Введение

В современных реалиях российского здравоохранения практика большинства врачей ограничивается либо стационаром, либо амбулаторной службой и редко совмещается. И хотя большая часть высокотехнологичного лечения сосредоточена в стационарах, задачи, которые приходится решать амбулаторным врачам, не менее важны. Тем более это актуально в отношении тех заболеваний, по поводу которых обращается большое количество пациентов, и там, где знания врача и его умение ориентироваться в сложной ситуации имеют особенно большое значение. Несомненно, это можно сказать про такую существенную часть лечения, как использование пероральных антикоагулянтов. Несмотря на то, что прямые (или новые, или не-витамин К-ассоциированные) оральные антикоагулянты (ПОАК) уже более 10 лет используются максимально широко и многие особенности их применения хорошо изучены и известны, у практикующих врачей все равно остается много вопросов в отношении этих препаратов.

В настоящей статье будут изложены некоторые особенности применения в амбулаторной практике различных ПОАК, но акцент будет сделан на препарате апиксабан.

Какие же задачи решает врач амбулаторного звена в отношении использования антикоагулянтов? Наиболее значимыми можно считать следующие:

1. Старт (инициация антикоагулянтной терапии) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).

2. Контроль продолжающегося антикоагулянтного лечения и решение вопроса о смене дозы.

3. Решение проблем, связанных с осложнениями лечения или с вновь возникающими заболеваниями.

4. Ведение антитромботического лечения пациентов с ФП после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) и/или чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).

5. Контроль продолжающегося антикоагулянтного лечения у пациентов после недавнего эпизода острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

6. Решение вопроса о возможности и необходимости продления антикоагулянтного лечения после его полного курса в связи с острым эпизодом ТЭЛА. 

   Разберем каждую из этих задач подробнее.

Старт (инициация) антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП

Назначение антикоагулянтов пациентам с ФП должно быть строго обосновано диагностическими критериями: ритм ФП, зарегистрированный на ЭКГ в 12 отведениях, или ритм ФП на ЭКГ в одном отведении на протяжении не менее 30 с [1]. После диагностики ФП необходимо оценить степень риска тромбоэмболических осложнений, связанных с ФП (для этого сегодня используется шкала CHA2DS2-VASc), риск геморрагических осложнений (например, по шкале HAS-BLED), функцию почек. То есть до начала использования ПОАК о пациенте необходимо знать следующее: пол, возраст, массу тела, наличие артериальной гипертонии и степень ее компенсированности, перенесенные инсульт, ИМ или коронарное вмешательство, наличие значимого периферического атеросклероза (сонных артерий, нижних конечностей и пр.), сахарного диабета, сердечной недостаточности (NYHA III/IV ФК или ФВЛЖ≤40%), факт перенесенного ранее кровотечения, злоупотребление алкоголем или использование наркотических препаратов. Также до начала лечения антикоагулянтом необходимо определить в крови уровень гемоглобина, креатинина, печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), международного нормализованного отношения (МНО). Важно также оценить возможные противопоказания к приему ПОАК (например, наличие механического протеза клапана сердца или умеренного/тяжелого митрального стеноза, особенно ревматического) [2].

Получив всю эту информацию и проведя оценку по шкалам риска, врач, согласно современным рекомендациям по лечению пациентов с ФП, должен рассмотреть возможность назначения антикоагулянта пациентам мужского пола со значением шкалы CHA2DS2-VASc ≥1балла и пациентам женского пола со значением шкалы CHA2DS2-VASc ≥2 балла. При этом очень важно помнить, что высокий риск тромбоэмболических осложнений по CHA2DS2-VASc является основанием для назначения ПОАК, но высокий риск кровотечения по шкале HAS-BLED не должен быть основанием для неназначения или отмены ПОАК (высокий геморрагический риск — это основание для усиления контроля и повышенного внимания за дальнейшим лечением).

Оценка почечной функции по критериям Кокрофта — Голта до начала лечения должна стать важным инструментом при выборе правильной дозы антикоагулянта.

Выбор того или иного препарата среди всех доступных в России ПОАК (апиксабан, дабигатран или ривароксабан) должен базироваться на положении о том, что нет явных доказательств превосходства (по безопасности, эффективности) одного препарата над другим, так как прямого сравнения этих ПОАК в рандомизированных исследованиях не проводилось. При выборе антикоагулянта целесообразно выбрать тот препарат, который может быть назначен в высокой, а не в сниженной дозе. Это важно, так как прием ПОАК в сниженной дозе связан с меньшей эффективностью препаратов, тогда как риск кровотечений при этом остается повышенным. Принимая во внимание основные показания для назначения сниженных доз ПОАК (клиренс креатинина <50 мл/мин для дабигатрана и ривароксабана и наличие двух из трех факторов: возраст >80 лет, масса тела <60 кг и уровень креатинина сыворотки >133 мкмоль/л для апиксабана), есть основания полагать, что доля пациентов, которым показана сниженная доза апиксабана, должна быть ниже, чем для других ПОАК. Это подтверждается данными клинических исследований, одно из которых, проведенное в Корее, продемонстрировало, что сниженная доза была показана 22% пациентов с дабигатраном и ривароксабаном и 10% пациентов с апиксабаном [3]. В этом же исследовании было установлено, что доля пациентов, которым необоснованно была назначена сниженная доза ПОАК, для апиксабана, дабигатрана и ривароксабана составила 23, 14 и 30% соответственно.

Использование необоснованно сниженной дозы апиксабана может иметь неблагоприятные последствия для пациента, так как по сравнению с правильным дозированием риск кровотечения значимо не снижается, а риск инсульта достоверно повышается [4].

В выборе антикоагулянта можно также учитывать и другие факторы: например, предпочтения пациента, удобство приема препарата. Так, например, ривароксабан удобен в силу того, что принимается 1 р/сут, хотя это удобство может нивелироваться необходимостью сочетать его с приемом пищи. И наоборот, менее удобные, на первый взгляд, препараты с двухразовым режимом приема, могут быть более комфортны для пациентов, которым рекомендованы иные лекарства с режимом приема 2 р/сут. Это подтверждается данными крупного (около 600 тыс. пациентов) метаанализа, согласно которым доля пациентов с хорошей приверженностью лечению апиксабаном, дабигатраном и ривароксабаном составила 71, 60 и 70% соответственно [5].

При инициации терапии ПОАК необходимо подробно объяснить пациенту важность регулярного приема препарата, сообщить о пользе от приема ПОАК, о рисках кровотечений и возможных путях снижения этих рисков, рассказать, что делать при возникновении больших и малых кровотечений.

Для большей безопасности лечения перед назначением ПОАК необходимо оценить у каждого пациента дополнительные риски кровотечений, разделить их на модифицируемые (например, плохо контролируемое АД, необоснованный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), незалеченный геморрой, склонность к носовым кровотечениями, к кровоточивости десен, анемия и др.) и немодифицируемые (потребность в постоянном приеме глюкокортикостероидов, низкая масса тела, пожилой возраст, перенесенные кровотечения, онкозаболевание и др.). В ходе дальнейшего лечения крайне необходимо избавиться от всех возможных модифицируемых факторов геморрагического риска и учесть все немодифицируемые факторы (несколько таких персистирующих факторов могут быть основанием для назначения сниженной дозы ПОАК при отсутствии явных показаний к этому).

Важно помнить, что при показаниях к приему ПОАК наличие факторов риска кровотечений не должно быть причиной откладывания начала лечения. При этом для каждого пациента должен быть составлен план контрольных визитов и обследований с обязательной регулярной оценкой уровня гемоглобина, креатинина (с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ)), печеночной функции. Для пациентов без высокого риска кровотечений (по шкале HAS-BLED или по другим признакам) первый контрольный визит целесообразно запланировать примерно через 1 мес. после старта терапии ПОАК, а для пациентов с повышенным геморрагическим риском — еще раньше.

Хотя это и довольно хорошо известно, но, учитывая повторяемость этой ошибки, не мешает напомнить, что рутинное определение показателей свертывания крови во время приема ПОАК не имеет смысла и не должно проводиться.

Выше уже была затронута тема контроля продолжающегося антикоагулянтного лечения. Те позиции, за которыми должен осуществляться контроль, представлены в таблице 1.

Как хорошо видно из представленных данных, наиболее явным и очевидным показанием для смены дозы ПОАК является выход за пределы допустимой СКФ. Так, например, если у пациента, принимавшего 20 мг ривароксабана или 150 мг 2 р/сут дабигатрана, имевшего на прошлом визите СКФ 55 мл/мин, на нынешнем визите этот показатель снизился и стал равным 48 мл/мин, доза препарата должна быть уменьшена соответственно до 15 мг ривароксабана и 110 мг 2 р/сут дабигатрана. При приеме апиксабана в дозе 5 мг 2 р/сут такое снижение СКФ не будет основанием для уменьшения дозы, если только возраст пациента остался <80 лет, масса тела не стала <60 кг, а уровень креатинина — >133 мкмоль/л (важно помнить, что только сочетание минимум двух из трех этих факторов станет основанием для снижения дозы апиксабана). Снижение дозы дабигатрана со 150 мг до 110 мг 2 р/сут показано пациентам, достигшим 80-летнего возраста.

Снижение дозы ПОАК следует рассмотреть при появлении у пациентов дополнительных факторов риска крово-течения.

В некоторых случаях в ходе наблюдения требуется сменить сниженную дозу ПОАК на стандартную. Наиболее типичный пример: окончание комбинированного лечения антикоагулянтом и антиагрегантом у пациентов после ОИМ или ЧКВ. Через 12 мес. после ЧКВ из-за ОИМ (или 6 мес. после планового ЧКВ) необходимость терапии АСК или другим антиагрегантом для пациентов с показанием к постоянному приему антикоагулянта исчезает. Это объясняет необходимость смены терапии: 1) отмена антиагреганта; 2) возврат к стандартной дозе ПОАК вместо сниженной при подходящих для этого критериях. Как уже говорилось выше, апиксабан в сочетании с антиагрегантом может использоваться после ЧКВ: можно просто отменить антиагрегант, продолжив лечение стандартной дозой апиксабана.

Вновь возникающие кровотечения, к сожалению, не редкость на фоне приема антикоагулянта, и даже небольшие кровотечения зачастую досаждают пациентам и представляют клиническую трудность для врача. Так как острыми тяжелыми кровотечениями в основном занимаются врачи стационаров, перед амбулаторными врачами стоит задача определить тактику лечения антикоагулянтами при небольших кровотечениях и после перенесенных больших кровотечений.

Небольшие кровотечения в большинстве случаев связаны с модифицируемыми факторами риска и требуют лечения источников кровотечения. В большинстве случаев небольшие и клинически незначимые кровотечения (без явного снижения уровня гемоглобина, нарушения гемодинамики, не требующие переливания крови, госпитализации и пр.) не должны приводить к уменьшению дозы антикоагулянта. Перенесенные большие кровотечения требуют индивидуальных решений, зачастую зависящих от риска рецидива. Принцип принятия решений такой: если причина кровотечения — явный, очевидный внешний фактор с низкой вероятностью повторения (например, травма), то доза ПОАК может остаться прежней. Если же, наоборот, кровотечение вызвано заболеванием с высокой вероятностью рецидива, то нужно оценить возможность снижения дозы антикоагулянта, а при очевидной невозможности его дальнейшего использования направить пациента на процедуру установки окклюдера ушка предсердия.

Так как наиболее часто источником кровотечений являются верхние отделы желудочно-кишечного тракта, то при возникновении заболеваний желудка или двенадцатиперстной кишки, связанных с повышенным геморрагическим риском, необходимо рассмотреть возможность выявления и профилактической эрадикации Helicobacter pylori.

При этом нужно отметить, что среди имеющихся ПОАК именно апиксабан оказался сравним с варфарином по частоте желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) [7], тогда как прием дабигатрана и ривароксабана был связан с большей частотой ЖКК по сравнению с варфарином [8, 9]. Поэтому резонно при известном заболевании желудка или двенадцатиперстной кишки или ЖКК в анамнезе предпочесть апиксабан как препарат с возможно меньшим риском осложнений со стороны ЖКТ.

Важно упомянуть некоторые явные, недопустимые и частые ошибки в отношении пациентов с кровотечениями, которым требуется прием антикоагулянта: снижение дозы ПОАК ниже минимально допустимой (например, назначение 10 мг ривароксабана или однократного приема дабигатрана или апиксабана), замена антикоагулянта на антиагрегант, полная отмена антикоагулянта, несмотря на высокий риск тромбоэмболий.

Взвешенной оценки при лечении ПОАК требует имеющаяся или развившаяся печеночная недостаточность любой этиологии (табл. 2).

Другим частым обстоятельством, требующим принятия решения о временном изменении режима приема ПОАК, является планируемая хирургическая операция. Эту задачу также часто приходится решать амбулаторному врачу. Очевидно, что перед операцией желательно на время приостановить прием антикоагулянта. Время, на которое лечение ПОАК должно быть приостановлено, зависит от того, насколько высок периоперационный риск крово-течений, насколько снижена функция почек, а также от того, какой ПОАК используется. Практикующий врач может пользоваться сводной информационной таблицей из руководства по лечению ПОАК (табл. 3).

Многие небольшие вмешательства (эндоскопия без биопсии, удаление 1–2 зубов, простые накожные хирургические процедуры и пр.) могут проходить на фоне продолжающегося приема ПОАК.

Сочетание антикоагулянта и антиагреганта — это всегда сложная медицинская проблема. В современных рекомендациях указано, что после ОИМ или ЧКВ рутинная тройная антитромботическая терапия (антикоагулянт + два антиагреганта) должна быть максимально короткой и заканчиваться обычно еще до выписки из стационара. Амбулаторный врач чаще сталкивается с пациентами, принимающими один антиагрегант (обычно клопидогрел, реже тикагрелор) в сочетании с ПОАК. Важно помнить, что в таком сочетании ривароксабан должен быть всегда использован в сниженной дозе (15 мг/сут, а для пациентов с СКФ 30–50 мл/мин — 10 мг/сут). Для дабигатрана также необходимо использовать сниженную дозу (110 мг 2 р/сут). Надо отметить удобство приема апиксабана в сочетании с антиагрегантом: в этом случае для апиксабана не требуется специальной коррекции дозы, и этот антикоагулянт может применяться так, как традиционно используется у пациентов с ФП. Такая схема лечения (апиксабан + клопидогрел или тикагрелор или прасугрел) была изучена в клиническом исследовании AUGUSTUS и показала хороший профиль эффективности и благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими изучаемыми схемами лечения [10].

В качестве отдельного клинического случая можно разобрать ситуацию, когда на амбулаторном визите оказывается пациент после недавнего (менее 12 мес.) ОИМ и/или ЧКВ, у которого впервые была выявлена/диагностирована ФП и требуется назначение антикоагулянта. Такой случай требует от врача принятия взвешенных решений в интересах пациента. Исходя из того, что развитие ФП и потребность в антикоагулянте — ситуация для пациента более клинически значимая, чем перенесенное ЧКВ, стандартный подход к лечению должен быть следующим: пациенту необходимо прекратить лечение АСК; одновременно назначить один из ПОАК (если нет к этому явных противопоказаний); продолжить лечение в виде сочетания ингибитора P2Y12 и ПОАК.

Если в качестве ингибитора P2Y12 используется прасугрел или тикагрелор, то возможно рассмотреть продолжение этого лечения, а если риск кровотечения избыточен, то можно переключиться на прием клопидогрела (через нагрузочную дозу 300 мг).

Выбор ПОАК в этой ситуации может быть следующим: либо ривароксабан или дабигатран, обязательно в сниженной дозе, либо апиксабан в стандартной дозе (с обычными для ФП критериями снижения). Выбор апиксабана в этой ситуации видится наиболее удобным, так как через 12 мес. после ЧКВ, когда придет время отменить анти-агрегант, доза апиксабана может быть прежней, не требующей коррекции.

Случаи ТЭЛА в реальной клинической практике встречаются гораздо реже, чем ФП, но точность лечения пациентов после эпизода ТЭЛА особенно важна, так как каждый рецидив может быть связан с высоким риском смерти. Стандартная длительность антикоагулянтного лечения после выявленного тромбоза глубоких вен ног (ТГВ) и/или ТЭЛА, согласно клиническим руководствам [11], должна составлять не менее 3–6 мес. Инициация антикоагулянтного лечения у таких пациентов в подавляющем большинстве случаев происходит в стационаре. Задача врача в амбулаторной практике — строго придерживаться плана лечения. Для пациентов, которым для лечения ТГВ/ТЭЛА в стационаре был назначен ривароксабан в нагрузочной дозе 15 мг 2 р/сут, необходимо вовремя снизить дозу до поддерживающей — 20 мг 1 р/сут. Сделать это нужно через 3 нед. от начала лечения. Так как нагрузочная доза для апиксабана (10 мг 2 р/сут) назначается на 7 дней от начала лечения, на амбулаторный прием такие пациенты обычно попадают, уже принимая стандартную дозу — 5 мг 2 р/сут, поэтому смены дозы в этом случае не требуется. Нет этой необходимости и в отношении тех пациентов, которым для лечения ТГВ/ТЭЛА был назначен дабигатран.

Использование ПОАК при ТГВ/ТЭЛА имеет одну важную особенность: в отличие от ФП, когда для каждого из ПОАК есть стандартная и сниженная доза, при ТГВ/ТЭЛА нужно использовать только стандартные дозы антикоагулянтов. В этой ситуации сниженных доз нет, и критерием перехода с ПОАК на варфарин является СКФ <30 мл/мин.

Контроль же за приверженностью лечению антикоагулянтами при ТГВ/ТЭЛА может быть таким же, как и для пациентов с ФП.

Гораздо более сложной задачей амбулаторного врача является определение показаний к продлению или прекращению антикоагулянтной терапии у пациентов с ТГВ/ТЭЛА.

Вопрос о длительности антикоагулянтной терапии после эпизода ТЭЛА является довольно сложным. Современные клинические руководства оставляют врачу возможность самостоятельно принять решение на основании индивидуальных характеристик пациента. Очевидно, что чем дольше длится терапия антикоагулянтом, тем выше риск кровотечений. Однако при этом после прекращения лечения возрастает риск рецидива ТЭЛА.

Логика индивидуального отбора для продления или прекращения приема антикоагулянта следующая: если у пациента есть признаки высокого риска рецидива ТГВ/ТЭЛА — >8% в год (например, антифосфолипидный синдром, активный онкопроцесс без признаков высокого риска кровотечения, повторный эпизод ТГВ/ТЭЛА, не спровоцированный явным обратимым или преходящим фактором риска, таким как травма с переломом, госпитализация с постельным режимом >3 дней, операция с анестезией >30 мин), то в этом случае целесообразно выбрать продление антикоагулянтного лечения на неопределенное время. И наоборот, при низком риске рецидива (<3% в год), когда первый эпизод ТЭЛА был спровоцирован одним из явных обратимых или преходящих факторов, можно рассмотреть прекращение приема антикоагулянта через 3–6 мес.

На практике большинство пациентов не относятся ни к той, ни к другой категории и имеют некий промежуточный риск. Для большинства из них современные клинические руководства рекомендуют рассмотреть продолжение лечения сниженной дозой антикоагулянта. Возможность эта доказана для апиксабана и ривароксабана.

Апиксабан для продленной терапии после ТЭЛА изучался в клиническом исследовании AMPLIFY-EXT [12], в которое были включены пациенты, завершившие полный курс терапии после ТГВ/ТЭЛА и имеющие равную необходимость прекратить или продолжить антикоагулянтное лечение (n=2482). Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: прием апиксабана 5 мг 2 р/сут, прием апиксабана 2,5 мг 2 р/сут или прием плацебо. Через 12 мес. лечения оценивалась частота развития симптомного рецидива ТГВ/ТЭЛА или смерти от любой причины и случаи развития большого кровотечения. Итогом исследования стала значительно меньшая частота тромбоэмболических и смертельных осложнений на фоне лечения любой дозой апиксабана по сравнению с плацебо (для дозы 2,5 мг 2 р/сут: 1,7% против 8,8%; p<0,001). По частоте больших кровотечений не было достоверного различия между группами сниженной дозы апиксабана и плацебо (0,2% против 0,5%).

В современных клинических руководствах указывается, что «если принято решение о продлении антикоагулянтного лечения у пациентов с ТЭЛА без рака с уменьшенной дозой ПОАК, должно быть рассмотрено использование апиксабана (2,5 мг 2 р/сут) или ривароксабана (10 мг 1 р/сут) через 6 мес. лечебной антикоагуляции» (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности А).

Принятие такого решения — практически наверняка задача врача амбулаторного звена, но учитывая то, что показания к той или иной тактике довольно размыты, важно каждое такое решение тщательно обосновывать в медицинской документации. Возможно, порой будет необходимо привлекать для помощи смежных специалистов. Но в большинстве случаев, когда пациенты хорошо перенесли лечение после ТГВ/ТЭЛА в течение стандартного срока, а риск рецидива, возможно, не очень низкий, назначение сниженной дозы апиксабана или ривароксабана может быть вполне оправданным.

Заключение

В заключение относительно задач амбулаторного врача при назначении антикоагулянтной терапии нужно отметить, что эта тема очень обширная и глубокая, и в настоящем материале удалось остановиться лишь на основных принципах принятия тех или иных решений. В любом случае, делая акцент на использовании апиксабана, нужно отметить, что это препарат с хорошим профилем эффективности и безопасности, удобный для пациентов и для врачей. Большинство клинических решений для управления лечением апиксабаном могут быть довольно простыми и иметь минимальную вероятность ошибки.