string(5) "20494"

Достаточно большое количество фактов свидетельствует о связи повышения АД и прямой роли этого показателя в патогенезе коронарного атеросклероза. Так, данные исследования MRFIT продемонстрировали четкую зависимость риска вероятности развития ишемической болезни сердца (ИБС) от уровня АД и позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического давления (ДАД): у лиц с АГ (независимо от степени повышения САД и ДАД) наибольший риск развития сердечно–со­су­дистых осложнений был выше по сравнению с лицами, имевших АД<120 и 80 мм рт.ст. При этом было отмечено большее значение САД, нежели ДАД. В известном Фрамингемском исследовании при повышении АД также был выявлен рост риска летальности при ИБС, при этом подтвердилась более значимая роль САД для развития всех проявлений ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Интересно отметить, что у мужчин с возрастом выявилась большая значимость САД, тогда как ДАД с возрастом обнаруживало тенденцию к снижению. Произошло смещение акцента в сторону большей значимости САД, что еще в 2004 г. активно обсуждалось в рамках 14–го Евро­пейского кон­грес­са по артериальной гипертензии. Было подчеркнуто, что прослеживается тесная связь между смертностью от ИБС и величиной САД во всех возрастных группах. Точно такая же связь была выявлена между смертностью от острого нарушения мозгового кровообращения и показателями САД. Весьма интересны исследования отечественных авторов, проведенных в рамках проекта Ли­пид­ных Исследовательских Клиник [2]. Исследо­ва­ния проводились в одном из районов г. Москвы и в Санкт–Пе­тер­бурге. Проспективное наблюдение за смертностью осуществлялось в течение 19 лет у 7815 мужчин в возрасте 40–59 лет и в течение 14 лет у 3074 женщин в возрасте 30–69 лет. При анализе относительного риска смертности от ИБС в зависимости от формы АГ оказалось, что относительный риск (ОР) смертности для лиц с изолированой диастолической АГ (ИДАГ) составил 1,2, при систолической АГ (ИСАГ) – 1,8, для систоло–диастолической АГ – 2,4 по сравнению с лицами, не имевшими повышенного АД.
В то же время масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) слабо коррелирует с однократно измеренным АД. Связь оказывается более существенной при проведении суточного мониторирования АД (СМАД). Так, средние величины суточного АД теснее коррелируют с ММЛЖ, а ночное снижение АД обнаруживает обратную корреляцию с ММЛЖ. Несомненно, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) представляет сложную реакцию не только на АГ, но и на весь спектр выше перечисленных трофических факторов.
Наличие ГЛЖ у больных АГ ассоциируется с более высоким риском заболеваемости и смертности. В рамках Фрамингемского исследования показано, что наличие ГЛЖ сопряжено с 5–кратным увеличением смертности в течение 5 лет наблюдения. В другом исследовании [3] наблюдалось 1893 пациентов, при эхокардиографическом исследовании у которых выявлена ГЛЖ. По истечении 6 лет наблюдения было отмечено, что при увеличении толщины задней стенки левого желудочка на 1 мм риск смертельных осложнений увеличивался в 7 раз.
В отношении мозгового инсульта большинство проспективных исследований также подтвердило большую роль САД. В исследовании MRFIT относительный риск развития инсульта составил 8,2 для САД и всего 4,4 – для ДАД. Данные отечественных авторов [4] указывают несколько меньшие величины: так, относительный риск для ИСАГ составил 3,2, при ИДАГ – 1,3; но при одновременном повышении САД и ДАД относительный риск возрастал до 4,1.
Поражение почек – третий по частоте (после сердца и головного мозга) поражения орган–мишень. В то вре­мя, когда отсутствовали эффективные антигипертензивные препараты, злокачественная и тяжелая АГ всего в течение 5 лет приводили к терминальной почечной недостаточности. Результаты MRFIT свидетельствуют о высокой непрерывной положительной связи между АГ и риском развития хронической почечной недостаочности (ХПН). В V докладе JNC (1995) отмечен рост риска развития ХПН при возрастании степени повышения АД. При этом величина САД была более точным предиктором развития ХПН, нежели уровень ДАД. Однако адекватное лечение АГ, хотя и снижало частоту ИБС и мозгового инсульта, но не приводило к существенному снижению частоты ХПН [5].
Сочетание АГ с другим фактором риска – сахарным диабетом (СД) в еще большей степени увеличивает риск развития ХПН (как, впрочем, ИБС и мозгового инсульта). Так согласно результатам Фрамин­гемского исследования у больных СД в сочетании с АГ серьезные сердечно–сосудистые осложнения выявляют в 5 раз чаще, нежели в сопоставимых возрастных группах общей популяции [6].
Не вызывает ни у кого сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем уровня АД является краеугольным камнем предотвращения «движения» по пути сердечно–сосудистого континуума.
Важность снижения АД известна врачам давно. Еще в достаточно раннем (70–е годы XX века) исследовании HDFP [7] при 5–летнем наблюдении за 10940 больными (в возрасте 30–69 лет) с ДАД>90 мм рт.ст., получавшими систематическое лечение «старыми» препаратами по так называемой ступенчатой схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было показано снижение смертности от всех сердечно–сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными обычным методом. По­втор­ное обследование спустя 12 лет показало, что ГЛЖ в группе систематически леченных была менее выраженной.
Ситуация в лечении сердечно–сосудистых заболеваний в корне изменилась с введением в клиническую практику с конца 60–х годов XX века b–адрено­бло­като­ров.
Как известно, b–адреноблокаторы представляют собой достаточно большую группу лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, что препятствует действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. Первый препарат из этой группы – пропранолол, неселективный ко­рот­кодействующий препарат, не обладающий вазодилатирующим эффектом (препарат 1–й генерации), оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушениях ритма. Однако со временем выявились некоторые негативные его свойства, к числу которых относились:
•• невозможность использования при заболеваниях периферических артерий, сопровождающихся сужением их просвета, при синдроме Рейно;
• ухудшение проходимости дыхательных путей (бронхиальная астма, хроническая обструктивная бо­лезнь легких);
• ухудшение показателей углеводного обмена и воз­никновение новых случаев сахарного диабета 2 типа;
• ухудшение показателей липидного обмена, особенно если ?–адреноблокатор применялся в сочетании с тиазидным диуретиком;
• снижение мозгового кровотока у лиц пожилого возраста;
• возможное развитие эректильной дисфункции.
Все перечисленное обусловило дальнейшее совершенствование b–адреноблокаторов по нескольким направлениям:
1) получение кардиоселективных препаратов (вызывающих блокаду преимущественно b1–рецеп­торов);
2) получение препаратов длительного действия;
3) получение препаратов, обладающих вазодилатирующим действием;
4) получение препаратов, не обладающих внутренней симпатомиметической активностью.
Вторая генерация b–адреноблокаторов представлена уже высококардиоселективными препаратами, перечень которых весьма обширен: это метопролол (тартрат и сукцинат), бисопролол, бетаксолол, а также чрезвычайно распространенный в мире водорастворимый атенолол.
Препараты 3–й генерации в настоящее время представлены небивололом и карведилолом, обладающими, помимо присущих этому классу препаратов ?–адрено­бло­кирующих свойств, еще и вазодилатирующим эф­фектом.
Многочисленные многоцентровые двойные слепые плацебо–контролируемые исследования позволили сформулировать основные показания к применению b–адренобло­като­ров:
1) артериальная гипертония;
2) стабильная форма ишемической болезни сердца (стенокардия различных функциональных классов);
3) перенесенный острый инфаркт миокарда;
4) хроническая сердечная недостаточность;
5) суправентрикулярные нарушения ритма сердца.
Антигипертензивный эффект b–адреноблокатора, вероятно, осуществляется с помощью следующих механизмов [8]:
• уменьшение сердечного выброса;
• снижение активности ренина;
• центральные эффекты (со стороны ЦНС);
• блокада пресинаптических b–адренергических рецепторов, ведущая к снижению выброса норадреналина;
• уменьшение периферического сосудистого сопротивления;
• снижение венозного тонуса;
• уменьшение объема циркулирующей крови;
• изменение чувствительности барорецепторов;
•• ослабление прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и при действии стресса.
b–адреноблокаторы в качестве антигипертензивных препаратов были включены в международные (ЕОK/EOГ, JNS–7) и отечественные рекомендации (второй пересмотр 2004 г.), посвященные диагностике и лечению артериальной гипертонии.
Эти препараты сохранили свое место и в последней редакции ЕОК/ЕОГ (2007 г.), посвященной диагностике и лечению эссенциальной артериальной гипертонии [9]. Вместе с тем, еще в 2004 г. в журнале Lancet была опубликована статья Carlberg B, Samuelsson O и Lindholm [10] под весьма красноречивым названием («Атенолол при артериальной гипертонии: лучший выбор?»). Ав­то­ры путем мета–анализа изучили 18 крупных исследований. В пяти исследованиях атенолол сравнивался с плацебо или отсутствием лечения. В течение 2–6 лет на­блю­далось 6825 пациентов, средний возраст которых был 68–70 лет. Анализ показал, что несмотря на снижение АД, влияние атенолола в отношении всех причин смерти, сердечно–сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда ничем не отличается от плацебо, в то же время риск развития мозгового инсульта был ниже в группе лиц, получавших атенолол.
В октябре 2005 г. те же авторы опубликовали в журнале Lancet [11] мета–анализ под названием «Остаются ли b–блокаторы препаратами первого выбора при лечении первичной гипертонии?». На этот раз ими было про­ана­лизировано 13 рандомизированных контролируемых исследований (105951 пациент). Анализиро­ва­лись эффекты действия b–адренобло­каторов в сравнении с плацебо и с другими антигипертензивными препаратами. Дополни­тельно авторами были специально проанализированы три группы исследований: в первой применялся не атенолол, а иные b–адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол, пиндолол); во второй применялся и атенолол, и другие b–адреноблокаторы – метопролол, пропранолол, пиндолол; в третьей группе применялся только один атенолол. Были сделаны следующие выводы: 1) относительный риск развития мозгового инсульта был на 16% выше для b–адреноблокаторов, нежели для других антигипертензивных препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов к ангиотензину II), 2) различий в отношении развития инфаркта миокарда выявлено не было. Ос­нов­ное заключение звучало следующим образом: «b–адре­но­блокаторы не остаются препаратами первого выбора для лечения первичной гипертонии и не должны использоваться в качестве препарата сравнения в будущих рандомизированных контролируемых исследованиях других антигипертензивных препаратов». Неким финалом явилась в октябре 2005 г. дискуссия в Internet на сайте «the HEART.org.» под броским наименованием – «b–блока­то­ры при гипертонии: конец эры?». Под аналогичным наименованием в журнале Lancet в октябре 2005 г. появилась публикация Beevers D.G. из госпиталя Университета Бирмингема [12].
В новых Европейских рекомендациях 2007 г. сказано, что ?–адреноблокаторы не рекомендуется применять при АГ у лиц с множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его большие компоненты – ожирение, нарушение углеводного обмена, высокий риск развития сахарного диабета. Не рекомендуется сочетать у таких пациентов ?–адре­ноблокаторы с тиазидными диуретиками, так как это способствует нарушениям липидного обмена. Од­на­ко в рекомендациях не указано, к каким конкретно ?–адре­ноблокаторам это относится, хотя, если судить по цитируемым исследованиям, речь идет об атенололе. Правда, там же всего в 4–5 строках говорится, что способность негативно влиять на метаболические показатели не относится к препаратам 3–й генерации – небивололу и карведилолу. Тем не менее, в Реко­мен­дациях 2007 г. b–адре­ноблокаторы продолжают оставаться препаратами первого ряда при лечении больных с АГ.
Между тем среди высокоселективных ?–адрено­бло­каторов 2–го поколения имеется препарат бисопролол, которому посвящено достаточно статей в литературе и который весьма положительно зарекомендовал себя при лечении артериальной гипертонии, а также стабильной форме ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Бисопролол об­ла­дает свойствами липофильного ?–адрено­бло­ка­тора, что обусловливает его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно–кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику и препарат можно принимать как до, так и после еды, что весьма удобно больному. Свя­зывание с белками составляет 30%, что снижает ве­ро­ятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Поло­вина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, остальная подвергается метаболизму. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный клиренс является идеальным: поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. В организме больного бисопролол не накапливается.
Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [13] 87 больных АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении АДсист и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект би­со­пролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действиях пре­паратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3–часовому его уров­ню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Был сделан вывод: однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24–часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [14] сравнивалась антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%). Анти­ги­пертензивный эффект бисопролола сравнивался с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизорованном двойном слепом 8–недельном исследовании [15] больные пожилого возраста с АГ получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Было установлено. что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения ?–адрено­блокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [16] сравнивалась выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.
Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер. Так, в ра­бо­те [17] установлено, что при назначении препарата в дозах 5,10 и 20 мг/сут. АДсист снижалось соответственно на 10, 14, 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось количество пациентов с АДдиаст<90 мм рт.ст.
Для усиления антигипертензивного эффекта бисопролол возможно комбинировать с тиазидными диуретиками. Так, в работе [18] у 512 больных АГ бисопролол в различных дозах (от 2,5 до 40 мг) комбинировали с гидрохлортиазидом (6,25–25 мг); было отмечено, что комбинированное назначение этих препаратов в малых дозах хорошо переносится больными и вызывает снижение АДдиаст<90 мм рт.ст. в 61% случаев.
Бисопролол по своему антигипертензивному действию и влиянию на регрессию гипертрофии левого же­лудочка не уступает некоторым ингибиторам АПФ. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании [19], продолжавшемся шесть месяцев, бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с влиянием эналаприла (20–40 мг/сут.).
Как уже упоминалось, сложилось мнение о неблагоприятном влиянии ?–адреноблокаторов на метаболические показатели. Однако в работе [20] было показано практическое отсутствие влияния препарата на уровень глюкозы крови у больных сахарным диабетом, при этом не требовалась коррекция доз гипогликемических препаратов. Это особенно важно, учитывая распространенность метаболического синдрома у больных АГ.
В настоящее время общепризнано, что базисными препаратами лечения ИБС являются ?–адрено­бло­ка­торы (например, Бисогамма компании Вёрваг Фарма). Ме­ханизм благоприятного действия ?–адре­но­блока­торов при лечении ИБС представляется следующим:
• урежение числа сердечных сокращений (ЧСС);
• снижение сократимости миокарда и САД;
• удлинение диастолы и снижение внутримиокардиального напряжения;
• улучшение перфузии миокарда во время более продолжительной диастолы.
В результате происходит снижение потребления кислорода миокардом, что способствует уменьшению ишемии миокарда в условиях физической нагрузки и прочих ситуациях, провоцирующих появление приступов стенокардии.
?–адреноблока­торы в обязательном порядке назначают больным, перенесшим острый инфаркт миокарда [вне зависимости от того, имеется на данный момент стабильная стенокардия (СС) или приступов болей в данный период нет], так как снижается вероятность развития повторного инфаркта миокарда. Хотя и не имеется больших исследований в отношении предотвращения коронарных катастроф у больных СС (ранее не переносивших инфаркт миокарда), есть все основания полагать, что эти препараты способствуют более благоприятному течению ИБС. Таким образом, назначение ?–адреноблокаторов у больных СС не только оказывает доказанный антиишемический эффект, но и благоприятно влияет на прогноз. Так, в исследовании TIBBS [21,22] наблюдались 330 больных СС, половина из них получала бисопролол в дозе 10 мг/сут., а затем 20 мг/сут., другая половина больных получала пролонгированный нифедипин в дозе 20 мг/сут., а затем 40 мг/сут. Больные наблюдались в течение 8 недель с последующим контролем за ними в течение 1 года. Ликвидация эпизодов ишемии была бо­лее выражена среди больных, получавших бисопролол, нежели нифедипин. Так, длительность эпизодов ишемии за 48 часов при приеме бисопролола снизилась с 99,3±10,1 до 31,9±5,5 мин, тогда как при приеме нифедипина эти показатели составили 101±9,1 и 72,6±8,1 мин. Было также отмечено, что у больных ИБС со 100%–й ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения, как инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100%–й ликвидации эпизодов ишемии вышеуказанные осложнения встречались в 32,3% случаев (р=0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР – Angina Treatment Pattern [23]. Весьма существенно то обстоятельство, что при лечении b–адреноблокаторами стабильной стенокардии ЧСС следует снижать до 60/мин. и даже менее (если пациент переносит это снижение удовлетворительно). К сожалению, в реальной клинической практике этого не происходит, так как врачи рассматривают развитие брадикардии (ЧСС 60/мин.) как проявление побочного и весьма нежелательного явления. В результате больные получают так называемую «субоптимальную терапию». Пациент и врач думают так: назначен нужный препарат, ЧСС с 85–90/мин. снизилось до 70–75/мин., приступы стенокардии стали реже, Однако в такой ситуации полного избавления от приступов стенокардии не происходит и такая терапия не может быть признана удовлетворительной.
Бисопролол эффективен и безопасен у больных, страдающих сахарным диабетом [20,27]; препарат не влияет на уровень глюкозы, не требует коррекции антидиабетических препаратов. Таким образом, мнение о том, что СД является абсолютным противопоказанием для назначения препаратов из класса ?–адрено­бло­каторов не нашло подтверждения с позиций доказательной медицины. Бисопролол положительно себя зарекомендовал и при лечении больных, у которых сердечно–сосудистая патология сочеталась с бронхообструктивными заболеваниями (в частности, с бронхиальной астмой). В исследовании [28] было показано, что назначение бисопролола в дозе 10 мг/сут. не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей (в отличие от атенолола в дозе 100 мг/сут.). Есте­ствен­но, что при назначении даже высококардилоселективного препарата необходим тщательный контроль не только клинического состояния больных, но и параметров внешнего дыхания (при условии адекватной терапии бронхолегочного заболевания).
В настоящее время можно с уверенностью сказать, что ?–адреноблокаторы (и, в частности, Бисогамма) весьма прочно удерживают свои позиции в лечении самой различной сердечно–сосудистой патологии. Бисогамма, будучи высококардиоселективным препаратом, имеет сбалансированный клиренс и длительный период полувыведения, а также хорошую переносимость, и его следует рекомендовать для широкого применения в клинической практике.

Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004; 3(3), ч.1, с.10–14.
2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и соавт. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.–2001;2:3–7.
3. Cooper M.S.,Simmons BE,Castaner A et al. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely. Am.J.Card., 1990.Feb 15;65(7):441–445.
4. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно–сосудистых заболеваний//Кардио­васкулярная терапия и профилактика.– 2002; 1: 10–15.
6. Klag M.,Whelton P.,Randall B. et al. Blood pressure and end–stage renal disease in men.//N.Engl.J.Med.,1996,334,13–18.
7. The HDFP cooperative group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participantesin the Hypertension Detection and Folloiw–up Program. JAMA 1988;259:2113–22.
8. Danhlof B, Lindhalm LH, Hannson L et al. STOP–Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer« versus «older« treatment alternatives in old patients with Hypertension. Blood Pressure 1993; 2:136–41.
9. 2007 Guidlines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertension 2007,25:1105–1187.
10. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? Lancet 2004; 364:1684–89.
11. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Shoud b–blockers first chouse in the treatment of primary hypertension? A meta–analisys. Lancet 2005; 366:1545–53.
12. Beevers DG. The end of b–blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005,366:1510–12.
13. Haasis R, Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double–blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103–113.
14. Buhtel FR, Berglund G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselective beta–blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986;4:144–146.
15. Amabile G, Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double–blind trial. Eur Heart J 1987;8(suppl.M):65–69.
16. Van der Ven LM et al. Age–dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest. 1997;1:16–22.
17. Mengden T, Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension.. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:55–67.
18. Frishman W, Bryzinsci B, Coulson L et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arcn Intern Med 1994;154:1461–8.
19. Goose P, Roudault R, Herrero G. et al. Beta–blockers vs angiotensin–converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 (suppl.5):145–150.
20. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных b–адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12:721–725.
21. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparison bisoprolol and nifedipine. J Am Coll Cardiol 1995;25:231–8.
22. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the TIBBS. J Am Coll Cardiol 1996;28:20–4.
23. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и соавт. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР –Angina Treatment Pattern). Кардиология, 2003; 5:9–15.
24. CIBIS Investigators and Committees. A randomimixed trial of beta–blocade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765–73.
25. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomized trial. Lancet 1999;353:913.
26. Willenheimer R, van Vidhusen DJ, Silke B etal. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol following by enаlaрril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insuffiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112 (16):2426–35.
27. Кукес В Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М.и соавт. b–блокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? Русский мед.журнал 2002;10:446–449.
28. Остроумова О.Д., Батутина А.М. Выбор безопесного b–адреноблокатора у больных с сопутствующими хроническими обструктивными заболеваниями легких: преимущества бисопролола. Русский мед.журнал 2003; 9:548–51.