, чем у контрольных мышей. Вакцинация приводила к повышенной цитотоксичности в отношении сверхэкспрессирующих ИЛ-15 клеток-мишеней, что способствовало снижению числа экспрессирующих ИЛ-15 клеток и макрофагов в крови и селезенке, а также снижению отношения CD4/CD8.

E. Fisman et al. [41] продемонстрировали, что вакцинация против ИЛ-15 уменьшила размер участков атеросклероза у LDLr-/- мышей.

S. Bulfone-Paus [42] доказали, что ИЛ-15 способствуют выживанию естественных Т-киллеров, которые участвуют во врожденных и адаптивных иммунных реакциях и способствуют прогрессированию атеросклероза.

C. Gokkusu et al. [43] исследовали 5 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене ИЛ-15 и уровни ИЛ-15 у 102 пациентов с ОКС, 102 пациентов со стабильной ИБС и 162 здоровых добровольцев. Идентифицировано пять SNP в гене ИЛ-15: G367A, C267T, A14035T, C13687A и A10504G. Уровни ИЛ-15 в сыворотке крови были значительно выше у пациентов как с ОКС, так и со стабильным течением ИБС по сравнению с лицами из контрольной группы. Было показано, что генетические варианты гена ИЛ-15 и концентрации ИЛ-15 были ассоциированы с ИБС. Авторы сделали заключение, что генетическая изменчивость гена ИЛ-15 и уровень ИЛ-15 влияют на риск ИБС.

Группа исследователей под руководством K. Ameri [44] показала, что введение ИЛ-15 может улучшать функцию сердца у мышей после ИМ за счет снижения гибели кардиомиоцитов, уменьшения размера рубца и улучшения васкуляризации. Это свидетельствует в пользу того, что ИЛ-15 играет положительную роль при ИМ.

E. Dozio et al. [45] определяли ИЛ-15 и ИЛ-15Rα у пациентов с ИБС и различными типами ожирения. Белки ИЛ-15 и ИЛ-15Rα количественно определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Экспрессию генов ИЛ-15 и ИЛ-15Rα в эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) оценивали с помощью цветных микрочипов. Толщину ЭЖТ измеряли с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ). Уровни ИЛ-15 и ИЛ-15Rα в крови были выше у пациентов с ИБС, чем у пациентов без ИБС. Уровень ИЛ-15 был выше у пациентов с ИБС и абдоминальным ожирением (АО). Повышенный уровень ИЛ-15Rα наблюдался у пациентов с ИБС как с АО, так и без АО. Согласно полученным результатам ЭЖТ явилась источником ИЛ-15 и ИЛ-15Rα, кроме того, их экспрессия была выше у пациентов с ИБС и увеличенной толщиной ЭЖТ.

Согласно данным M. Kaibe et al. [46] при проведении одномерного статистического анализа выявлено, что уровни ИЛ-15, высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), азота мочевины, общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности, а также ИМТ связаны с ИБС. При многомерном логистическом регрессионном анализе только уровни ИЛ-15 и hs-CRP были связаны с ИБС.

В исследовании [47] установлено, что риск атеросклеротических ССЗ увеличивается примерно в 2 раза у лиц с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией). Так, S. Panigrahi et al. [48] исследовали роль Т-клеток CD8 при атеросклерозе в модели ВИЧ-инфекции на приматах и у не инфицированных ВИЧ пожилых людей. Также исследователи стремились идентифицировать факторы, способствующие активации, функционированию и рекрутированию Т-клеток CX3CR1+ CD8. Была определена повышенная экспрессия CX3CL1 и ИЛ-15 и повышенное количество Т-клеток CD8 в аортах макак. Также авторы продемонстрировали аналогичные изменения в атеросклеротических сосудах ВИЧ-неинфицированных людей. Было обнаружено, что рекомбинантный TNF увеличивает продукцию и высвобождение CX3CL1 и биоактивного ИЛ-15 из эндотелиальных клеток аорты. ИЛ-15, в свою очередь, способствует поверхностной экспрессии CX3CR1 и синтезу TNF CD8 T-клетками, а обработанные ИЛ-15 CD8 T-клетки проявляют усиленную CX3CL1-зависимую хемоаттракцию к эндотелиальным клеткам in vitro.

Таким образом, роль ИЛ-15 при гиперлипидемии и атеросклерозе является до конца не ясной и нуждается в дальнейшем изучении.

Роль ИЛ-15 в гликометаболизме

Интерлейкин 15 является не только провоспалительным ЦК, но и миокином. Миокин представляет собой разновидность ЦК, секретируемого скелетными мышцами. Помимо ИЛ-15, существует множество миокинов, таких как ИЛ-6, иризин и декорин [49]. Сократительная активность скелетных мышц увеличивает продукцию миокинов, которые впоследствии стимулируют транспорт глюкозы [50].

Так, H. Yang et al. [51] показали, что диета с высоким содержанием жиров вызывает снижение регуляции ИЛ-15 в мышцах и ИЛ-15R в жировой ткани. Физические упражнения могут уменьшить ожирение и данную негативную регуляцию. Согласно данным M. Yargic et al. [52] уровень ИЛ-15 в сыворотке повышался после интенсивных физических упражнений.

Установлено [53], что ИЛ-15 оказывает анаболическое действие на скелетные мышцы, снижая скорость протеолиза на клеточном уровне. Более того, он увеличивает поглощение глюкозы скелетными мышцами и на клеточном уровне. Таким образом, в будущем ИЛ-15 может стать антидиабетогенным препаратом.

Независимо друг от друга T. Fujimoto et al. [54], L. Nadeau et al. [55] обнаружили, что сверхэкспрессия ИЛ-15 в скелетных мышцах мышей может улучшать метаболизм глюкозы через путь АМФ-активируемой протеинкиназы. В то время как J. Krolopp et al. [56] продемонстрировали, что именно путь Янус-киназа 3/STAT3 регулирует метаболизм глюкозы. А L. Quinn et al. [57] обнаружили, что сверхэкспрессия ИЛ-15 уменьшает инсулинорезистентность.

Y. Duan et al. [58] описали положительные эффекты ИЛ-15: увеличение потери жировой массы и общей массы тела, улучшение метаболизма липидов и глюкозы, уменьшение выраженности воспаления в белой жировой ткани и уменьшение митохондриальной дисфункции при метаболическом синдроме. Вследствие этого ИЛ-15 дает большие надежды в аспекте профилактики, лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа.

ИЛ-15 и фибрилляция предсердий

Воспаление играет значимую роль в инициации, поддержании и прогрессировании фибрилляции предсердий (ФП). В доступной нам литературе найдено лишь одно исследование, посвященное изучению роли ИЛ-15 при ФП. A. Borowiec et al. [59] провели проспективную оценку параметров воспаления у больных с различными формами ФП. В исследование было включено 158 пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП (из них 87 (55,1%) мужчин, средний возраст 65,8±9,6 года) без структурной патологии сердца. Параметры воспаления: лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), hs-CRP, ИЛ-6, ИЛ-15 и TNF-α измеряли исходно и через 1 год наблюдения. Несмотря на частые эпизоды ФП, средние значения лейкоцитов, СОЭ и hs-CRP исходно и после наблюдения были в пределах нормы. Существенных различий показателей лейкоцитов, СОЭ и hs-CRP в отношении типов ФП не было. У пациентов, у которых развилась постоянная форма ФП (n=14), исходные концентрации hs-CRP были выше. Тем не менее после 1 года наблюдения эти различия не были достоверными. Среди всех изученных цитокинов только ИЛ-15 достоверно коррелировал с количеством эпизодов ФП. Авторы резюмировали, что потенциальная роль ИЛ-15 в качестве маркера ФП заслуживает дальнейшего изучения.

Заключение

В современном мире остается актуальным поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным инструментом оценки эффективности проводимой терапии, являться прогностическим критерием возможных клинических исходов и значимым показателем стратификации риска. Появляется все больше данных, подчеркивающих ценность ИЛ-15 в качестве нового биомаркера диагностики и оценки прогноза у кардиологических пациентов. Роль ИЛ-15 при ССЗ весьма интересна вследствие его кардиопротективных эффектов. Однако не все проведенные к настоящему моменту исследования дают однозначную оценку эффективности ИЛ-15 как биологического маркера ССЗ. Окончательное подтверждение диагностической, предиктивной и, возможно, терапевтической роли данного маркера будет получено в результате будущих крупномасштабных проспективных исследований.

1. Roth G., Johnson C., Abajobir A. et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol. 2017;70(1):1–25. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.04.052.
2. Almazroi A. Survival prediction among heart patients using machine learning techniques. Math Biosci Eng. 2022;19(1):134–145. DOI: 10.3934/mbe.2022007.
3. Шаповал И.Н., Никитина С.Ю. Здравоохранение в России. Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики (Росстат). М.; 2019:21, 24, 29. [Shapoval I.N., Nikitina S.Yu. Health care in Russia. Statistical collection of the Federal state statistics service (Rosstat). M.; 2019: 21, 24, 29 (in Russ.)].
4. Алиева А.М., Байкова И.Е., Кисляков В.А. и др. Галектин-3: диагностическая и прогностическая ценность определения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2019;91(9):145–149. [Alieva A.M., Baikova I.E., Kislyakov V.A. Galectin-3: diagnostic and prognostic value of determination in patients with chronic heart failure. Therapeutic archive. 2019;91(9):145–149 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000226.
5. Алиева А.М., Пинчук Т.В., Алмазова И.И. и др. Клиническое значение определения биомаркера крови ST2 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Consilium Medicum. 2021;23(6):522–526. [Alieva A.M., Pinchuk T.V., Almazova I.I. Clinical significance of determination of ST2 blood biomarker in patients with chronic heart failure. Consilium Medicum. 2021;23(6):522–526 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/20751753.2021.6.200606.
6. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. и др. Фракталкин и сердечно-сосудистые заболевания. Consilium Medicum. 2020;22(5):83–86. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. Fractalkin and cardiovascular diseases. Consilium Medicum. 2020;22(5):83–86 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/20751753.2020.5.200186.
7. Алиева А.М., Алмазова И.И., Пинчук Т.В. и др. Значение копептина в диагностике и прогнозе течения сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая медицина. 2020;98(3):203–209. [Alieva A.M., Almazova I.I., Pinchuk T.V. Significance of copeptin in the diagnosis and prognosis of the course of cardiovascular diseases. Clinical medicine. 2020;98(3):203–209 (in Russ.)]. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-203-209.
8. Burton J., Bamford R., Peters C. et al. A lymphokine, provisionally designated interleukin T and produced by a human adult T-cell leukemia line, stimulates T-cell proliferation and the induction of lymphokine-activated killer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91(11):4935–4939. DOI: 10.1073/pnas.91.11.4935.
9. Giri J., Ahdieh M., Eisenman J. et al. Utilization of the beta and gamma chains of the IL-2 receptor by the novel cytokine IL-15. EMBO J. 1994;13(12):2822–2830. DOI: 10.1002/j.1460-2075. 1994.tb06576. x.
10. Grabstein K., Eisenman J., Shanebeck K. et al. Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor. Science. 1994;264(5161):965–968. DOI: 10.1126/science.8178155.
11. Harris K. Monocytes differentiated with GM-CSF and IL-15 initiate Th17 and Th1 responses that are contact-dependent and mediated by IL-15. J Leukoc Biol. 2011;90(4):727–734. DOI: 10.1189/jlb.0311132.
12. Allard-Chamard H., Mishra H., Nandi M. et al. Interleukin-15 in autoimmunity. Cytokine. 2020;136:155258. DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155258.
13. Guo L., Liu M., Huang J. et al. Role of interleukin-15 in cardiovascular diseases. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7094–7101. DOI: 10.1111/jcmm.15296.
14. Собко Е.А., Соловьева И.А., Демко И.В. и др. Интерлейкин-15 и его роль в иммунном воспалении. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015;(57):113–119. [Sobko E.A., Solovieva I.A., Demko I.V. Interleukin-15 and its role in immune inflammation et al. Bulletin of physiology and pathology of respiration. 2015;(57):113–119 (in Russ.)]. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
15. Meghnem D., Morisseau S., Frutoso M. et al. Cutting Edge: Differential Fine-Tuning of IL-2- and IL-15-Dependent Functions by Targeting Their Common IL-2/15Rβ/γc Receptor. J Immunol. 2017;198(12):4563–4568. DOI: 10.4049/jimmunol.1700046.
16. Sousa R., Laurent A., Quemener A. et al. Mechanistic and Structural Insights on the IL-15 System through Molecular Dynamics Simulations. Molecules. 2019;24(18):3261. DOI: 10.3390/molecules24183261.
17. Golia E., Limongelli G., Natale F. et al. Inflammation and cardiovascular disease: from pathogenesis to therapeutic target. Curr Atheroscler Rep. 2014;16(9):435. DOI: 10.1007/s11883-014-0435-z.
18. Meghnem D., Maillasson M., Barbieux I. et al. Selective Targeting of IL-15Rα Is Sufficient to Reduce Inflammation. Front Immunol. 2022;13:886213. DOI: 10.3389/fimmu.2022.886213.
19. Nandi M., Moyo M., Orkhis S. et al. IL-15Rα-Independent IL-15 Signaling in Non-NK Cell-Derived IFNγ Driven Control of Listeria monocytogenes. Front Immunol. 2021;12:793918. DOI: 10.3389/fimmu.2021.793918.
20. Sathe P., Delconte R., Souza-Fonseca-Guimaraes F. et al. Innate immunodeficiency following genetic ablation of Mcl1 in natural killer cells. Nat Commun. 2014;5:4539. DOI: 10.1038/ncomms5539.
21. Yoshida S., Fujimoto T., Takahashi T. et al. Interleukin-15 receptor subunit alpha regulates interleukin-15 localization and protein expression in skeletal muscle cells. Exp Physiol. 2022;107(3):222–232. DOI: 10.1113/EP090205.
22. Becker-Hapak M., Shrestha N., McClain E. et al. A Fusion Protein Complex that Combines IL-12, IL-15, and IL-18 Signaling to Induce Memory-Like NK Cells for Cancer Immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2021;9(9):1071–1087. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-20-1002.
23. Hangasky J., Chen W., Dubois S. et al. A very long-acting IL-15: implications for the immunotherapy of cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(1):e004104. DOI: 10.1136/jitc-2021-004104.
24. Bosch N., Martin L., Voskens C. et al. A Chimeric IL-15/IL-15Rα Molecule Expressed on NFκB-Activated Dendritic Cells Supports Their Capability to Activate Natural Killer Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10227. DOI: 10.3390/ijms221910227.
25. Lee G., Liao N. CD8+CD122+ T cell homeostasis is controlled by different levels of IL-15 trans-presentation. J Microbiol Immunol Infect. 2021;54(3):514–517. DOI: 10.1016/j.jmii.2020.06.005.
26. Dinh T., Kyaw T., Kanellakis P. et al. Cytokine therapy with interleukin-2/anti-interleukin-2 monoclonal antibody complexes expand CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells and attenuates development and progression of atherosclerosis. Circulation. 2012;126(10):1256–1266. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.099044.
27. Webster K., Walters S., Kohler R. et al. In vivo expansion of T reg cells with IL-2-mAb complexes: induction of resistance to EAE and long-term acceptance of islet allografts without immunosuppression. J Exp Med. 2009;206(4):751–760. DOI: 10.1084/jem.20082824.
28. Zeng Z., Yu K., Chen L. et al. Interleukin-2/Anti-Interleukin-2 Immune Complex Attenuates Cardiac Remodeling after Myocardial Infarction through Expansion of Regulatory T Cells. J Immunol Res. 2016;2016:8493767. DOI: 10.1155/2016/8493767.
29. Bouchentouf M., Williams P., Forner K. et al. Interleukin-2 enhances angiogenesis and preserves cardiac function following myocardial infarction. Cytokine. 2011;56(3):732–738. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.09.023.
30. Bigalke B., Schwimmbeck P., Haas C., Lindemann S. Effect of interleukin-15 on the course of myocarditis in Coxsackievirus B3-infected BALB/c mice. Can J Cardiol. 2009;25(7):e248–254. DOI: 10.1016/s0828-282x (09)70511-2.
31. Yeghiazarians Y., Honbo N., Imhof I. et al. IL-15: a novel prosurvival signaling pathway in cardiomyocytes. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;63(5):406–411. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000061.
32. Carai P., Ruozi G., Paye A. et al. AAV9-mediated functional screening for cardioprotective cytokines in Coxsackievirus-B3-induced myocarditis. Sci Rep. 2022;12(1):7304. DOI: 10.1038/s41598-022-11131-w.
33. Шляхто E.В., Звартау Н.Э., Виллевальде C.В. и др. Cистема управления сердечно-сосудистыми рисками: предпосылки к созданию, принципы организации, таргетные группы. Российский кардиологический журнал. 2019;(11):69–82. [Shlyakhto E.V., Zvartau N.E., Villevalde S.V. et al. Cardiovascular risk management system: prerequisites for creation, principles of organization, target groups. Russian journal of cardiology. 2019;(11):69–82 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-11-69-82.
34. GBD 2015 Risk Factors Collaborators Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388:1659–1724. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31679-8.
35. Li H., Zou J., Yu X. et al. Zinc finger E-box binding homeobox 1 and atherosclerosis: new insights and therapeutic potential. J Cell Physiol. 2021;236:4216–4230. DOI: 10.1002/jcp.30177.
36. Фадеев Г.А., Фатыхов Р.Г., Цибулькин Н.А. и др. Воспалительные механизмы в генезе атеросклероза. Вестник современной клинической медицины. 2020;13(6):62–67. [Fadeev G.A., Fatykhov R.G., Tsibulkin N.A. et al. Inflammatory mechanisms in the genesis of atherosclerosis. Bulletin of Modern Clinical Medicine. 2020;13(6):62–67 (in Russ.)]. DOI: 10.20969/VSKM.2020.13(6).62-67.
37. Wuttge D., Eriksson P., Sirsjö A. et al. Expression of interleukin-15 in mouse and human atherosclerotic lesions. Am J Pathol. 2001;159(2):417–423. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)61712-9.
38. Bullenkamp J., Mengoni V., Kaur S. et al. Interleukin-7 and interleukin-15 drive CD4+CD28null T lymphocyte expansion and function in patients with acute coronary syndrome. Cardiovasc Res. 2021;117(8):1935–1948. DOI: 10.1093/cvr/cvaa202.
39. Tarantino G., Citro V., Balsano C., Capone D. Age and Interleukin-15 Levels Are Independently Associated with Intima-Media Thickness in Obesity-Related NAFLD Patients. Front Med (Lausanne). 2021;8:634962. DOI: 10.3389/fmed.2021.634962.
40. Thomas van Es., van Puijvelde G., Michon I. et al. IL-15 aggravates atherosclerotic lesion development in LDL receptor deficient mice. Vaccine. 2011;29(5):976–983. DOI: 10.1016/j.vaccine.2010.11.037.
41. Fisman E., Tenenbaum A. Cardiovascular diabetology: clinical, metabolic and inflammatory facets. Preface. Adv Cardiol. 2008;45:xi–xiii.
42. Bulfone-Paus S., Bulanova E., Budagian V., Paus R. The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a model for juxtacrine and reverse signaling. Bioessays. 2006;28(4):362–377. DOI: 10.1002/bies.20380.
43. Gokkusu C., Aydin M., Ozkok E. et al. Influences of genetic variants in interleukin-15 gene and serum interleukin-15 levels on coronary heart disease. Cytokine. 2010;49(1):58–63. DOI: 10.1016/j.cyto.2009.09.004.
44. Ameri K., Bayardorj D., Samurkashian R. et al. Administration of Interleukin-15 Peptide Improves Cardiac Function in a Mouse Model of Myocardial Infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;75(1):98–102. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000764.
45. Dozio E., Malavazos A., Vianello E. et al. Interleukin-15 and soluble interleukin-15 receptor α in coronary artery disease patients: association with epicardial fat and indices of adipose tissue distribution. PLoS One. 2014;9(3):e90960. DOI: 10.1371/journal.pone.0090960.
46. Kaibe M., Ohishi M., Ito N. et al. Serum interleukin-15 concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 2005;18(8):1019–1025. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2005.02.014.
47. Алиева А.М., Созыкин А.В., Лялина В.В. и др. Современный взгляд на проблему атеросклероза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Кардиологический вестник. 2022;17(2):25–32. [Alieva A.M., Sozykin A.V., Lyalina V.V. et al. Modern view on the problem of atherosclerosis in patients with HIV infection. Cardiology Bulletin. 2022;17(2):25–32 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/Cardiobulletin20221702125.
48. Panigrahi S., Chen B., Fang M. et al. CX3CL1 and IL-15 Promote CD8 T cell chemoattraction in HIV and in atherosclerosis. PLoS Pathog. 2020;16(9):e1008885. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008885.
49. Karstoft K., Pedersen B. Skeletal muscle as a gene regulatory endocrine organ. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016;19(4):270–275. DOI: 10.1097/MCO.0000000000000283.
50. Gray S., Kamolrat T. The effect of exercise induced cytokines on insulin stimulated glucose transport in C2C12 cells. Cytokine. 2011;55(2):221–228. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.04.019.
51. Yang H., Chang J., Chen W. et al. Treadmill exercise promotes interleukin 15 expression in skeletal muscle and interleukin 15 receptor alpha expression in adipose tissue of high-fat diet rats. Endocrine. 2013;43(3):579–785. DOI: 10.1007/s12020-012-9809-6.
52. Yargic M., Torgutalp S., Akin S. et al. Acute long-distance trail running increases serum IL-6, IL-15, and Hsp72 levels. Appl Physiol Nutr Metab. 2019;44(6):627–631. DOI: 10.1139/apnm-2018-0520.
53. Busquets S., Figueras M., Almendro V. et al. Interleukin-15 increases glucose uptake in skeletal muscle. An antidiabetogenic effect of the cytokine. Biochim Biophys Acta. 2006;1760(11):1613–1617. DOI: 10.1016/j.bbagen.2006.09.001.
54. Fujimoto T., Sugimoto K., Takahashi T. et al. Overexpression of Interleukin-15 exhibits improved glucose tolerance and promotes GLUT4 translocation via AMP-Activated protein kinase pathway in skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun. 2019;509(4):994–1000. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.024.
55. Nadeau L., Patten D., Caron A. et al. IL-15 improves skeletal muscle oxidative metabolism and glucose uptake in association with increased respiratory chain supercomplex formation and AMPK pathway activation. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2019;1863(2):395–407. DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.10.021.
56. Krolopp J., Thornton S., Abbott M. IL-15 Activates the Jak3/STAT3 Signaling Pathway to Mediate Glucose Uptake in Skeletal Muscle Cells. Front Physiol. 2016;7:626. DOI: 10.3389/fphys.2016.00626.
57. Quinn L., Anderson B., Conner J. et al. Overexpression of interleukin-15 in mice promotes resistance to diet-induced obesity, increased insulin sensitivity, and markers of oxidative skeletal muscle metabolism. Int J Interferon Cytokine Mediat Res. 2011;3:29–42. DOI: 10.2147/IJICMR.S19007.
58. Duan Y., Li F., Wang W. et al. Interleukin-15 in obesity and metabolic dysfunction: current understanding and future perspectives. Obes Rev. 2017;18(10):1147–1158. DOI: 10.1111/obr.12567.
59. Borowiec A., Kontny E., Smolis-Bąk E. et al. Prospective assessment of cytokine IL-15 activity in patients with refractory atrial fibrillation episodes. Cytokine. 2015;74(1):164–170. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.04.002.
Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Новости/Конференции
Все новости
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Все мероприятия

Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.

Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.

На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.

Читать дальше