string(5) "21304"

Сегодня точно установлено, что активация ре­нин–альдостерон–ангиотензиновой системы (РААС) имеет огромное значение как один из основных механизмов развития АГ и поражения органов–мишеней, а в дальнейшем и сердечно–сосудистых осложнений [4–6]. Препараты, блокирующие активность этой системы, находят все более широкое применение в клинической практике. Наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для коррекции повышенного АД назначаются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) или сартаны. Основной механизм – это блокада рецепторов ангиотензина II (АII) 1–го типа, что препятствует реализации большинства его нежелательных эффектов. Если первоначально наиболее привлекательными были низкая частота нежелательных эффектов, сопоставимая с плацебо, и удобство применения, то по мере изучения и накопления клинического опыта стало понятно, что, максимально защищая органы–ми­шени (органопротекция), БАР улучшают выживаемость в первую очередь у больных АГ высокого риска развития осложнений – с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), нарушением почечной функции, сахарным диабетом (СД), сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением [4].
Такая высокая репутация класса БАР, отмеченная в Европейских рекомендациях по АГ 2007 г., была «заработана» в ходе клинических исследований, охватывающих широкий спектр больных с сердечно–сосудистыми, эндокринными, церебральными и почечными заболеваниями [4].
Основополагающие исследования
по изучению эффективности БАР
Исследование LIFE. Первым и чрезвычайно важным исследованием, подтверждающим огромные возможности класса cартанов, стало исследование LIFE [7]. В исследовании LIFE приняли участие 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с диастолическим АД 95–115 мм рт. ст. и/или систолическим АД 160–200 мм рт. ст. плюс с наличием ЭКГ критериев ГЛЖ. Больные с высоким риском осложнений при рандомизации получали ли­бо лозартан 50 мг, либо атенолол 50 мг с возможностью присоединения в дальнейшем других препаратов для достижения целевого уровня АД. В течение последующего 5–летнего наблюдения у лозартан–ле­чен­ных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%–ное снижение основных сердечно–сосу­ди­стых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25% раз­личием в частоте инсультов (рис. 1). Эти данные бы­ли получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ по данным ЭКГ в группе, получавших лозартан.
Исследование Val–HeFT. Валсартан стал первым препаратом из класса БАР, который был зарегистрирован для лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследовании Valsartan in Heart Failure Trial (Val–HeFT) было включено 5010 больных ХСН со II, III и IV функциональным классом NYHA, которые получали рекомендуемую терапию [8]. К проводимой терапии, включая ингибиторы АПФ у 93% больных, был добавлен либо валсартан в стартовой дозе 40–80 мг с последующим увеличением до 160 мг 2 раза/сут., либо плацебо. Присоединение валсартана к проводимой терапии, включая ингибиторы АПФ, привело к снижению риска развития первичной комбинированной конечной точки (смертность и сердечно–сосудистая заболеваемость) на 13,2% (р=0,009) в основном за счет снижения количества госпитализаций вследствие сердечной недостаточности (рис. 2).
Наиболее выраженные клинические эффекты отмечались в группе из 366 больных, не получавших по причине непереносимости ингибиторы АПФ: смертность от всех причин была на 33,1% ниже по сравнению с группой плацебо. Отмечались и другие положительные эффекты, включая улучшение качества жизни и целого ряда нейрогормонов на фоне применения валсартана. Таким образом, валсартан стал эффективной заменой ингибиторов АПФ (при непереносимости) у больных ХСН.
Исследование CHARM. В исследовании CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) было показано, что БАР кандесартан у больных ХСН значительно снизил риск развития смерти от всех причин на 10% (р=0,032) и смерти от сердечно–сосудистых причин на 13% (р=0,006) [9].
Исследование VALIANT. В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) изучалось влияние валсартана на течение острого ИМ [10]. В исследование включались больные в течение 0,5–10 дней после развития ИМ. По данным этого исследования, монотерапия валсартаном в дозе 160 мг 2 раза/сут. оказалась такой же эффективной в лечении постинфарктных больных с дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, как и монотерапия каптоприлом в дозе 50 мг 3 раза/сут. , ценность применения которого в подобной ситуации была доказана ранее. Следует отметить лучшую переносимость валсартана.
Вместе с тем оказалось, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и БАР не давала дополнительного улучшения прогноза у больных после ИМ по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ.
Исследование MARVAL. Микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний. Активация РААС является ключевым этапом развития и прогрессирования диабетического поражения почек [11]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, уменьшая потери белка с мочой, оказывают в первую очередь нефропротективное действие. В одном из первых исследований the Micro­Albuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) у 332 больных СД 2–го типа и МАУ изучалось влияние валсартана в дозе 80 мг против амлодипина в дозе 5 мг на величину экскреции белка с мочой в течение 24 недель [12]. В конце исследования на фоне валсартана достоверно больше на 44% снизилась экскреция белка с мочой по сравнению с амлодипином, на фоне которого снижение по сравнению с исходным составило только 8%. Поскольку снижение АД было одинаковым в обеих группах, антипротеинурический эффект валсартана был АД–независимым.
Ренопротективные эффекты ингибиторов АПФ и БАР у больных с диабетическим поражением почек были обобщены в метаанализе 127 рандомизированных ис­следований с включением 73 514 больных [13]. В этом исследовании были подтверждены нефропротективные выгоды, однако указывается, что, вероятнее всего, они связаны с АД–снижающим действием препаратов. Что касается влияния препаратов, блокирующих активность РААС, включая БАР, в другом метаанализе в подгруппах больных с СД и без него, участвующих в клинических исследованиях по антигипертензивной терапии, на риск развития сердечно–сосудистых событий, то дополнительного, более выраженного эффекта в сравнении с другими классами препаратов не выявлено [14]. Следует иметь в виду, что эти данные были получены в подгруппах больных в метаанализах и к ним необходимо относиться осторожно.
Исследование VALUE. В исследование VALUE было включено более 15 тыс. больных АГ >50 лет с высоким сер­дечно–сосудистым риском, которым назначали ле­че­ние либо на основе валсартана, либо амлодипина [15]. Обе схемы терапии были эффективны в снижении АД, хотя снижение было несколько больше в группе амлодипина с различием между группами 1,5/1,3 мм рт.ст. после года лечения. При 5–летнем наблюдении частота развития основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) составила 10,4% в группе амлодипина и 10,6% в группе валсартана (различие недостоверно) (рис. 3). Среди вторичных конечных точек в группе амлодипина наблюдалось достоверно меньше случаев ИМ и тенденция в снижении случаев фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения, в то время как валсартан снизил количество госпитализаций в стационар в связи с развитием сердечной недостаточности.
Дополнительные преимущества, которые были получены в исследовании VALUE с помощью терапии, основанной на валсартане и на амлодипине соответственно, стали основой для создания комбинации этих двух высокоэффективных и хорошо переносимых препаратов в виде многоцелевой терапии.
Исследование JIKEY HEART. В японском исследовании JIKEY HEART у 3081 больного с АГ и высоким риском осложнений (сопутствующая ИБС, ХСН, СД или множественные факторы риска, средний возраст 65 лет, средняя масса тела 24 кг/м2) присоединение к проводимой базовой терапии (67% антагонисты кальция; 35% ингибиторы АПФ; 32% b–блокаторы и др. препараты) валсартана в дозе 40–160 мг способствовало снижению АД со 139/81 до 132/78 мм рт.ст. [16]. Исследование было многоцентровое проспективное открытое; группой сравнения были больные, получавшие все необходимые препараты, но без БАР.
За 3,1 года наблюдения лечение валсартаном сопровождалось уменьшением риска развития первичной суммарной конечной точки, включающей сердечные, церебральные и почечные осложнения. Основной эффект заключался в значительном снижением развития инсульта на 40% по сравнению с группой больных, у которых АД было только несколько выше, чем 132/78 мм рт. ст., но было достигнуто с присоединением других, кроме БАР, препаратов (рис. 4).
Исследование ONTARGET. Ранее было показано, что ингибиторы АПФ рамиприл (исследование HOPE) и периндоприл (исследование EUROPA) по сравнению с плацебо у больных с высоким риском осложнений и стабильной ИБС без признаков сердечной недостаточности снижают развитие неблагоприятных исходов [17,18]. В исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End–point Trial) изучали влияние БАР телмисартана в сравнении с ингибитором АПФ рамиприлом, а также комбинации этих двух препаратов, на клиническое течение сердечно–сосудистых заболеваний [19]. Включались больные с клиническими проявлениями поражения коронарных, периферических и церебральных артерий, СД, с органными поражениями. После рандомизации в рамках двойного слепого метода в течение 56 мес. 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг; 8542 больных получали телмисартан в дозе 80 мг; 8502 больных получали оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих событий: смерть от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.
В течение исследования события первичной конечной точки возникли у 1412 больных в группе рамиприла (16,5%) и у 1423 больных в группе телмисартана (16,7%) без достоверных различий между группами. По сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисартана была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р<0,001) и ангиотека (0,1% против 0,3%; р=0,01), но выше частота гипотензивных симптомов (2,6% против 1,7%; р<0,001).
В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных от­ли­чий) была хуже переносимость: повышенный риск развития гипотензивных проявлений (4,8% против 1,7%; р<0,001), синкопальных состояний (0,3% против 0,2; р=0,03) и почечной дисфункции (13,5% против 10,2%; р<0,001).
Таким образом, сартаны оказались одинаково эффективными с ингибиторами АПФ у этой когорты больных при лучшей переносимости. А вот давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ингибиторов АПФ с БАР, особенно для усиления независимых от АД положительных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась более опасной в плане развития нежелательных явлений.
Исследование TRANSCEND. Ингибиторы АПФ снижают риск развития сердечно–сосудистых осложнений, однако, по разным оценкам, до 20% больных не переносят эти препараты. Было организованно исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Asses­sment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) для изучения эффективности БАР телмисартана у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями или СД с органными поражениями [20].
В исследование было включено 5926 больных с установленной ранее непереносимостью ингибиторов АПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на 2 группы – телмисартана 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичной конечной точкой в исследовании была сумма смертей от сердечно–сосудистых причин, ИМ, инсультов и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования составила 56 мес. АД было ниже в группе телмисартана по сравнению с плацебо на протяжении всего исследования (в среднем на 4,0/2,2 мм рт.ст.). В группе телмисартана было отмечено 465 (15,7%) событий первичной конечной точки в сравнении с 504 (17,0%) событиями в группе плацебо (отношение рисков 0,91; 95% доверительный интервал 0,81–1,05; р=0,216), что оказалось статистически недостоверным.
Однако следует отметить, что одна из вторичных конечных точек – сумма смертей от сердечно–сосу­дистых причин, ИМ и инсультов – была у 384 (13,0%) больных на телмисартане и у 440 (14,8%) больных на плацебо (отношение рисков 0,87; 95% доверительный интервал 0,76–1,00; р=0,048), что было достоверно меньше (рис. 5). Напоминаем, что именно по такому критерию была доказана эффективность рамиприла в сравнении с плацебо в исследовании HOPE [17]. Больные, получавшие телмисартан, достоверно реже госпитализировались по сердечно–сосудистым причинам – на 15% (р=0,028). Телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ и может быть доказанно рекомендован в этой ситуации.
Исследование PROFESS. Ранее в исследовании PROGRESS было показано, что снижение АД после инсульта уменьшает риск развития повторного события [21]. Ингибирование РААС у больных с высоким риском снижает вероятность развития сердечно–сосудистых осложнений, включая инсульт. Однако эффективность снижения АД с помощью блокады РААС в ближайщие сроки после инсульта изучена была недостаточно. В ис­следовании PROFESS были оценены эффекты терапии БАР телмисартаном, назначенного вскоре после ин­сульта. В многоцентровое исследование (с участием рос­сийских центров) было включено 20 332 больных с не­давно перенесенным ишемическим инсультом (в сред­нем через 15 дней), которых рандомизировали на 2 группы – для получения телмисартана 80 мг в день и плацебо [22]. Первичная конечная точка была повторный инсульт, вторичные – сердечно–сосудистые события (смерть, инсульт, ИМ, сердечная недостаточность) и новые случаи СД.
В течение исследования (средняя длительность 2,5 г) в группе телмисартана АД было в среднем на 3,8/2,0 мм рт. ст. ниже, чем в группе плацебо. За время наблюдения у 880 больных (8,7%) в группе телмисартана и у 934 больных (9,2%) в группе плацебо развился повторный инсульт: это различие оказалось недостоверным, р=0,23 (рис. 6). Основные сердечно–сосудис­тые события случились у 1367 больных (13,5%) в группе телмисартана и у 1463 больных (14,4%) в группе плацебо, р=0,11. Новые случаи СД были отмечены у 1,7% в группе телмисартана и у 2,1% больных в группе плацебо, р=0,10. Таким образом, лечение телмисартаном, инициированное вскоре после ишемического инсульта и продолжающееся 2,5 года, не снижало достоверно риск повторного инсульта, основных сердечно–сосу­дистых событий и развития СД [22].
Исследование KYOTO HEART. Основной целью этого исследования, которое было представлено на одной из сессий Европейского конгресса кардиологов в Барселоне в сентябре 2009 г., была оценка эффективности валсартана присоединенного к проводимой антигипертензивной терапии у больных АГ с высоким риском осложнений [23]. В это проспективное многоцентровое открытое исследование с заслепленными конечными точками (PROBE дизайн) был включен 3031 больной (43% женщин, средний возраст 66 лет, японская популяция) с неконтролируемой АГ, которых рандомизировали на группу получающих дополнительно валсартан в дозе до 320 мг и группу получающих другие препараты за исключением БАР. В качестве первичной конечной точки была сумма всех фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых событий. В среднем период наблюдения составил 3,3 года. В обеих группах был достигнут одинаковый контроль за уровнем АД: давление снизилось со 157/88 до 133/76 мм рт. ст. У больных группы валсартана по сравнению с другой группой достоверно снизился развития событий первичной конечной точки на 45% (рис. 7). Таким образом, присоединение валсартана к лечению недостаточно контролируемых больных АГ не только позволило добиться целевого уровня, но и значительно улучшило прогноз.
Послесловие
к клиническим исследованиям
В течение последних нескольких лет завершилось несколько крупномасштабных клинических исследований с оценкой эффективности сартанов в различных клинических ситуациях. После завершения исследования KYOTO HEART группа проф. F. Messerli представила новый метаанализ клинических исследований сартанов против плацебо и активного контроля у больных с АГ, высокого риска осложнений и других, но без включения больных с сердечной недостаточностью [24]. Из представленных данных видно, при назначении БАР отмечается достоверное снижение риска развития инсульта на 13% (рис. 8), но без влияния на риск развития ИМ (рис. 9). Одновременно был проведен анализ результатов исследований с применением БАР и ингибиторов АПФ в сравнении с плацебо. Оказалось, что если использовать такой показатель, как количество исключенных из исследований по причине нежелательных явлений больных, то БАР переносятся лучше, чем плацебо, а ингибиторы АПФ так же, как плацебо (табл. 1).
В исследовании ONTARGET было показано, что комбинация рамиприла с телмисартаном вызывает почечную дисфункцию и не рекомендуется больным с высоким риском осложнений без ХСН. Был проведен и представлен на конгрессе в Барселоне метаанализ исследований по оценке эффективности комбинации ингибитор АПФ плюс БАР против ингибитор АПФ у больных ХСН. Как видно из представленных в таблице 2 данных, возникает вопрос о целесообразности применения такой комбинации при лечении больных ХСН, поскольку позитив в виде снижения повторных госпитализаций явно уступает многим неблагоприятным последствиям.
Заключение
Блокада РААС с помощью БАР сопровождается не только снижением АД и достижением целевого уровня у больных АГ, но и уменьшением сердечно–сосудистых, церебральных (в том числе повторных инсультов) и почечных осложнений и улучшением прогноза Блокаторы ангиотензиновых рецепторов занимают важное место среди других терапевтических стратегий в лечении больных с сердечно–сосудистыми и почечными заболеваниями, соединяя высокую эффективность и безопасность.



Литература
1. Staessen JA, Li Y, Thijs L, et al. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: An update including the 2003–2004 secondary prevention trials. Hypertens Res 2005; 28: 385–407.
2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.
3. EI Fakiri F, Bruijnzeels MA, Hoes AW. Prevention of cardiovascular disease: focus on modifiable cardiovascular risk. Heart 2006; 92 (6): 741–745.
4. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
5. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin– converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
6. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ у больных ИБС: при высоком риске осложнений или всем. Кардиология 2005; 9: 4–10.
7. Dahlоf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
8. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin–converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1414–1421.
9. Pfeffer MA, Swedberg K Granger CB, et al. Effect of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM–Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–66.
10. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906.
11. Scmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, et al. Renin–angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 2007; DOI: 1016/S0140–6736(07)60242–6.
12. Viberti G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
13. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, et al. Effect of inhibitors of the rennin–angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta–analysis. Lancet 2005; 366: 2026–2033.
14. Turnbull F, Neal B, Algert C, et al. Effects of different blood pressure–lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med. 2005; 165: 1410–1419.
15. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.
16. Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study) a randomized, open–label, blinded endpoint morbidity–mortality study. Lancet 2007; 369: 1431–1439.
17. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
18. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomased, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362; 782–788.
19. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.
20. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin–receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high–risk patients intolerant to angiotensin–converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–1183.
21. PROGRESS Collaborative group. Effects of a perindopril–based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J 2003; 24: 475–484.
22. Yusuf S, Diener H–C, Sacco RL, et al. for the PRoFESS study group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 1225–1237..
23. Samada T, Yamada H, Dahlof B, et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J August 31, 2009: doi: 10.1093/eurheartj/ehp363.
24. Messerli FH, Bangalore S, Ruschitzka F. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension?. Eur Heart J August 31, 2009: doi: 10.1093/eurheartj/ehp363.