Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
Частое сочетание сердечно–сосудистых заболеваний (в частности, артериальной гипертонии, а также ишемической болезни сердца) и различных метаболических расстройств давно привлекало внимание клиницистов. Так, еще в 1923 г. Kylin [1] описал сочетание АГ, гипергликемии и гиперурикемии. В последующем клиницисты не раз обращались к этой проблеме, описывая сочетание АГ и тех или иных расстройств метаболизма, однако термина, обозначавшего подобное сочетание, не было. В 1980 г. M. Henefeld и W. Leonhardt [2] предложили термин «метаболический синдром», однако подобное обозначение не сразу приобрело права гражданства. В последующем в 1988 г. в своей Бантингской лекции G. Reaven [3] говорил о синдроме «Х», имея в виду сочетание ожирения, АГ, изменений липидного и углеводного обмена, а в 1989 г. N. Caplan [4] выдвинул понятие о «смертельном квартете» (сочетание ожирения, АГ, гипертриглицеридемии и сахарного диабета 2 типа). В настоящее время термин «метаболический синдром» используется повсеместно и нет попыток изменить терминологию применительно к упоминаемой патологии.
• Триглицериды >155 мг/дл (1,7 ммоль/л) или же проводится гиполипидемическая терапия;
• Холестерин липопротеидов высокой плотности <39/50 мг/дл (1,03/1,29 ммоль/л) для мужчин/женщин соответственно;
• АД сист. >130 и/или АД диаст. >85 мм рт.ст.
• Уровень глюкозы в плазме >101 мг/дл (5,6 ммоль/л).
Связь МС и сахарного диабета 2 типа несомненна: при прогрессировании нарушения толерантности к глюкозе (что является составной частью МС) развивается СД 2 типа. Однако имеется некое различие между этими состояниями: МС при соответствующих лечебных мероприятиях может претерпеть обратное развитие, тогда как СД является необратимым состоянием. МС сопровождается нарушением жирового обмена, с другой стороны, выделяется «европейский вариант» МС, протекающий без ожирения (и как будто бы не укладывающийся в принятые критерии МС, но тем не менее существующий). Не следует забывать и о нарушениях липидного обмена у больных СД, а также то, что 80% больных СД 2 страдает АГ. В работе [5] приводятся подробные данные о взаимоотношениях МС и СД и делается вывод, что МС не только повышает риск развития СД, но и при наличии АГ, нарушений углеводного, липидного обмена и нарушений гемостаза приводит к повышению риска развития заболеваний сердечно–сосудистой системы. В этой связи вполне уместно предлагается новый термин – «кардиометаболический континуум» [6], по аналогии с «сердечно–сосудистым континуумом», уже получившим права гражданства.
Метаболический синдром в популяции встречается в 10–24% случаев, однако при его выявлении АГ присутствует более чем в половине случаев. В то же время вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, нежели у лиц с нормальной массой тела (данные Фрамингемского исследования). Сочетание АГ и метаболических нарушений несет в себе угрозу преждевременной инвалидизации и смерти от сердечно–сосудистых осложнений. Так, если при СД 2 типа без сопутствующей АГ риск развития ИБС и мозгового инсульта (МИ) повышается в 2–3 раза, хронической почечной недостаточности в 15–20 раз, полной потери зрения в 10–20 раз, то при присоединении АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2–3 раза. Таким образом, коррекция АД становится первостепенной задачей в лечении больных МС и СД 2 типа.
Согласно современным представлениям в основе МС лежит инсулинорезистентность с последующим компенсаторным увеличением инсулина в крови (гиперинсулинемия), что вызывает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:
• инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС);
• инсулин повышает реабсорбцию натрия и воды в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии;
• будучи митогенным фактором, инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет и приводит к повышению ОПСС;
• инсулин блокирует активность Na+–K+–АТФазы и Са2+–Mg2+–АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са2+ и повышая чувствительность сосудов к действию вазоконстрикторов, что в еще большей степени повышает ОПСС.
Повышение ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). РААС, по существу, играет исключительно важную роль в следующей цепи событий: повреждающие факторы ё оксидативный стресс ё эндотелиальная дисфункция ё активация РААС ё нарушение баланса оксид азота/АТ II ё усиление оксидативных реакций ё дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия ё патологические процессы в органах–мишенях.
Связь гиперинсулинемии и повышения АД доказывалась еще и фактом большой вероятности развития АГ у здоровых лиц, имеющих гиперинсулинемию [7,8].
Несомненный вклад в прогрессирование АГ при МС вносит дисфункция эндотелия (ДЭ), развивающаяся в условиях инсулинорезистентности и выражающаяся в снижении секрекции оксида азота (NO) и повышении секреции мощнейшего вазоконстриктора – эндотелина–1. Придается также значение лептину – гормону, синтезируемому адипоцитами висцеральной жировой ткани. В настоящее время хорошо известно, что уровень лептина тесно коррелирует с величиной индекса массы тела, АД, содержанием ангиотензина и норадреналина плазмы крови.
АГ у больных МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии: отсутствие ночного снижения АД (non dippers); высокий уровень пульсового АД; АГ сопровождается тахикардией в покое; гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца; высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом. У больных МС с более выраженными изменениями углеводного обмена (вплоть до развития СД 2 типа) часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурии, поражения сосудов глазного дна, сниженной эластичности и увеличенной жесткости сосудов.
Нормализация АД при МС оправдана не только в связи с неблагоприятным воздействием АГ на органы–мишени, но еще и потому, что АГ, возможно, имеет прямое отношение к формированию МС (а возможно, и СД 2 типа), являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Антигипертензивная терапия, таким образом, может рассматриваться как патогенетическая терапия МС.
АГ у больных МС имеет ряд особенностей, которые следует учитывать при назначении антигипертензивной терапии:
• отсутствие ночного снижения АД (non dippers);
• высокий уровень пульсового АД;
• АГ сопровождается тахикардией в покое;
• гипертрофия миокарда сопровождается концентрическим ремоделированием левого желудочка сердца;
• высокое ОПСС сочетается с нормальным сердечным выбросом.
При развитии СД 2 типа часто отмечаются поражения органов–мишеней в виде уже упоминавшегося ремоделирования левого желудочка, а также микроальбуминурией, поражением сосудов глазного дна, сниженной эластичностью и увеличенной жесткостью сосудов. Целый ряд многоцентровых исследований с большой убедительностью демонстрирует целесообразность активной антигипертензивной терапии у таких больных. Было показано, что интенсивный контроль АД позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов. Так, в исследовании SHEP [7] было показано, что при лечении 583 больных СД 2 типа диуретиками (хлорталидон) и b–адреноблокаторами (атенолол) или резерпином по сравнению с плацебо количество неблагоприятных исходов со стороны сердечно–сосудистой системы значительно снизилось. Аналогичные данные были получены при использовании антагонистов кальция в исследовании Syst–Eur [8]: так, в подгруппе пожилых лиц с СД терапия нитрендипином достоверно снижала не только риск смерти, зависящей от сердечно–сосудистых осложнений, но и вероятность развития нефатальных событий. В исследовании НОРЕ [9] у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений (38%) имелся СД; ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприл достоверно уменьшал число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий по сравнению с плацебо, достоверно снижал общую смертность и частоту микрососудистых осложнений. В исследовании НОТ [10] было показано. что наиболее низкое количество сердечно–сосудистых осложнений в группе больных, страдающих СД, было получено при наибольшем снижении АД. В исследовании ABCD [11] в группе с интенсивным снижением АД (ДАД – 75 мм рт.ст.) по сравнению с группой умеренного снижения АД (ДАД = 80–89 мм рт.ст.) общая смертность пациентов была ниже. Точно также в исследовании UKPDS [12] у больных с более «жестким» контролем АД (в среднем 144/82 мм рт.ст.) было достоверно меньше инсультов (на 44%) и сердечной недостаточности (на 66%), а также микрососудистых осложнений (на 37%), нежели в группе больных, где снижение АД было менее интенсивным (в среднем 154/87 мм рт.ст.). Все это привело к тому, что в современных международных и отечественных «Рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению артериальной гипертонии» целевыми уровнями АД для больных СД считают значения АД не более 130/80 мм рт.ст, а при наличии протеинурии более 1 г/сут. – не выше 125/75 мм рт.ст.
Представляются весьма значимыми требования к антигипертензивному препарату у больных с МС и СД. Антигипертензивный препарат для таких больных должен отвечать определенным требованиям. Так,
• механизм их действия должен:
– уменьшать реабсорбцию Na+ и воды,
– не усиливать дисфункцию эндотелия,
– не активировать СНС;
• эффективно контролировать АД в течение суток, улучшая профиль АД;
• обеспечивать защиту органов–мишеней;
• не влиять отрицательно на липидный, углеводный, пуриновый обмены (быть метаболически нейтральным).
Такими свойствами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время существует более 30 оригинальных иАПФ и их генериков. Совершенствование шло по пути создания препаратов с большей специфичностью к тканевому иАПФ и большей длительностью действия.
Суммируя многочисленные исследования, посвященные механизмам действия иАПФ, можно выделить несколько положений об их защитных свойствах в отношении сердечно–сосудистой системы [13].
Кардиопротективные эффекты:
• восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2
• снижение пред– и постнагрузки левого желудочка
• уменьшение объемов и массы левого желудочка
• замедление (реверсия) ремоделирования левого желудочка
• уменьшение симпатической стимуляции
• антиаритмический эффект
Вазопротективные эффекты:
• потенциально прямой антиатерогенный эффект
• антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов
• улучшение функции эндотелия
• антитромбоцитарный эффект
• усиление эндогенного фибринолиза
• улучшение податливости артерий и их тонуса.
Нефропротективный эффект иАПФ связан со снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, уменьшением протеинурии, увеличением выделения натрия и снижением калийуреза, ростом общего диуреза [14]. В эксперименте дозы иАПФ, даже не являющиеся антигипертензивными, вызывают уменьшение внутриклубочкового матрикса, тормозят пролиферацию мезангиальных клеток и развитие склероза клубочков [15].
Многообразные органопротективные действия иАПФ дополняются также метаболическими эффектами: повышается чувствительность рецепторов к инсулину, что ведет к усилению потребления глюкозы, синтез липопротеидов высокой плотности увеличивается, тогда как синтез триглицеридов снижается и происходит усиленный распад липопротеидов очень низкой плотности.
Среди большого количества иАПФ особого внимания заслуживает лизиноприл, обладающий весьма оригинальными свойствами. Лизиноприл (Диротон®, выпускаемый фармацевтической компанией «Гедеон Рихтер») – ингибитор АПФ, спектр действия которого весьма широк, что позволяет применять его в самых различных ситуациях. Диротон – единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани с продолжительностью действия 24–30 ч. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование TROPHY [16], в котором сравнивалась эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом (10, 20 или 40 мг 1 раз в день) и гидрохлортиазидом (12,5, 25 или 50 мг). Средний показатель индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл снижал лучше ДАД, чем гидрохлортиазид. Отмечено также, что большая часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (вследствие возникновения так называемого «эффекта ускользания»). Вполне естественно, что применение лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.
Литература
1. Kylin E. Studien uber das Hypertonie–Hyperglykamie–Hyperurikamie syndrom. Zentralbl Inn Med 1923;44:105–127.
2. Henefeld V, Leonhardt W. Das metabolische Syndrome. Deutsch Ges Wes 1980;36:545–51.
3. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–1607.
4. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper–body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989;149:1514–1520.
5. Бритов А.Н., Уметов М.А. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме. Возможности антигипертензивной терапии. Русский медицинский журнал. 2005, №26, с.1713–1720.
6. Артериальная гипертензия: проблемы и решения. Международный медицинский бюллетень. 2003, №15.
7. Skarfors ET, Litbell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10–year longitudinal study in middle–aged men. J Hypertens 1991;9:217–23.
8. Lissner I, Bengtsson C, Lapidus L et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992;20:797–801.
9. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitis: results of the HOPE study and Micro–Hope substudy. Lancet 2000;355:253–9.
10. Hansson L, Zanchetty A, Carrutbers Sg et al. Effect of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755–62.
11. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Diabetes Care 2000;23 (suppl.2):54–64.
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317:703–13.
13. Opie L.H.//Angiotensin Converting Enzyme Ihibitors. Third Edition.1999.
14. Hernandez D., Lacalzada J.,Salido E. Regression of left ventricular hypertrophy by lisinopril after renal transplantation.//Kidney Int., 2000; 58(2):889–897.
15. Medvedeva A.,Simonaviciene A.,Koch S. et al. Additive effect of ACE–inhibitors, A–II receptor antagonists and endotelin receptor. A specific blockers on incides of progression in renal damage model// 37 ERA–EDTA Congress Book,2000,p.169.
16. Reisin E., Weir M R, Falkner B. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive petirnts: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group.// Hyper. 1997; Jul. 30(1–Pt–1):140–148.