Артериальное давление
и риск неблагоприятных событий
Ранее было показано, что существует тесная связь между величиной повышения артериального давления (АД) и риском развития неблагоприятных событий. В частности, метаанализ данных 61 проспективного клинического исследования показал, что риск фатальных сердечно–сосудистых событий удваивается на каждые 20 мм рт.ст. при увеличении систолического АД свыше 115 мм рт.ст. и на каждые 10 мм рт.ст. при увеличении диастолического АД свыше 75 мм рт.ст. [7]. За истекшие 2 года после опубликования европейских рекомендаций появились и новые данные о важности контроля за уровнем АД в плане прогноза, включая улучшение выживаемости, у больных с высоким риском осложнений. В недавно завершившемся исследовании ADVANCE у 11140 больных сахарным диабетом (СД) 2–го типа дополнительное снижение АД на фоне длительного применения комбинированного препарата ингибитора АПФ и диуретика, сопровождавшееся дополнительным снижением АД, в сравнении с плацебо привело к достоверному уменьшению риска смерти от всех причин на 14% и значительному снижению почечных осложнений (нефропатия, микроальбуминурия) на 21% [2]. В исследовании TRANSCEND применение блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) у больных с высоким риском осложнений привело к снижению частоты комбинированной конечной точки (смерть от сердечно–сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт) в сравнении с плацебо, при том что между этими группами была разница в уровне АД, который был достоверно выше в группе плацебо [4]. Эти и другие исследования дают дополнительные доказательства важности снижения АД для достижения важнейшей цели – уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.
Следует напомнить, что формально леченная, но неадекватно контролируемая АГ также приводит к серьезным последствиям, вызывая и ускоряя развитие сердечно–сосудистых, почечных и метаболических осложнений [1,6]. Достижение целевого уровня АД по–прежнему рассматривается как первостепенное условие успешного лечения больных АГ. В ныне действующих рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. отмечается, что какой бы из антигипертензивных препаратов ни использовался, с помощью монотерапии эффективно контролировать АД можно только у ограниченного количества больных АГ, большинству из которых требуется назначение комбинации по меньшей мере 2 антигипертензивных препаратов. В этих рекомендациях подобное назначение впервые рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [1]. Американские эксперты уже в 2003 г. предлагали назначение в качестве стартовой комбинированной терапии, включая фиксированные комбинации, у лиц с АД, превышающим на 20/10 мм рт.ст. целевой уровень, или с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений [8].
Новые доказательства
эффективности комбинированной терапии
Недавно был представлен новый метаанализ 42 клинических исследований (общее количество включенных – 10968 больных АГ), в котором был сопоставлен АД–снижающий эффект комбинации любых двух препаратов из классов тиаздных диуретиков, b–блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов кальция с эффектом одного из препаратов комбинации [9]. Были проанализированы исследования факториального дизайна, в которых сравнивались 4 группы больных: монотерапия одним препаратом, монотерапия вторым препаратом, комбинация двух этих препаратов и плацебо.
Ожидаемое снижение АД от комбинации 2 препаратов, предполагающее аддитивный эффект, точно предсказывало наблюдаемое снижение АД. Отношения наблюдаемого к ожидаемому увеличивающему снижению АД комбинации каждого класса препаратов с любым другим по отношению к эффекту одного препарата были соответственно для тиазидов, b–блокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция: 1,04 (95% доверительный интервал 0,88–1,20); 1,0 (95% ДИ 0,76–1,24); 1,16 (95% ДИ 0,93–1,39) и 0,89 (95% ДИ 0,69–1,09), а по всем группам вместе – 1,01 (95% ДИ 0,90–1,12). Сравнение этих результатов с опубликованными данными других метаанализов по оценке действия различных доз этих же препаратов показало (рис. 1), что удваивание дозы препарата дает приблизительно только одну пятую от нарастающего снижения АД в случае комбинации препаратов (0,22 – 95% ДИ 0,19–0,25).
Таким образом, снижение АД при использовании комбинации 2 препаратов из этих 4 классов препаратов может быть предсказано на основе аддитивных эффектов. Дополнительное снижение АД при назначении комбинации 2 различных классов препаратов приблизительно в 5 раз больше, чем снижение при удвоении дозы одного препарата (монотерапия). Это исследование еще раз подтверждает большой потенциал комбинированной терапии в лечении больных АГ.
Преимущества комбинированной терапии следующие (табл. 1): усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ с увеличением числа пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов и взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа сердечно–сосудистых осложнений [1].
Какие комбинации
антигипертензивных препаратов лучше?
В новом документе европейских экспертов вопросам комбинированной терапии уделяется большое внимание [6]. Необходимо напомнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Применение комбинаций антигипертензивных препаратов, имеющих различные механизмы действия, увеличивает эффективность в плане контроля за уровнем АД и улучшает переносимость, связанную с дозозависимыми нежелательными явлениями. Наряду с контролем за уровнем АД защита органов–мишеней – одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. В этом направлении комбинированная терапия также имеет преимущество по сравнению с монотерапией.
В крупных рандомизированных испытаниях успешно применялись следующие комбинации гипотензивных препаратов, которые в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. признаны в качестве предпочтительных: ингибитор АПФ и тиазидный диуретик, ингибитор АПФ и антагонист кальция; БРА и антагонист кальция или тиазидный диуретик [1], – а также впервые обсуждаются возможности комбинации ингибитора АПФ и БРА [6]. Как оцениваются эти комбинации европейскими экспертами в 2009 г. (табл. 2)?
Комбинация «ингибитор АПФ
или БРА и диуретик
Ингибитор АПФ в комбинации с диуретиком, по мнению экспертов, является оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки. В нескольких клинических исследованиях оценивалось влияние этой комбинации на прогноз у больных с высоким риском осложнений (PROGRESS, ADVANCE, HYVET) [2,10,11]. Комбинация ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида, как было показано в исследовании PROGRESS, привела к большему снижению АД, чем один ингибитор АПФ, и параллельно к большей профилактике повторного инсульта по сравнению с плацебо [10]. Стоит отметить, что в данном исследовании, несмотря на преимущественное назначение комбинации ингибитора АПФ и диуретика (58% пациентов), был заранее запланирован анализ влияния монотерапии на риск повторного инсульта. Монотерапия, сопровождавшаяся меньшим снижением АД, не привела к уменьшению риска повторных церебральных эпизодов. Эти результаты еще раз подтверждают необходимость назначения именно комбинации антигипертензивных препаратов для достижения более значительного снижения АД и соответственно риска сердечно-сосудистых осложнений.
В исследовании ADVANCE для снижения риска развития осложнений был применен комбинированный препарат ингибитора АПФ с диуретиком у больных СД 2–го типа, что сопровождалось значительно большим АД–снижающим эффектом, чем назначение плацебо (различие систолического и диастолического АД –5,6 и –2,2 мм рт.ст. между группами соответственно) [2]. В ходе длительного наблюдения (в среднем 4,3 года) это ассоциировалось с уменьшением на 9% связанных с СД осложнений (суммарная точка макро– и микрососудистых осложнений). Эксперты отмечают, что комбинация «ингибитор АПФ/диуретик» очень хорошо переносилась, с общей частотой нежелательных явлений только несколько выше, чем в группе плацебо, и высокой приверженностью лечению (> 80%), остающихся на активной терапии в течение всего исследования. Аналогично, в исследовании HYVET большее снижение повышенного АД в сравнении с группой плацебо у лиц старше 80 лет с применением в большинстве случаев комбинации того же диуретика и ингибитора АПФ привело к значительному снижению общей смертности, частоты фатального инсульта и сердечной недостаточности [11].
Блокаторы рецепторов ангиотензина часто комбинировались с диуретиком в таких исследованиях как LIFE и SCOPE, продемонстрировавших преимущества такой стратегии [6]. Так, исследование LIFE впервые продемонстрировало преимущество терапии на основе БРА лозартана по сравнению с терапией на основе b–адреноблокатора атенолола по влиянию на сердечно–сосудистый прогноз, в том числе риск инсульта. При этом важно, что и БРА и b–адреноблокатор могли применяться в сочетании с гидрохлоротиазидом с целью достижения сопоставимого и значимого снижения АД и у большинства пациентов применялись именно комбинации исследуемых препаратов.
Комбинация «ингибитор АПФ –
антагонист кальция»
Комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция была наиболее часто используемой комбинацией антигипертензивных препаратов еще в исследованиях 1990–х гг.: Syst–Eur, Syst–China, а также в исследовании HOT в достижении целевых уровней АД [6]. В исследовании INVEST применение комбинации ингибитора АПФ трандолаприла и недигидропиридинового антагониста кальция верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинации b–блокатора атенолола и диуретика гидрохлоротиазида при одинаковой частоте конечных точек, однако риск развития СД снижался на 14–23% (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой [12]. Комбинация амлодипин–периндоприл широко использовалась в исследовании ASCOT, будучи более эффективной в снижении АД и соответственно сердечно–сосудистых осложнений, чем комбинация b–блокатора с тиазидным диуретиком [13].
В этой связи большой интерес вызывают новые исследования, в которых проводилось сравнение клинической эффективности таких же комбинаций (ингибитор АПФ – антагонист кальция), но с традиционной, широко применяемой на практике комбинацией «ингибитор АПФ – диуретик». Недавно были опубликованы результаты крупного международного клинического исследования ACCOMPLISH, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на частоту сердечно–сосудистых событий у почти 11000 больных с АГ высокого риска (у 60% больных имеется СД, у 46% – ИБС, у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет) – ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлортиазидом [5].
При одинаковом контроле за АД в этой группе было достоверное снижение риска развития сердечно–сосудистых осложнений (первичная конечная точка) на фоне комбинации ингибитора АПФ с антагонистом кальция по сравнению с группой получавших комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком – на 20%. Результаты этого исследования говорят о том, что комбинация антагонистов кальция с ингибиторами АПФ имеет хорошие перспективы более широкого применения в клинической практике. Можно предполагать, что такая комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных АГ в сочетании с ИБС. Результаты данного исследования также очень важны с точки зрения использования в качестве базового препарата в обеих комбинациях – блокатора ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). При этом именно его сочетание с антагонистом кальция привело к достоверному улучшению прогноза по сравнению с комбинацией того же блокатора РААС с тиазидным диуретиком.
Вместе с тем было бы преждевременно утверждать по результатам этого исследования, что комбинация «ингибитор АПФ – антагонист кальция» в действительности и всегда лучше комбинации «ингибитор АПФ – диуретик». В исследовании ACCOMPLISH частота сердечно–сосудистых событий оказалась ниже, чем ожидалось у больных с высоким риском, возможно из–за интенсивного лечения статинами (68%), антиагрегантными препаратами (65%) и применения процедур реваскуляризации (18–20%). На результаты могли оказать влияние включенных больных, среди которых СД оказался у 60%. По данным исследования STAR, у гипертензивных больных с гипергликемией натощак чаще отмечалось ухудшение метаболического ответа при глюкозотолерантном тесте, так же как и большая частота развития новых случаев СД, если они лечились с помощью комбинации «ингибитор АПФ – диуретик» по сравнению с получавшими комбинацию «ингибитор АПФ – антагонист кальция» [14].
Комбинация БРА и антагонист кальция
До настоящего времени не проводилось исследований, в которых изучалось влияние комбинации «БРА – антагонист кальция» на отдаленные исходы у больных АГ. Исключением является исследование RENAAL, в котором выгоды лозартана против плацебо в предупреждении прогрессирования в конечную стадию почечного поражения были получены на фоне предшествующей антигипертензивной терапии, часто включавшей антагонисты кальция.
Несмотря на отсутствие данных по влиянию на выживаемость, потенциальные преимущества комбинации «БРА – антагонист кальция» опираются на мощное АД–снижающее действие. Наиболее хорошо изучена комбинация с фиксированными дозами дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина с БРА валсартаном (Эксфорж). Включение амлодипина и валсартана в комбинацию (Эксфорж) связано с наличием большой доказательной базы результатов многочисленных клинических исследований, установивших органопротективные свойства, включая ангиопротекцию и антиатеросклеротическое действие и благоприятное влияние на выживаемость в различных клинических ситуациях этих двух препаратов [15].
Эта комбинация препаратов с различными дозами была подвергнута всестороннему клиническому изучению у больных АГ с неадекватно контролируемым АД на фоне монотерапии амлодипином или валсартаном, а также для замены терапии у больных, принимающих амлодипин и валсартан в виде свободных комбинаций. В программу по изучению эффективности и безопасности комбинации амлодипин/валсартан вошли 5 многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований с участием более 5 тыс. больных АГ (табл. 3) [16]. Два из этих исследований были мультифакториальными, проведенными у больных с мягкой и умеренной АГ [17], и два у больных с мягкой и умеренной АГ, неадекватно контролируемой на фоне монотерапии либо валсартаном 160 мг, либо амлодипином 10 мг [18,19].
Еще в одном исследовании из этой программы оценивалась эффективность и профиль безопасности комбинации «амлодипин/валсартан» в сравнении с комбинацией «лизиноприл/гидрохлоротиазид» у 130 больных с тяжелой АГ (диастолическое АД>110, но <120 мм рт.ст.) [20]. В этом исследовании лечение комбинацией «амлодипин/валсартан» вначале в дозе 5/160 мг (2 нед.), а затем 10/160 мг (4 нед.) привело к значительному снижению систолического (35,8 мм рт.ст.) и диастолического (28,6 мм рт.ст.) АД, которое было больше по сравнению с лечением лизиноприлом и гидрохлоротиазидом (31,8 мм рт.ст. и 27,6 мм рт.ст. соответственно). В проведенном post hoc анализе оказалось, что у 26 больных с уровнем систолического АД исходно более 180 мм рт.ст. на терапии амлодипин/валсартан АД снизилось на 43,0/26,1 мм рт.ст., а на терапии лизиноприл/гидрохлоротиазид на 31,2/21,7 мм рт.ст. Результаты проведенных исследований показали, что выраженность снижения АД на фоне фиксированной комбинации «амлодипин/валсартан» зависит от исходного уровня АД, причем максимальная эффективность в контроле АД достигается у больных с 3–й степенью повышения (рис. 2).
Наряду с другими исследованиями большое практическое значение имеют результаты изучения дополнительной антигипертензивной эффективности комбинации амлодипин 10 мг/валсартан 160 мг у больных с умеренной АГ, не контролируемой с помощью комбинации рамиприла 5 мг/фелодипин 5 мг [21]. Из 133 больных, получавших в течение 5 нед. лечение рамиприлом 5 мг/фелодипин 5 мг, у 105 не было достигнуто систолическое АД<140 мм рт.ст. (рис. 3). Этим больным в течение следующих 5 недель была назначена комбинация амлодипина 5 мг/валсартана 160 мг, что привело к достоверному дополнительному снижению среднего систолического АД на 15,4 мм рт.ст. и среднего диастолического АД на 7,0 мм рт.ст. (р<0,0001). Следует отметить, что комбинация амлодипина и валсартана хорошо переносилась, более того, частота периферических отеков – нежелательного явления при лечении дигидропиридиновыми антагонистами кальция – была существенно меньше в сравнении с монотерапией.
Поскольку специально спланированных исследований по изучению выживаемости и смертности при применении комбинации БРА – антагонист кальция не проводилось, представляется интересным анализ результатов последнего завершившегося исследования с применением валсартана у пациентов с неконтролируемой АГ (АД>140/90 мм рт.ст.), проведенном в Японии (KYOTO HEART Study) [22]. По дизайну исследование было проспективным, рандомизированным, открытым с заслепленными конечными точками (PROBE), с участием 3031 пациента. Главной целью исследования было доказать, что валсартан, добавленный к имеющейся терапии с целью достижения контроля АД, способен обеспечить дополнительное улучшение прогноза по сравнению с достижением контроля АД с применением терапии без препаратов из группы БРА. Критериями включения в исследование были наличие неконтролируемой АГ (САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст.) в сочетании с высоким сердечно-сосудистым риском в связи с наличием ассоциированного клинического состояния или дополнительных факторов риска и признаков поражения органов-мишеней (сахарный диабет, курение, дислипидемия, ожирение, гипертрофия левого желудочка). Первичной конечной точкой была комбинация фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений: инсульт/ТИА, инфаркт миокарда, возникновение или ухудшение течения стенокардии, возникновение или ухудшение течения сердечной недостаточности, расслаивающая аневризма аорты, обструкция сосудов нижних конечностей, острый тромбоз, удвоение сывороточного креатинина или потребность в диализе.
Следует отметить, что ранее проводимая антигипертензивная терапия не отменялась, а добавлялся либо валсартан с целью достижения контроля АД, либо увеличивались дозы текущих препаратов до максимальных и присоединялись другие препараты, кроме БРА (и ингибиторов АПФ). Исходно 54% пациентов в группе добавления валсартана получали антагонисты кальция, и этот процент не изменился в течение всего исследования, при этом в группе сравнения количество пациентов принимавших антагонисты кальция возросло с 55% до 63%. Таким образом, более половины пациентов в группе валсартана находились на комбинации БРА – антагонист кальция. При этом в обеих группах был достигнут одинаковый контроль АД (133/76 мм рт.ст.), но снижение относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) в группе валсартана составило 45% по сравнению с группой терапии без БРА. Основной вклад в данное снижение риска внесло снижение количества инсультов на 45% и госпитализаций по причине стенокардии (подтвержденной ангиографически) на 49%. Также еще раз подтвердилась способность БРА снижать риск новых случаев сахарного диабета у пациентов с АГ (рис. 4).
Данное исследование акцентирует внимание на выборе препаратов при подборе комбинированной антигипертензивной терапии, учитывая, что продемонстрированный результат не зависел от степени снижения АД. Необходимо отметить важность применения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, содержащих компоненты в одной таблетке. При этом сочетание блокатора РААС, каковым является БРА валсартан, в сочетании с антагонистом кальция амлодипином, обладает всеми преимуществами такой комбинации и может быть рекомендовано для широкого применения у пациентов с неконтролируемой АГ, в том числе в сочетании с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
Комбинация антагонист кальция –
диуретик или b–блокатор
Несмотря на то что, по данным небольших фармакологических исследований, появились сомнения в синергизме действия при присоединении диуретиков к антагонистам кальция, эта комбинация была включена в недавний метаанализ Wald и соавт. [9], продемонстрировавший большее АД–снижающее действие комбинации антагонистов кальция с другими препаратами по сравнению с удваиванием дозы антагониста кальция при монотерапии. Даже более существенно, что ассоциация антагониста кальция с диуретиком использовалась в таких исследованиях, как FEVER, ELSA и VALUE [23–25], которые сопровождались большими клиническими выгодами для больных. В настоящее время нет клинических исследований в которых бы изучалось влияние комбинации антагониста кальция с b–блокатором на клиническое течение заболевания и отдаленный исход, хотя эта была вторая по частоте применения комбинация в исследовании HOT [6].
Комбинация ингибитор АПФ – БРА
В рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. эта комбинация не рассматривалась среди наиболее подходящих для широкого применения, поскольку оба класса, хотя и на разных уровнях, оказывают действие на один и тот же механизм контроля АД, т.е. ренин–ангиотензиновую систему [1]. Однако в этих рекомендациях отмечалось, что есть данные о большем антипротеинурическом эффекте комбинации «ингибитор АПФ – БРА» у больных с хронической болезнью почек и СД с протеинурией по сравнению с назначением препаратов в монотерапии. Возможность широкого применения этой комбинации подвергается сомнениям, так как в исследовании ONTARGET на фоне комбинации рамиприла с телмисартаном несколько большее снижение АД по сравнению с монотерапией не сопровождалось дополнительным снижением риска сердечно–сосудистых и почечных осложнений (за исключением протеинурии), а ассоциировалось с большим количеством почечных нежелательных явлений и более частым прекращением терапии [3].
Несмотря на различные точки зрения в интерпретации этого результата, по данным исследования ONTARGET, нецелесообразно широкомасштабное применение этой комбинации у больных с АГ, а к возможности использования ее у больных с протеинурией следует подходить критично и продолжать изучать. Недавний метаанализ 49 исследований, в большинстве своем небольших и коротких по длительности, подтверждает более выраженный антипротеинурический эффект комбинации ингибитор АПФ – БРА по сравнению с любым препаратом в монотерапии [26]. Следует подчеркнуть, что часто цитируемые благоприятные результаты комбинированного лечения с помощью ингибиторов АПФ и БРА больных с левожелудочковой дисфункцией или сердечной недостаточностью следует интерпретировать более осторожно, так как преимущества установлены не во всех исследованиях или были небольшими, в частности только если случаи госпитализации суммировались со смертностью [6]. В любом случае, во всех этих исследованиях комбинированная терапия значительно повышала риск нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия и повышение креатинина.
В новом документе европейских экспертов по АГ содержится предупреждение об опасности применения комбинации ингибитора АПФ с БРА, особенно у больных с высоким риском осложнений, напоминающих включенных в исследование ONTARGET. Вместе с тем, необходимо уточнить, играет ли эта комбинация благоприятную роль в лечении больных с хронической болезнью почек и протеинурией или даже у больных АГ с более низкими рисками.
Заключение
Новые и старые данные свидетельствуют о важности комбинированного лечения как наиболее эффективной стратегии контроля АД. Рекомендуются терапевтические вмешательства, основанные на присоединении лекарства из другого класса к первоначально назначенному препарату, во всех случаях, когда не достигается контроль за АД, за исключением ситуации, в которой стартовой препарат необходимо заменить из–за нежелательных явлений или отсутствия какого–либо снижения АД после его назначения. Предполагается, что комбинация двух антигипертензивных препаратов может обеспечить преимущества, также и как первый шаг в лечении АГ, особенно у больных с высоким риском осложнений, у которых быстрое достижение контроля АД особенно желательно. Этому благоприятствует, всегда, когда это возможно, применение фиксированных комбинаций двух препаратов в одной таблетке вследствие преимуществ, связанных с упрощением схемы терапевтического режима. Хотя в настоящее время доступны многие комбинированные препараты, появление новой фиксированной комбинации «антагонист кальция/БРА» значительно усиливает возможности достижения у большего числа больных АГ контроля за уровнем АД и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.
Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 828–840.
3. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.
4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin–receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high–risk patients intolerant to angiotensin–converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–1183.
5. Jamerson KA, Weber MA, Bakris GL et al on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorotiazide for hypertension in high–risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428.
6. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009; 27:
7. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. For the Prospective Studies Collaboration. Age–specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta–analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.
8. Chobanian AV, Bakris GL, Black H, et al. Seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (complete version). Hypertension 2003; 42: 1206–1252.
9. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta–analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300.
10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril–based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358: 1033 – 1041.
11. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al; the HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med. 2008; 358: 1887–1898.
12. Pepine C, Handberg EM, Cooper–deHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.
13. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
14. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., STAR Investigators et al. Differences in glucose tolerance between fixed–dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592–2597.
15. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: перспективы блокаторов ангиотензиновых рецептеров. Справочник поликлинического врача 2009; №2: 15–20.
16. Kjeldsen S. Askenes T. de la Sierra A. et al. Amlodipine and valsartan: calcium channel blockers/angiotensin II receptor blockers combination for hypertension. Therapy 2007 4(1): 31-40.
17. Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007; 29: 563-580.
18. Schunkert H, Glazer RD, Wernsing M. et al. Efficacy and tolerability of amlodipine/valsartan combination therapy in hypertensive patients not adequately controlled on amlodipine monotherapy Curr Med Res Opin. 2009 Nov; 25(11):2655-62.
19. Sinkiewicz W, Glazer RD, Kavoliuniene A et al. Efficacy and tolerability of amlodipine/valsartan combination therapy in hypertensive patients not adequately controlled on valsartan monotherapy. Curr Med Res Opin. 2009 Feb; 25(2):315-24.
20. Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S et al. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther 2007; 29: 279-289.
21. Trenkwalder P, Schaetzl R., Borbas E., et al. Combination of amlodipine 10 mg and valsartan 160 mg lowers blood pressure in patients with hypertension not controlled by an ACE inhibitor/CCB combination. Blood Pressure 2008; 17 (Suppl): 13-21.
22. Sawada, T. Yamada H. Dahlof B. et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009 Oct; 30(20): 2461-9.
23. Liu L., Zhang Y., Liu G., FEVER Study Group et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005; 23: 2157-2172.
24. Zanchetti A, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-2427.
25. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2021-2031.
26. Kunz R., Friwdrich C., Wolbers M. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the rennin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30-48.
