Связь между уровнем АД и риском сердечно–сосудистых заболеваний непрерывна, постоянна и не зависит от других факторов риска. Чем выше АД, тем выше риск развития сердечно–сосудистых осложнений. Данные проспективных исследований, проведенных в Государственном научно–исследовательском центре профилактической медицины, показали, что если риск смерти у мужчин с уровнем систолического АД менее 115 мм рт.ст. принять за единицу, то при уровне этого показателя более 160 мм рт.ст. риск смерти от ИБС увеличивается в 4 раза, а от инсульта – почти в 9 раз [1].
С возрастом распространенность АГ в популяции возрастает. При этом до 40–летнего возраста АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет – у женщин. В Европе около 40% взрослого населения имеет уровень АД, превышающий 140/90 мм рт.ст [3]. В США распространенность АГ за последнее десятилетие остается довольно стабильной – 30% (среди мужчин – 30,5%, среди женщин – 28,5%) [4].
Несмотря на все усилия организаторов здравоохранения, клиницистов и фармацевтической промышленности, частота достижения целевых уровней АД среди пациентов с доказанным диагнозом АГ остается недостаточной: в США этот показатель в 2009–2010 гг. составил 46,5% [5]. В Российской Федерации он еще ниже. Эффективность антигипертензивной терапии российских пациентов составляет всего 21,5–34%, при этом приверженность назначенному лечению через 6 мес. сохраняется только у 48% больных [6,7]. К сожалению, во всех странах хуже всего обстоят дела с адекватным лечением АГ именно в подгруппе больных с высоким и очень высоким риском развития осложнений.
Важность нормализации АД бесспорна. Уже самые первые клинические испытания подтвердили пользу гипотензивного лечения. Так, еще в 1987–1988 гг. в 5–летнем исследовании HDFP с участием 10 940 больных с ДАД>90 мм рт.ст., получавших систематическое лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было доказано достоверное снижение смертности от сердечно–сосудистых заболеваний на 17% в группе активного лечения по сравнению с контролем [8].
С тех пор убедительно доказана клиническая и прогностическая польза гипотензивной терапии у самых разных категорий больных: у мужчин и женщин, у молодых больных, у лиц среднего и пожилого возраста, после мозговых инсультов, в постинфарктном периоде, при сопутствующем сахарном диабете, метаболическом синдроме, почечной недостаточности и т.д. регулярный прием гипотензивных препаратов снижает частоту и тяжесть поражения органов–мишеней [9–11]. Антигипертензивная терапия снижает риск фатальных и нефатальных инсультов на 30–40%, острого коронарного синдрома – примерно на 20%, существенно снижается риск развития сердечной недостаточности [12,13].
Сейчас очевидно, что повышение АД является следствием взаимодействия множества факторов, одну специфическую причину выявляют редко. Многофакторный патогенез АГ и сложное взаимодействие факторов, регулирующих уровень АД, являются причиной того, что часто не удается нормализовать АД, избирательно воздействуя на один механизм. Более того, лекарственное воздействие на любой компонент регуляции АД приводит к компенсаторному ответу и активации контррегуляторных механизмов, которые противодействуют снижению АД, даже если воздействие было направлено на доминирующий патофизиологический механизм. Как следствие, при монотерапии ограниченная способность снижать АД характерна для всех классов антигипертензивных препаратов.
Однако нередко в повседневной практике медикаментозное лечение АГ начинают традиционным способом: с одного антигипертензивного препарата в низкой или средней терапевтической дозе, которая зачастую оказывается малоэффективной. Повышение дозы препарата нередко чревато появлением побочных эффектов. В результате часть больных вовсе прекращают лечение, другая часть – продолжают его напрасно, поскольку не достигают целевых уровней АД. Именно поэтому должных уровней АД при лечении достигают лишь 30–50% больных (в России еще меньше: 21–23% больных), в то время как принципиальным прогностическим критерием является именно постоянная и адекватная нормализация АД [3,6,11].
Более современный подход к лечению заключается в применении низкодозовых комбинаций гипотензивных средств уже на первой ступени лечения АГ. В международных методических рекомендациях с 2003 г. для успешного лечения пациентов с неблагоприятным спектром факторов риска и более высоким АД низкодозовые комбинации двух препаратов рекомендованы уже на самом раннем этапе медикаментозного антигипертензивного лечения [4]. Следует подчеркнуть, что по современным критериям не исходный уровень АД служит сигналом для начала комбинированного лечения вместо монотерапии, а совокупный уровень риска сердечно–сосудистых осложнений. Этот уровень определяется с учетом пола, возраста, веса, уровня АД, наличия гиперлипидемии, сахарного диабета, курения и указаний на сердечно–сосудистые осложнения в прошлом. В последней редакции Рекомендаций ВНОК/РМОАГ по лечению АГ есть прямое указание начинать антигипертензивную терапию у лиц с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений сразу с комбинации лекарственных средств [6,9,11,12]. Монотерапия рекомендована лишь пациентам с низким и средним совокупным риском осложнений (табл. 1).
Комбинирование антигипертензивных средств – не самый новый подход в лечении АГ. Однако взгляды на место комбинированной терапии в лечении АГ неоднократно пересматривались. Первые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов появились в начале 1960–х годов. Это были: резерпин + гидрохлоротиазид + гидралазин, метилдопа + гидрохлоротиазид, гидрохлоротиазид + калийсберегающие диуретики. В 70–е и 80–е гг. XX века широкое распространение получили комбинации с использованием высоких доз диуретиков и β–адреноблокаторов. С появлением новых классов препаратов (антагонисты кальция, иАПФ) популярность комбинированной терапии несколько снизилась. В середине 1980–х гг. доминировала тактика дифференцированного выбора препаратов и применения их в режиме монотерапии. Переход на комбинированную терапию рекомендовали на поздних этапах лечения. В настоящее время вновь получила признание необходимость комбинированной терапии у большинства пациентов с АГ. И тому есть веские причины, основанные на принципах доказательной медицины.
В 2009 г. были опубликованы данные ретроспективного анализа результатов 42 исследований, посвященных разнообразным схемам гипотензивной терапии, проведенных в период 1966–2008 гг. (общее число пациентов – более 10 000). Изучив результаты рандомизированных испытаний с использованием двух препаратов из четырех основных классов антигипертензивных средств, авторы пришли к выводу о том, что комбинация двух любых препаратов примерно в 5 раз эффективнее снижает высокое АД, чем увеличение дозы каждого из этих препаратов при монотерапии [14].
В исследовании SHEP потребность в назначении комбинированной антигипертензивной терапии возникла у 45% пациентов, в исследовании ALLHAT – у 62%, в исследовании INVEST – у 80% больных. В исследовании LIFE лишь 11% пациентов из группы лозартана к завершению исследования получали монотерапию. В исследовании ASCOT 9 из 10 пациентов, достигших целевых значений АД (≤140/90 мм рт.ст.), потребовалось назначение двух и более гипотензивных препаратов [8]. В исследовании НОТ комбинированная терапия потребовалась у 63% пациентов, достигших целевого уровня диастолического АД 90 мм рт.ст., и у 74% больных, достигших значений ≤ 80 мм рт.ст. [12].
Комбинированная антигипертензивная терапия имеет следующие преимущества:
• усиление антигипертензивного эффекта за счет действия разных препаратов на различные патогенетические механизмы АГ;
• уменьшение частоты побочных эффектов;
• повышение эффективности защиты органов–мишеней и тем самым снижение риска сердечно–сосудистых осложнений;
• увеличение частоты достижения целевых уровней АД при длительном лечении.
Каким образом комбинирование антигипертензивных лекарственных средств уменьшает частоту и выраженность побочных действий лечения? Это достигается с помощью целого ряда патогенетических механизмов:
• биохимического (снижение гипокалиемии при комбинировании тиазидных диуретиков с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);
• гемодинамического (устранение β–адреноблокаторами рефлекторной тахикардии, мышечного тремора и вазодилатациии, которые иногда вызываются антагонистами кальция);
• других (устранение отеков, возникающих при лечении антагонистами кальция на фоне сопутствующего приема иАПФ или диуретиков).
Признаки поражения органов–мишеней при АГ (гипертрофия миокарда левого желудочка, утолщение стенок сонных артерий, микроальбуминурия) являются самостоятельными негативными прогностическими показателями. В связи с этим особую ценность приобретает способность гипотензивных препаратов улучшать состояние данных параметров или хотя бы не ухудшать их. Существенное количество клинических наблюдений убедительно доказывает, что комбинированная антигипертензивная терапия более эффективно предотвращает поражения органов–мишеней, чем лечение АГ одним препаратом [14–16].
Существуют два способа комбинирования антигипертензивных средств:
1) с фиксированными дозами (препараты находятся в одной таблетке);
2) со свободными дозами (препараты назначаются в раздельных формах с разнообразными сочетаниями доз).
Преимущества использования комбинации фиксированных доз:
1) рациональное антигипертензивное действие;
2) лучшее органопротективное действие и уменьшение риска осложнений;
3) сокращение количества принимаемых таблеток;
4) всегда дешевле и доступнее, чем сумма входящих в эту комбинацию препаратов;
5) существенное повышение приверженности пациентов к постоянному лечению.
Преимущества использования комбинации свободных доз:
1) более индивидуальный подбор дозировок лекарств;
2) возможность при необходимости отменить или заменить компоненты лекарственной комбинации на другие;
3) возможность разделения схемы приема компонентов по времени суток.
Эффективная комбинированная терапия с фиксированными дозами препаратов возможна при соблюдении нескольких правил:
• механизм действия комбинируемых препаратов должен быть различным и дополняющим;
• комбинируемые препараты должны обладать минимальным влиянием на гуморальные параметры (быть метаболически нейтральными);
• комбинация препаратов должна вызывать минимум побочных эффектов;
• комбинация должна обладать более выраженным антигипертензивным действием, нежели ее составные части.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и отечественных Рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии к так называемым «рациональным комбинациям» относятся следующие:
• тиазидный диуретик + ингибитор АПФ;
• тиазидный диуретик + блокатор рецепторов к ангиотензину II;
• антагонист кальция + ингибитор АПФ;
• антагонист кальция + блокатор рецепторов к ангиотензину II;
• антагонист кальция + тиазидный диуретик;
• β–адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый);
• β–адреноблокатор + диуретик.
Комбинирование ингибитора АПФ
с антагонистом кальция
Одной из самых «успешных» среди вышеперечисленных лекарственных комбинаций заслуженно является сочетание антагонистов кальция (дигидропиридиновых) с ингибиторами АПФ.
Ингибитор АПФ лизиноприл был детально изучен в нескольких крупных проспективных исследованиях [17]. Доказана высокая профилактическая и терапевтическая эффективность лизиноприла при сердечной недостаточности, после острого ИМ и при сопутствующем сахарном диабете (исследования GISSI 3, ATLAS, CALM, IMPRESS). В самом крупном клиническом исследовании по антигипертензивной терапии ALLHAT лечение лизиноприлом достоверно снизило не только уровень АД, но и одновременно заболеваемость сахарным диабетом 2 типа.
Современный антагонист кальция амлодипин также был изучен во многих клинических проектах [22]. Этот препарат оказывает мощное сосудорасширяющее действие и относится к числу наиболее часто применяемых антагонистов кальция в клинической практике. Наряду с антигипертензивными свойствами амлодипин способен оказывать вазопротективное и антиатеросклеротическое действие. Это свойство амлодипина подтверждено в исследованиях PREVENT и CAMELOT. По результатам данных исследований в европейских рекомендациях одним из показаний для первоочередного назначения антагонистов кальция значится выявление атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных с АГ. Таким образом, антиишемические и антиатеросклеротические свойства амлодипина позволяют рекомендовать его для лечения больных с АГ при сопутствующей ИБС.
С точки зрения снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) амлодипин продемонстрировал большой протективный потенциал в таких рандомизированных сравнительных исследованиях, как ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH.
Высокая эффективность комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция была также подтверждена в крупном международном исследовании ACCOMPLISH, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно–сосудистых осложнений у 10 700 больных АГ с высоким сопутствующим риском осложнений (60% пациентов страдали сахарным диабетом, у 46% была ИБС, у 13% больных был в анамнезе мозговой инсульт). В качестве лечения сравнивали сочетание иАПФ беназеприла с антагонистом кальция амлодипином и комбинацию беназеприла с «классическим» диуретиком гидрохлоротиазидом. Исследование было прекращено раньше намеченного срока (через 3 года) из–за достоверно более высокой эффективности комбинации беназеприл + амлодипин.
Все это позволяет утверждать, что использование комбинации иАПФ с дигидропиридиновым антагонистом кальция является весьма перспективным при лечении больных с высоким и очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Как известно, к этой категории относятся:
• пациенты с САД ≥180 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 110 мм рт.ст.;
• пациенты с САД > 160 мм рт.ст. при низком ДАД (<70 мм рт.ст.) («систолическая АГ»);
•  пациенты с сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
• пациенты, имеющие ≥3 «традиционных» факторов риска;
•  пациенты с поражением органов–мишеней:
 –  гипертрофией левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ;
 –  утолщением стенки сонных артерий или атеросклеротическими бляшками в сонных артериях по данным УЗИ;
 –  увеличением жесткости стенки артерии;
 –  умеренным повышением уровня креатинина крови;
 –  уменьшением скорости клубочковой фильтрации или снижением клиренса креатинина;
 –  микроальбуминурией или протеинурией;
• пациенты, перенесшие АКС (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая недостаточность кровообращения; диабетическая нефропатия; почечная недостаточность; расслаивающая аневризма аорты, симптоматическое поражение периферических артерий; отек соска зрительного нерва).
Комбинация лизиноприла
с амлодипином
В клинической практике врачи успешно назначают с гипотензивной целью сочетания иАПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция [18–20]. Показано, что такая практика дает значительно меньше побочных действий, нежели после назначения каждого компонента в отдельности. Фиксированная комбинация иАПФ лизиноприла и АК амлодипина зарегистрирована в России под названием Экватор® венгерской компанией Gedeon Richter. 1 таблетка препарата содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина или 20 мг лизиноприла и 10 мг амлодипина. Этот препарат хорошо знаком российским врачам. В исследовании ПИФАГОР III из фиксированных лекарственных комбинаций врачи назвали 32 торговых наименования, среди которых чаще всего отмечали комбинированные препараты ингибиторов АПФ и диуретиков, а также Экватор – в 17% случаев.
У этого препарата существует убедительная доказательная база. В 70–дневном испытании HAMLET была убедительно доказана высокая гипотензивная эффективность этой лекарственной комбинации у лиц с «мягкой» и «умеренной» формами АГ при сопутствующей гипертрофии миокарда левого желудочка. Эффективность и безопасность препарата изучались в многоцентровом открытом проспективном исследовании ALFESS, проведенном в Венгрии [20]. Через 12 нед. терапия оказалась эффективной в 92% случаев, у подавляющего большинства больных достоверно улучшилось качество жизни, у 94% пациентов переносимость препарата оценивалась как отличная. Побочные эффекты зарегистрированы в 8% случаев, и только 1/3 из них, по мнению исследователей, была связана с препаратом.
В другом исследовании продемонстрировано успешное лечение препаратом Экватор® 40 больных с рефрактерной АГ (получавших ранее более 3 препаратов). Назначение таким пациентам Экватора® в 92% случаев привело к снижению АД <140/90 мм рт.ст. Добавление небольшой дозы диуретика (гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут.) привело к нормализации АД у 100% пациентов [21]. В России оценку лечения препаратом Экватор® 93 пациентов с АГ 1–2 степени тяжести проводили в ходе многоцентрового исследования ЭКВАТОР с использованием серийного амбулаторного мониторирования АД (в 4 клиниках Москвы, Санкт–Петербурга, Волгограда). Авторами отмечены хорошая эффективность, безопасность и переносимость лечения. Особо следует отметить нефропротективный эффект препарата: в группе активного лечения достоверно снизилась величина суточной микроальбуминурии [19].
Таким образом, комбинированный антигипертензивный препарат Экватор® является современным эффективным и безопасным антигипертензивным средством. Его следует активно применять на самых ранних этапах лечения пациентов с АГ при умеренном, высоком и очень высоком риске сердечно–сосудистых осложнений, в частности при таких сопутствующих заболеваниях, как сахарный диабет, ИБС, сердечная недостаточность и нефропатии.

Литература
1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ – 2006. – № 4.–С. 45–50.
2. Маколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии – комбинированная терапия // РМЖ. – 2011. – № 2. – С.74–77.
3. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart. J. 2007. Vol. 28/ P. 1462–1536.
4. Guo F., Di H., Zhang W., Walton R.G. Trends in prevalence, awareness, management and control of hypertension among United States adults 1999 to 2010 // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. DOI:10.1016/j.jacc.2012.04.026.
5. Morgado M.P., Morgado S.R., Mendes L.C. et al. Pharmacist interventions to enhance blood pressure control and adherence to antihypertensive therapy: Review and meta–analysis // Amer. J. Health. 2011. Vol. 68. P. 3241–3253.
6. Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2011.
7. Небиеридзе Д.В. Актуальные вопросы лечения артериальной гипертензии: фокус на комбинированную терапию // Системные гипертензии. – 2011. – № 3. – С.40–43.
8. The HDFP cooperative group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participantesin the Hypertension Detection and Folloiw–up Program // JAMA. 1988. Vol. 259. P. 2113.
9. Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии // РМЖ. – 2010. – T. 10. – С.1290–1296.
10. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta–analysis on 11 000 Participants from 42 Trials // Amer. J. Med. 2009. Vol.122. P 290–300.
11. Sood N., Reinhart K.M., Baker W.L. Combination therapy for the management of hypertension: A review of the evidence // Amer. J. Health–System Pharmacy. 2010. Vol. 67, №. 11. P.885–889.
12. Архипов М.И., Арутюнов Г.П., Бойцов С.А. и др. Новые Российские рекомендации по АГ – приоритет комбинированной терапии. Информационное письмо // Системные гипертензии. – 2011. – № 3. – С.58–61.
12. Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензивная терапия – приоритетное направление в лечении артериальной гипертонии // РМЖ. – 2011. – № 2. – С.1568–1571.
13. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Троицкая Е.А. Место трехкомпонентной терапии в лечении артериальной гипертонии: эффективность комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид // РМЖ. – 2011. – № 4. – С.271–274.
14. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K. et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427–1431.
15. Terpstra W.F., May J.F., Smit A. J. et al. Long term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previously untreated hypertensive patients (The ELVERA trial) // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. P. 303–309.
16. World Health Organization «International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. Guidelines Subcommittee» // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P.151–183.
17. Затейщикова А.А. Лизиноприл в практике кардиолога // РМЖ. – 2011. – № 14. –С. 902–905.
18. Затейщикова А.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии. Комбинация лизиноприла и амлодипина // РМЖ – 2011. – № 32.– С 2080–2084.
19. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Недогода С.В. и др. Применение фиксированной комбинации лизиноприла с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией // Системные гипертензии. – 2012. – №.1. – С.14–17.
20. Csaba F., Gyorgy A., Peter K. et al. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла у пациентов с эссенциальной гипертензией: результаты исследования ALFESS // Кардиология. – 2010. – № 314. (тематический номер «Доказательная медицина»).
21. Чаба Фаршанд. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журн. Венгерского общества гипертонии и нефрологии.– 2005. – 21М4, 8 (2). – С. 72–78.
22. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю. и др. Амлодипин: лидер врачебных рекомендаций в терапии больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями // РМЖ. – 2011. – № 4. – С. 217–220.