Оптимизация терапии как ХСН, так и осложнений СД типа 2 продолжает оставаться важнейшей проблемой современной кардиологии. Часто, даже при назначении комбинации препаратов основных рекомендованных классов, не удается достичь должного результата, что послужило основанием для поиска новых лекарственных средств, обладающих выраженной активностью на метаболическом уровне, – препараты с антигипоксантной и антиоксидантной фармакологической направленностью, относящиеся к корректорам метаболизма или цитопротекторам. Среди них особый интерес представляет сульфоаминокислота таурин, играющая роль естественного антагониста кальция в кардиомиоците [11], физиологического ингибитора ангиотензина II [12], эндотелиотропного средства, положительно влияющего на реактивность сосудов, эндотелиальной апоптоз, выраженность окислительного стресса и воспаления, связанных в первую очередь с диабетом [13, 14]. Кроме того, в эксперименте таурин продемонстрировал гепатопротекторные свойства при НАЖБП [15], экспериментальном стеатозе печени [16], фиброзе печени [17], СД и его осложнениях [18, 19].
Целью нашего исследования стали выявление особенностей структурно-функционального состояния печени у пациентов с ХСН и СД типа 2, а также изучение влияния таурина в составе терапии ХСН и СД типа 2 на структурнофункциональное состояние печени, инсулинорезистентность (ИР), углеводный и липидный обмены.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 210 пациентов обоего пола, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ) от 1 до 12 мес, с ХСН I–III функциональных классов (ФК) по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности – ОССН (2002 г.) и СД типа 2. Критериями исключения из исследования были: ХСН IV ФК; неконтролируемая злокачественная артериальная гипертензия (АГ); прогрессирующая стенокардия; состояние после аортокоронарного шунтирования и стентирования; гемодинамически значимые пороки сердца и нарушения ритма; СД типа 1; ожирение 3-й степени; тяжелые заболевания эндокринной системы помимо СД; терапия инсулином, клинически выраженная печеночная и почечная недостаточность; зависимость от алкоголя (прием алкоголя более 30 г/сут); любые другие заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования. Протокол исследования одобрен Региональным этическим комитетом. Терапия ХСН проводилась в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН (4-й пересмотр) [20]. Медикаментозное лечение СД типа 2 соответствовало Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД [21]. На I этапе исследования все пациенты были распределены методом простой рандомизации в группы по 70 человек: 1-ю (контрольную) группу составили больные с ХСН без СД, получающие терапию по поводу ХСН; 2 и 3-я группы были представлены пациентами с ХСН и СД типа 2, принимающими препараты базисной терапии ХСН и сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид); кроме того, в 3-й группе больные дополнительно к основному лечению ХСН и СД получали таурин (Дибикор®, «Пик-Фарма», Россия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Средние дозы препаратов, применяемых для терапии ХСН и СД типа 2, статистически достоверно не различались между группами. Группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД, перенесенному ИМ и тяжести ХСН (табл. 1).
Для решения поставленных задач проводили клиническое обследование пациентов с определением ФК ХСН по тесту 6-минутной ходьбы. Для оценки выраженности проявлений ХСН определяли уровень Nt-proBNP (мозгового натрийуретического пропептида) методом иммуноферментного анализа (ИФА) на биохимическом анализаторе Liasys-2 («AMS», Италия).
Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование для изучения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики выполнены на аппарате Siemens Sonoline G50 (Германия). Основные структурные и функциональные параметры сердца были рассчитаны в соответствии с рекомендациями по количественной оценке структуры и функций камер сердца. ФВ определялась по Симпсону.
Состояние углеводного обмена изучали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали с помощью наборов фирмы «Lachema», Чехия, унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом), базальный инсулин определяли методом ИФА на иммуноферментном анализаторе «Униплан» («Пикон», Россия), гликированный гемоглобин (HbA1c) – методом боратного аффинного анализа на анализаторе NycoCard Reader II («Axis-Shield РоС AS», Норвегия). Рассчитывали индекс HOMA-IR – Homeostasis Model of Assessment Insulin Resistance (ИР). Для оценки состояния липидного обмена крови на биохимическом анализаторе Liasys-2 определяли уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности, индекс атерогенности. Для исследования функционального состояния печени изучали активность аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, показатель тимоловой пробы и протромбиновый индекс (ПТИ) в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2. Рассчитывали индекс стеатоза [22] и фиброза печени [23]. Лабораторная оценка выраженности процессов фиброзообразования проводилась путем определения в крови содержания коллагена 4-го типа, маркера синтеза коллагена 1-го типа и маркера угнетения деградации коллагена (тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1-го типа – ТИМП-I) при помощи иммуноферментного анализа («R&D Systems», США, Канада).
Статистическая обработка результатов была проведена с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Были применены методы параметрической и непараметрической статистики. Вычислены средние значения исследуемых величин (М) и ошибка средней величины (m) для каждого показателя. Достоверность различий между данными, полученными в исследуемых группах, оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимым считали отклонение при p<0,05.
Результаты исследования и обсуждение
При оценке показателей структурно-функционального состояния печени у обследуемых пациентов были выявлены следующие особенности (табл. 2).Обращает на себя внимание, что в группах пациентов с ХСН и СД типа 2 отмечены достоверно более высокие показатели уровня ГГТП (19,6±7,5 ед/л vs 33,4±15,2 ед/л и 35,1±16,2 ед/л в 1, 2 и 3-й группах соответственно).
Несмотря на то что уровень активности ГГТП как во 2 и 3-й, так и контрольной группе не отличался от нормальных значений, повышенный уровень активности ГГТП (более 49 ед/л для мужчин и более 32 ед/л для женщин) был выявлен у 25,74% пациентов с ХСН + СД и только у 1,43% больных 1-й группы (р1,2-3<0,05).
Активность ферментов цитолиза АЛТ и АСТ во всех обследуемых группах не превышала нормальных показателей. Однако активность АЛТ во 2 и 3-й группах была статистически значимо выше, чем в контрольной: во 2 и 3-й группах – 34,6±4,2 и 36,3±3,1 ед/л соответственно vs 17,4±5,6 ед/л в контрольной группе пациентов с «изолированной» ХСН (р<0,05). Доля больных с гиперферментемией АЛТ (более 40 ед/л у мужчин и более 31 ед/л у женщин) во 2 и 3-й группах составила по 24,29% в каждой vs 4,29% в контрольной группе «изолированной» ХСН.
Активность АСТ составила 19,86±9,1 ед/л в группе больных с изолированной ХСН и 29,2±6,2 и 31,4±7,2 ед/л во 2 и 3-й группах соответственно (р1,2–3<0,05). Доля пациентов с гиперферментемией АСТ (более 38 ед/л у мужчин и более 31 у женщин) в этих группах достигла 21,45% (р<0,05), тогда как у больных с «изолированной» ХСН – 1,43%.
Расчет индекса стеатоза печени, который в настоящее время рассматривается как простой неинвазивный метод скрининга НАЖБП и предиктора ее прогрессирования, продемонстрировал, что статистически значимое увеличение этого показателя было отмечено в группе больных с ХСН и СД – 69,42±5,6 и 73,8±6,1 усл. ед. vs 47,52±4,5 усл. ед. в группе пациентов с «изолированной» ХСН. Индекс фиброза печени в группе пациентов с «изолированной» ХСН был статистически значимо ниже по сравнению с больными 2 и 3-й групп: -0,31±0,02 усл. ед. vs -0,64±0,02 и -0,61±0,01 усл. ед. во 2 и 3-й группах соответственно. По данным оценки уровня коллагена 4-го типа, маркера синтеза коллагена 1-го типа и ТИМП-1, статистически значимых различий отмечено не было (см. табл. 2).
Таким образом, оценка особенностей структурно-функционального состояния печени у пациентов с ХСН и СД выявила более выраженные изменения данного состояния печени у пациентов с ХСН и СД типа 2, опосредованного присутствием прежде всего НАЖБП у этой категории больных.
На II этапе исследования проводилась оценка влияния таурина при его использовании в составе комбинированной 16-недельной терапии у пациентов с ХСН и СД типа 2 на функциональное состояние печени, показатели индекса стеатоза и фиброза печени, углеводного и липидного обмена, выраженность ИР.
В конце 16-недельной терапии таурином отмечено положительное влияние препарата на функциональное состояние печени (табл. 3).
Исходно увеличение активности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более трехкратного превышения верхней границы нормы) отмечалось в 21,45 и 24,29% случаев во 2 и 3-й группах соответственно. Через 16 нед приема таурина в составе комбинированной терапии СД типа 2 и ХСН повышение активности АЛТ было отмечено в 5,7%; АСТ – 4,29% случаев, тогда как во 2-й группе в 15,8% случаев сохранилось увеличение уровня активности АСТ и в 18,6% – АЛТ. Различие между группами статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АЛТ и АСТ в группе пациентов, дополнительно принимающих таурин (D% = -42,98 и D% = -28,43 соответственно vs D% =-6,6 и D% = -7,2 в контрольной группе).
Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у пациентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 27,6% в 3-й vs 0,357% – во 2-й группе (р<0,05), а ГГТП на 46,4% vs 10,8% в 3 и 2-й группах соответственно (р<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих таурин в составе комбинированной терапии ХСН и СД типа 2, статистически значимо до 2,86% уменьшился процент больных с гиперферментемией ГГТП, тогда как в 2-й группе повышение ГГТП сохранилось у 21,45% пациентов. Обращает на себя внимание достоверное увеличение ПТИ в 3-й группе (D% = 9,6 vs D% = -1,3 в 2-й группе); р<0,05.
Установленное в ходе исследования благоприятное влияние таурина на функциональные показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено возможностью таурина подавлять опосредованный свободными жирными кислотами апоптоз и стресс эндоплазматического ретикулума при экспериментальном стеатозе печени [16], доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [12, 24]. Кроме того, результаты экспериментального исследования С. Gentile et. al. (2011 г.) [11] говорят о возможности таурина снижать окислительный стресс, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах, количество экспрессируемой mRNA, фактора некроза опухоли a, трансформирующего ростового фактора b и проколлагена 1-го типа; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с опытной группой. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП.
Нами проводилась оценка индекса стеатоза печени (FLI) [22] и фиброза печени (NFS) [23], рекомендованного EASL – ALEN (2015 г.) для неинвазивной диагностики тяжести поражения печени в разных клинических ситуациях [25]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение таурина в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД типа 2 сопровождалось достоверным снижением индекса стеатоза печенина D% = -23,57% vs D% = -3,2% в контрольной группе. Различия между группами достигли статистической значимости. Индекс фиброза печени статистически значимо снизился только в 3-й группе пациентов (D% = -29,5% vs D% = 1,56% в контрольной группе). Разница между группами статистически значима. Кроме того, на фоне приема таурина у пациентов 3-й группы отмечено достоверное уменьшение коллагена 4-го типа в сыворотке крови с 27,8±2,9 до 19,7±2,4 нг/мл (D%= -41,1), что может также свидетельствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в печени. Во 2-й группе уровень коллагена 4-го типа снизился с 26,1±2,4 до 24,3±2,8 (D%= -7,4); р>0,05. Различия между группами по конечному результату достоверны. На фоне 16-недельного приема таурина у больных 3-й группы отмечено уменьшение содержания тканевого ТИМП-1, маркера угнетения деградации коллагена в сыворотке крови с 318,4±7,5 до 253,5±4,2 нг/мл (D% = -20,3), что также может свидетельствовать об уменьшении прогрессирования фиброзообразования. Во 2-й группе пациентов с ХСН и СД типа 2 этот показатель снизился с 324,2±7,6 до 302,4±5,1 (D%= -6,72); р>0,05. Различия между группами по конечному результату достоверны.
По окончании 4-месячной терапии таурином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в составе комбинированной терапии у пациентов с СД типа 2 и ХСН это позволило дополнительно уменьшить уровень атерогенных липидов (обнаружено статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП (D% = -17% vs D% =-14,3% в группе контроля; р2-3>0,05) и ТГ (D% = -16% vs D% = -3,1%; р2-3>0,05) в группе пациентов, принимавших таурин в дополнение к базисной терапии ХСН и СД типа 2. Благоприятные эффекты таурина в отношении гиперхолестеринемии обусловлены усилением продукции желчных кислот и активацией 7a-гидроксилазы – фермента, регулирующего процесс метаболизации ХС и синтеза желчных кислот [26]. Кроме того, известно, что прием таурина эффективно повышает содержание рецепторов липопротеидов низкой плотности в печеночной ткани, ускорением метаболизации ХС в желчные кислоты, а также снижением активности кишечной ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы [27].
Благоприятное влияние таурина на уровень ТГ является патогенетически важным, так как их избыток, с одной стороны, коррелирует с формированием феномена «липотоксичности» на уровне гепатоцита, способствуя активации их апоптоза [28]. Благоприятное влияние таурина на функциональное состояние печени и уровень ТГ и ХС ЛПНП важно, так как нарушение функционального состояния печени – один из наиболее важных факторов развития дислипопротеинемии, поскольку изменения липидного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой стороны – печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии.
У больных 3-й группы на фоне включения в комбинированную терапию таурина выявлено статистически значимое улучшение показателей углеводного обмена: снижение уровня глюкозы крови натощак (D% = -20,6% vs D% = -3,4%; р2-3<0,05) и HbA1c (D% = -18,8% vs D% = –9,4%; р2-3>0,05); достоверное снижение индекса HOMA, что говорит о клинически значимом уменьшении ИР (D% = -11,7% vs D% = -2,6%); р2-3>0,05. Впервые сахароснижающее действие таурина было продемонстрировано Akkermann и Heisen в 1935 г. Сегодня раскрыты тонкие механизмы его гипогликемизирующего действия: инсулиноподобное действие – способность повышать поглощение глюкозы клетками (лейкоцитами) и увеличивать синтез гликогена в клетках печени, инсулинзависимое повышение синтеза гликогена, гликолиза и поглощения глюкозы печенью и сердцем [29]. Кроме того, гипогликемизирующий эффект таурина опосредуется через взаимодействие с рецептором к инсулину. В эксперименте было доказано, что таурин способен конкурентно связываться с субъединицей рецептора инсулина с молекулярной массой 138 000 дальтон [30]. Продемонстрировано, что тауринзависимое снижение уровня глюкозы в крови в экспериментальной модели СД типа 1 может быть связано с протективным действием таурина на b-клетки [31]. Говоря о положительном влиянии таурина в составе комбинированной терапии ХСН, следует отметить, что таурин физиологически необходим для модификации рецепторного эффекта инсулина [32]. Один из возможных молекулярных механизмов противодействия таурина резистентности к инсулину может заключаться в модификации влияния кининов на высвобождение инсулина и его активность. Кроме того, показано, что таурин предупреждает ИР в печени, вызываемую внутривенным введением жирных кислот [33].
Отмеченные гепатопротективные эффекты таурина могут быть опосредованы еще одним механизмом: уменьшением тяжести ХСН и улучшением центральной гемодинамики. В конце 16-й нед терапии по результатам теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ) толерантность к физическим нагрузкам у пациентов достоверно увеличилась в обеих группах: на 39,2% в 3-й и на 25,4% во 2-й группе; ФК тяжести ХСН снизился на 19,2 и 11,4% соответственно. Достоверного различия между группами не обнаружено. Однако, по данным оценки уровня Nt-proBNP, отражающего степень тяжести ХСН, в конце исследования в группе пациентов, принимавших таурин, выявлено достоверное снижение его уровня на 29,3% vs 14,8% в группе сравнения. Различие между группами по данному показателю на уровне статистической тенденции (p=0,07).
По данным ЭхоКГ-исследования позитивные изменения на фоне приема таурина наблюдались и в структурно функциональных параметрах сердца. Статистически значимым оказалось увеличение ФВ ЛЖ у больных, которым дополнительно назначали таурин, – на 17,6% vs 4,3% в группе сравнения по завершении исследования (p=0,03).
Включение таурина в базисную терапию ХСН и СД типа 2 оказало позитивное влияние на выраженность диастолической дисфункции (ДД). Частота выявления ДД 2-й степени у больных с ХСН и СД типа 2 в группе принимающих таурин снизилась на 32,2% vs 27% в группе контроля (р>0,05). Число пациентов с нормальной диастолической функцией увеличилось на 15% в 3-й и на 9% – во 2-й группе. ДД III степени, выявленная при первичном обследовании, не встретилась в обеих группах по окончании 16-недельной терапии. По-видимому, положительное влияние таурина на течение ХСН обусловлено не только доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина, но и способностью нивелировать эффекты ангиотензина II, а соответственно, снижать скорость прогрессирования ремоделирования ЛЖ [12]. Кроме того, у пациентов, принимавших таурин в составе комбинированной терапии, отмечено уменьшение содержания маркера синтеза коллагена 1-го типа, специфичного для фиброза сердца, с 92,5±2,7 до 81,4±2,3 нг/мл (D% = -13,5) vs 94,6±2,5 до 89,7±3,2 (D% = -5,46) во 2-й группе, что может свидетельствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в сердце под влиянием таурина. Различия между группами по конечному результату были статистически значимы.
Заключение
Пациенты с ХСН ишемического генеза и СД типа 2 имеют более выраженные структурно-функциональные изменения печени, проявляющиеся достоверно более высокой частотой встречаемости гиперферментемии ГГТП, АСТ и АЛТ; более высоким индексом стеатоза и фиброза печени по сравнению с больными с ХСН без СД типа 2.Включение таурина в состав 16-недельной терапии у пациентов с ХСН и СД типа 2 сопровождается значимыми органо-, гепато- и кардиопротективным действием. Кроме того, дополнительное назначение таурина пациентам с СД типа 2 может быть использовано для коррекции метаболических нарушений, усиливая гипогликемизирующие, липидснижающие эффекты базисной терапии у этой категории пациентов.
Статья впервые была опубликована в Consilium Medicum. 2016, том 18, №5, стр. 103–109.
