ICAM – 1 Intercellular Cell Adhesion Molecule-1 – молекула межклеточной адгезии-1
MMP-1 Matrix Metalloproteinase-1 – матричная металлопротеиназа 1
NERDS Nonhealing wound, Exudative wound, Red and bleeding wound, Debris, Smell or odor – незаживающая рана, экссудация, гиперемия и кровотечение, детрит, запах
SEPS Subfascial Endoscopic Perforator Surgery – субфасциальная эндоскопическая диссекция перфорантных вен
STONEEES Size is bigger, Temperature Increased, Os (probes to or exposed bone), New areas of breakdown, Erythema/Edema, Exudate, Smell – увеличение размера, гипертермия, обнаженная кость, появление новых ран, эритема/отек, экссудация, запах
TGF-β1 Transforming Growth Factor Beta 1 – трансформирующий фактор роста β1
TIME Акроним по первым буквам английских названий принципов: T (tissue) – удаление нежизнеспособных тканей; I (infection) – подавление инфекции; M (moisture) – контроль уровня влажности; E (edge) – стимуляция репаративных процессов и/или эпителизации
TIMP-1 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 – тканевый ингибитор металлопротеиназ 1
БПВ Большая подкожная вена
ЛФК Лечебная физкультура
ПТФБ Посттромбофлебитическая болезнь
РЧО Радиочастотная облитерация
УЗ- Приставка, используемая для обозначения действий, совмещенных с ультразвуковым исследованием
УЗАС Ультразвуковое ангиосканирование
ХВН Хроническая венозная недостаточность
ЭВЛК Эндовенозная лазерная коагуляция
Введение
Наиболее часто причиной развития трофических язв становится венозная патология. Распространенность венозных трофических язв среди взрослого населения России составляет 1–3%, при этом средний возраст пациента – около 65 лет [1]. Согласно монографии В.С. Савельева, 59% всех трофических язв обусловлены заболеваниями вен [2]. По другим данным этот показатель больше и составляет около 70% [3].
Венозные трофические язвы представляют собой большую медико-социальную проблему. Только 50% венозных трофических язв заживают в течение ближайших 4 мес., 20% остается открытыми на протяжении 2 лет, а 8% не заживают при 5-летнем наблюдении. Даже в случае закрытия трофических язв частота рецидивов остается на уровне 6–15% [4]. Трофические язвы вызывают снижение качества жизни пациентов и являются причиной длительной потери трудоспособности и инвалидности. Ввиду выраженного стресса, потери трудоспособности, а также наличия зловонного отделяемого и загрязнения одежды страдает не только пациент, но и члены его семьи [5–7].
В основе развития венозных трофических язв в абсолютном большинстве случаев лежат 2 нозологические формы – варикозная болезнь и ПТФБ. Существенно реже встречаются венозные ангиодисплазии, слабость мышечно-венозной помпы на фоне деформирующего артроза суставов нижних конечностей (анкилоз голеностопного сустава) и др.
При варикозной болезни у пациентов определяются структурные изменения в стенке вены: увеличение количества коллагена и уменьшение числа гладкомышечных клеток и эластиновых волокон. Эти врожденные изменения предшествуют появлению рефлюкса. Клапанная недостаточность развивается вторично в результате дилатации вены с ослабленной стенкой, что увеличивает клапанное кольцо, створки клапана перестают смыкаться.
ПТФБ – заболевание, развивающееся у пациента с органическим поражением глубоких вен на фоне ранее перенесенного тромбоза глубоких вен. Обтурация глубоких вен тромботическими массами со временем приводит к недостаточности клапанов перфорантных и поверхностных вен и, как следствие, к грубой перестройке венозного оттока из конечности.
Современный подход к патофизиологии развития ХВН выглядит следующим образом: в подавляющем числе случаев развивается обструкция венозного русла или клапанная недостаточность, что ведет к относительной венозной гипертензии. Далее происходит экстравазация макромолекул (фибриноген и α2-макроглобулин) и эритроцитов в дерму. Указанные молекулы являются хемоаттрактантами. Осуществляется повышенная экспрессия ICAM-1 (фактор межклеточной адгезии 1) эндотелиальными клетками. Происходит диапедез лимфоцитов и макрофагов, развивается хроническое воспаление. Далее происходит образование белково-лейкоцитарной манжеты вокруг капилляров и посткапиллярных венул, возникают отложения коллагена. У пациентов С4–С6 CEAP отмечается высокая концентрация TGF-β1 в тканях. Накопление TGF-β1 и α2-макроглобулина в интерстиции приводит к развитию фиброза. Этот процесс опосредован индуцированием TIMP-1 и подавлением MMP-1. Именно металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы ответственны за отложения в матриксе. На фоне указанных изменений микроциркуляции и мягких тканей даже минимальная травма приводит к развитию трофических язв.
Диагностика основывается на данных опроса, физикального обследования и УЗАС.
УЗАС вен нижних конечностей является «золотым стандартом» диагностики при венозных трофических язвах. Это исследование дает исчерпывающую информацию о состоянии поверхностных, глубоких и перфорантных вен, а также их клапанном аппарате. На основании результатов данного исследования можно не только поставить точный диагноз, но и определиться с необходимостью оперативного лечения, его объемом, выполнить картирование несостоятельных перфорантных вен, регулярно неинвазивно осуществлять динамический контроль.
Учитывая высокую информативность этого диагностического метода, вариабельность анатомии поверхностных вен, оператор-зависимость, необходимость предоперационного картирования, а также нередкую необходимость выполнения УЗ-ассистированных оперативных вмешательств, предпочтительно, чтобы каждый ангиохирург владел этим методом.
Первый вопрос, который возникает после постановки диагноза: необходимость и возможность оперативного вмешательства. Мы считаем, что при выявлении клапанной недостаточности оперативное вмешательство необходимо. Без хирургического лечения, т.е. нормализации венозного оттока из конечности, все остальные усилия зачастую являются тщетными.
При достаточном опыте хирурга и точном УЗ-картировании минимальный хирургический объем – устранение патологического рефлюкса под местной анестезией – выполним у любого больного. Этой цели, как правило, можно достигнуть, выполнив кроссэктомию и надфасциальную перевязку несостоятельных перфорантных вен из мини-доступов.
Некоторые авторы отмечают, что при хирургическом лечении время заживления язвы не изменяется, но значимо уменьшается риск рецидива [8]. Однако при последующих исследованиях эффективность хирургического лечения в заживлении трофического дефекта доказана [9].
Кроме того, достигнуть цели можно при помощи SEPS и физических методов облитерации вен (РЧО, ЭВЛК и т.д.). Эти методы менее распространены, поскольку появились не так давно, требуют дополнительных оборудования и навыков врача. При выполнении SEPS независимо от ее дополнения аблацией БПВ вероятность заживления трофического дефекта составляет 88%, а риск рецидива достигает 13% [10]. Мы считаем метод облитерации сегмента поверхностной вены, в который дренируется несостоятельный перфорант, крайне перспективным.
К другим, не менее важным, пунктам лечения относятся компрессионная терапия, фармакотерапия, физические методы лечения и местное лечение, изменение образа жизни.
Компрессионная терапия – это обязательное условие успешного лечения у всех пациентов [11], независимо от географии проживания, выраженности экссудации, возраста больного и других часто приводимых причин для отказа от ношения трикотажа. Можно использовать как эластические бинты, так и компрессионный трикотаж (предпочтительнее). Важно выделить время и объяснить каждому пациенту, почему он должен носить трикотаж; этот факт увеличивает приверженность к лечению.
Разработаны специальные наборы для больных с трофическими язвами. Они представляют собой набор из 3 гольф: 2 нижних (лайнеры), которые соприкасаются с раневым покрытием и могут меняться при загрязнении, и 1 наружный, который легко надевается поверх первого и снимается на ночь. Суммарно 2 гольфа оказывают давление около 30–40 мм рт. ст., что соответствует 3 классу компрессии. Некоторые производители включают в состав ткани нити серебра, что обеспечивает антибактериальный эффект.
Фармакотерапия
Целями фармакотерапии ХВН являются:
1. Купирование симптомов заболевания и предотвращение осложнений.
2. Предоперационная подготовка и послеоперационная реабилитация.
3. Повышение качества жизни пациента.
Список препаратов для лечения ХВН обширен и включает препараты следующих фармакологических групп:
– венотоники;
– антиагреганты;
– антикоагулянты;
– корректоры тканевого метаболизма;
– препараты системной энзимотерапии;
– реологические препараты;
– противовоспалительные средства;
– препараты для местного лечения.
Единственным препаратом, влияющим на все патофизиологические звенья ХВН, который доказал свою эффективность, является диосмин. Его доказанные эффекты:
• подавляет воспалительные процессы в венах;
• предотвращает повреждение венозной стенки;
• повышает тонус венозных сосудов;
• снимает тяжесть в ногах, боль, отеки, судороги;
• препятствует развитию трофических язв;
• улучшает лимфоотток.
В исследовании S.P. Coleridge и соавт. при использовании диосмина полное заживление язвы было достигнуто у 61,3% пациентов в сравнении с 47,7% пациентов в группе плацебо, а время до полного заживления составило 16 и 21 нед. соответственно [12].
Пациенту с венозными трофическими язвами предпочтительно назначать комплексную терапию, включающую диосмин, ацетилсалициловую кислоту и метаболические препараты. Из последней группы мы отдаем предпочтение актовегину.
Физические методы лечения
К физическим методам лечения можно отнести ЛФК, аппаратную пневмокомпрессию, миостимуляцию.
ЛФК при ХВН включает комплекс лечебно-профилактических упражнений, направленный на разгрузку конечности, уменьшение отека, тренировку мышц, участвующих в венозном оттоке из конечности. Большинство упражнений предусмотрено для икроножных мышц, ответственных за отток из конечности. Эти упражнения подразумевают сгибание и разгибание стопы в различных положениях – стоя, сидя и лежа.
Аппаратная пневмокомпрессия имеет синонимы «интермиттирующая пневмокомпрессия», «лимфодренаж», «пневмомассаж». Процедура удобна, хорошо переносится пациентами, быстро приносит клиническое облегчение. Если ранее для этой процедуры необходимо было посещать дневной стационар, то сегодня портативные аппараты можно приобрести и использовать дома без ограничений. Курс составляет 10–15 процедур по 30–60 мин. Применение при трофических язвах ограничено и возможно лишь при малых неэкссудирующих язвах. Аппаратная пневмокомпрессия может использоваться как альтернатива у лиц, неспособных надевать компрессионный трикотаж либо отказывающихся от него [13].
Миостимуляция – другое достижение в лечении ХВН. Как известно, для того, чтобы венозный отток осуществлялся, необходима работа мышечно-венозной помпы голени. Портативный миостимулятор для икроножных мышц позволяет дополнительно тренировать икроножные мышцы у пациентов, что нормализует венозный отток, уменьшает отеки. Кроме того, зачастую трофические язвы развиваются у пожилых людей, ослабленных и малоподвижных пациентов, на фоне сопутствующих заболеваний опорно-двигательного аппарата. Эти пациенты не могут выполнять рекомендации по двигательному режиму, в полной мере заниматься ЛФК. У таких пациентов возможность пользования портативным миостимулятором стала достижением. В исследовании P.E. Houghton использование миостимуляции продемонстрировало уменьшение площади раневой поверхности в 2 р. в течение 4 нед. [14].
Местное лечение
Подход к местному лечению не является строго определенным правилом, а скорее эволюционирующей концепцией и постоянно претерпевает изменения с накоплением опыта и появлением новых раневых покрытий. Однако, по нашему убеждению, в местном лечении венозных трофических язв должен соблюдаться ряд принципов: перевязки должны выполняться врачом-специалистом на регулярной основе с использованием современных перевязочных средств и учетом фазы раневого процесса.
Мы используем в своей работе принцип TIME, предложенный International Wound Bed Preparation Advisory Board [15]. Такая схема предоставляет каждому доктору универсальный «каркас лечения». В зависимости от индивидуальных особенностей раны усилия преимущественно направляются на то или иное звено.
К числу основных современных раневых покрытий относятся:
• атравматические повязки;
• сорбенты;
• альгинаты;
• повязки с серебром;
• гидроколлоиды;
• коллагеновые раневые покрытия;
• повязки на основе активированного угля;
• покрытия с факторами роста;
• окклюзионные повязки.
При венозных трофических язвах в фазу воспаления мы используем сорбенты с антибактериальным компонентом, повязки на основе активированного угля и повязки с серебром.
Надо отметить, что ввиду роста числа случаев контаминации ран антибиотикорезистентной флорой и риска грибкового заражения, при отсутствии явных признаков наличия инфекции в ране не рекомендуется использование антибактериальных препаратов [16]. Для определения наличия инфекции в ране в зарубежной литературе широко применяются мнемонические правила NERDS (Non healing wound, Exudative wound, Redandbleeding wound, Debris, Smellorodor) и STONEEES (Size is bigger, Temperature Increased, Os (probestoor exposed bone), New area sof breakdown, Erythema/Edema, Exudate, Smell).
В фазу регенерации предпочтительно использование сорбентов, атравматических и гидрогелевых повязок. При «чистых» ранах возможно применение коллагеновых и окклюзионных повязок.
При начавшейся эпителизации предпочтительно использование атравматических и окклюзионных повязок, коллагеновых покрытий, повязок с факторами роста.
Коллагеновые покрытия редко используются в России. Однако использование различных форм коллагеновых покрытий – мембран, порошка, геля, жгутиков – в фазу регенерации и эпителизации представляется перспективным [17].
Использование современных раневых покрытий, соответствующих фазе раневого процесса, может значительно облегчить процесс перевязки, сделать его быстрее, безболезненнее, увеличить интервалы между перевязками. Что касается сроков заживления трофического дефекта, то несколько рандомизированных исследований показали, что выбор того или иного перевязочного средства не влияет на скорость заживления раны [18, 19]. Поэтому выбор раневого покрытия следует осуществлять, руководствуясь опытом и предпочтениями врача, основанными на доказательных данных эффективности и безопасности средства, преференциями пациента, итоговой стоимостью лечения и возможностями клиники.
Одним из современных направлений в лечении ран является использование медицинского средства на основе отрицательно заряженных инертных полистирольных микросфер (Полихил), которые не разрушаются под воздействием биологических компонентов и разрешены для медицинского применения. Исследования, проведенные in vitro и in vivo, продемонстрировали многокомпонентный механизм действия: увеличение скорости пролиферации клеток, усиление клеточной миграции, активация мембранных ферментных протеолитических комплексов [20]. Кроме того, показано, что микросферы Полихила усиливают секрецию факторов роста (в частности ФР-β1) [21].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [L. Cogan, N. Rosenberg и соавт.] Полихил продемонстрировал статистически значимое ускорение образования грануляций и эпителизации при хронических ранах. Исследование проведено в 5 медицинских центрах Израиля с 2008 по 2010 г., в него включено 58 амбулаторных пациентов с рефрактерными к лечению ранами, незаживающими в течение 4 нед., а также с ранами с обнаженными костью, сухожилиями и связками. Доминировали 2 этиологических фактора – ХВН и травма. Полихил наносился на рану 2 р./сут. Первичная конечная точка (покрытие светло-красной грануляционной тканью 75% раневой поверхности через 4 нед. лечения) достигнута у 47 и 15% пациентов в группах Полихила и контрольной соответственно (p=0,01). Всего доля пациентов с грануляционной тканью, занимающей 75% раневой поверхности и более, через 4 нед. терапии составила 65% в группе Полихила и 19% – в контрольной (р=0,0009). Площадь раневой поверхности уменьшилась на 39 и 14,9% в группах Полихила и контрольной соответственно (p=0,02) [22].
В отдельных публикациях, основанных на собственном опыте, также отмечена эффективность Полихила. Govrin обобщил опыт использования Полихила на 54 хронических ранах; средство наносилось на рану 1 р./сут. Грануляции, покрывающие 75% площади раны, достигнуты у 65% больных в течение 4,5 нед. [23].
В России на сегодняшний день имеется мало публикаций, посвященных этому средству. В нашем отделе в настоящее время проводится собственное исследование по изучению механизма действия, безопасности и эффективности применения Полихила при венозных трофических язвах, а также возможности его использования для подготовки раневой поверхности к аутодермопластике.
При отсутствии эффекта от лечения и для исключения малигнизации язвы следует рассмотреть возможность применения активных методов лечения, к которым можно отнести кожную пластику, вакуум-ассистированные повязки, раневое покрытие на основе богатой тромбоцитами аутоплазмы, использование метода ультразвуковой кавитации, NO-терапию.
Кожная пластика давно показала свою эффективность, известны проблемы, связанные с кожной пластикой [17]. Улучшить результаты приживления кожного трансплантата можно, используя вакуум-ассистированные повязки: удаление мелких гематом и лучшее прилегание трансплантата к раневой поверхности значительно улучшают приживляемость.
Вакуум-ассистированные повязки позволяют значительно ускорить очищение раны, стимулируют грануляционную ткань, сокращают сроки заживления раны. В исследовании J.D.D. Vuerstaek время заживления составило 29 и 45 дней в группах с вакуум-ассистированными повязками и без них (p=0,0001), а время от хирургической обработки до кожной пластики – 7 и 17 дней соответственно [24].
Раневое покрытие на основе богатой тромбоцитами аутоплазмы является безопасным, перспективным и малозатратным методом лечения трофических язв. При этом в качестве сырья используется аутоплазма пациента; после центрифугирования из нее забирается порция, богатая тромбоцитами; она активируется и подвергается экспозиции в термостате. Через некоторое время хирург получает безопасное раневое покрытие из аутоплазмы пациента, богатой факторами роста.
Обработка ран с использованием метода ультразвуковой кавитации в водной среде в большинстве случаев позволяет за 1–2 перевязки полностью очистить рану от нежизнеспособных тканей, фибрина, подавить инфекционный процесс (рис. 1).
NO-терапия подразумевает обработку раневой поверхности экзогенным NO, генерируемым плазмохимическим способом из атмосферного воздуха. При этом NO нормализует микроциркуляцию, активизирует функцию макрофагов и пролиферацию фибробластов, стимулирует регенерацию тканей [25].
Изменение образа жизни является важным компонентом лечения, представляет собой личный вклад пациента в достижение конечного результата и включает в себя:
• ограничение статических физических нагрузок (длительное нахождение в положении стоя или сидя без передвижения, подъем тяжестей и т.д.);
• исключение прогревающих процедур (в т.ч. физиопроцедуры, компрессы);
• возвышенное положение ног во время отдыха (небольшой валик под ноги);
• ношение обуви на небольшом физиологическом каблуке;
• коррекция избыточного веса (если он есть);
• пешие прогулки.
Обсуждение
Большинство населения считает варикозную болезнь косметической проблемой. Это не так. Со временем ХВН, сопровождающая варикозную болезнь, «дает свои плоды». Тромбофлебит, экзема, кровотечение, пигментация кожи, трофические язвы – это неполный список осложнений варикозной болезни.
Пациенту, у которого развивается трофическая язва, как правило, не раз предлагали оперативное лечение, от которого он отказывался. Поэтому пациенты с трофическими язвами имеют дело с последствиями некритичного отношения к своему заболеванию.
Трофические язвы сильно меняют жизнь человека, это всегда трагедия. Необходимость ежедневных перевязок, зловонный запах, загрязненная одежда, увеличивающиеся траты на перевязочные средства, изменившийся уклад жизни, депрессия от ощущения безнадежности, нежелающие заниматься этой проблемой врачи – все это загоняет человека в тупик, пациент остается со своей проблемой один на один. К сожалению, не только пациенты, но и не все врачи знают, что делать с трофической язвой. Зачастую язвы остаются с пациентом на всю жизнь.
Сегодня трофические язвы часто и пациентами, и врачами воcпринимаются как естественное течение заболевания, некий закономерный итог. В таком случае лечение часто сводится к констатации факта наличия язвы, наложению повязки с антибактериальной мазью и озвучиванию нескольких рекомендаций. Такой подход недопустим и наносит вред пациенту.
В амбулаторной практике можно столкнуться с ситуацией: пациенту точно поставлен диагноз, выполнена перевязка, но из-за низкой комплаентности он обращается со следующим визитом только через 2–3 нед. В таком случае можно не только не получить положительных сдвигов в лечении, но и увидеть ухудшение в виде инфицирования и увеличения площади раны.
Учитывая тот факт, что лечение трофических язв является очень сложным, кропотливым и трудоемким, очень важно оценить комплаентность пациента и провести его обучение. На это обращает внимание также международное соглашение по лечению ран [26]. Если подобрать перевязочные средства с учетом приверженности пациента к лечению, объяснить пациенту особенности заболевания, необходимость перевязок, особенности его текущего состояния, то это может значительно улучшить результат.
Вышеуказанное международное соглашение обращает внимание практических врачей на то, что подбор перевязочных средств должен осуществляться с учетом не только состояния раны, но и индивидуальных особенностей пациента, того, кто будет выполнять перевязки, а также клинических условий.
Нельзя недооценивать значение динамического наблюдения. В амбулаторной практике доктор не может помнить состояние трофической язвы у каждого больного из-за большого количества пациентов. Кроме того, насыщенный прием и обилие бумажной работы диктуют необходимость кратко описывать местный статус. Для адекватного контроля лечения состояние раны должно быть четко зафиксировано в первый прием; если это возможно, то язву следует сфотографировать. В таком случае в последующие визиты можно легко оценить динамику. Для трофических ран адекватной скоростью заживления можно считать сокращение площади раны на 30–50% после 4 нед. лечения [27]. На рисунке 2 отражена динамика заживления трофической язвы, наблюдаемая на фоне лечения в течение 2 мес.
Следует отметить, что лечение трофических язв – это всегда командная работа. Помимо сосудистого хирурга в лечении могут участвовать терапевт, эндокринолог, кардиолог, ортопед, дерматолог, медсестра и др. От слаженной работы коллектива во многом зависит результат лечения.
Выводы
1. Лечение трофических язв по-прежнему остается актуальной медицинской и социальной проблемой.
2. Диагностика должна обязательно включать УЗАС.
3. У пациентов с выявленным патологическим венозным рефлюксом должен ставиться вопрос о его хирургическом устранении.
4. Пациент должен быть проинструктирован об изменении образа жизни.
5. Лечение пациентов с трофическими язвами в обязательном порядке должно включать компрессионную терапию и препараты диосмина.
6. Рекомендованная схема местного лечения – TIME (tissue, infection, moisture, edge).
7. Выбор раневого покрытия следует осуществлять, руководствуясь опытом и предпочтениями врача на основе доказательных данных, преференциями пациента, итоговой стоимостью лечения и возможностями клиники.
8. Для ускорения заживления трофического дефекта возможно использование ЛФК, аппаратной пневмокомпрессии, миостимуляции, кожной пластики, вакуум-ассистированных повязок, раневых покрытий на основе богатой тромбоцитами аутоплазмы, метода ультразвуковой кавитации, NO-терапии.
Литература
1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Самара, 2009.
2. Савельев В.С. Флебология. М., 2001.
3. Association for the Advancement of Wound Care (AAWC). Summary algorithm for venous ulcer care with annotations of available evidence. Malvern (PA): Association for the Advancement of Wound Care (AAWC); 2005. 25 p.
4. Nicolaides A.N. Investigation of chronic venous insufficiency. A consensus statement, 2000.
5. Augustin M., Maier K. Psychosomatic aspects of chronic wounds // DermatolPsychosom. 2003. Vol. 4. Р. 5–13.
6. Baranoski S., Ayello E. Wound Care Essentials. Practice Principles. Lippincott Williams &Wilkins. 2008.
7. Boateng J.S., Matthews M., Stevens H., Eccleston G. (2008) Wound healing dressings and drug delivery systems: a review // J Pharmaceutical Sci. 2008. Vol. 97 (8). Р. 2892–2923.
8. Barwell J.R., Davies C.E., Deacon J., Harvey K., Minor J., Sassano A., Taylor M., Usher J., Wakely C., Earnshaw J.J., Heather B.P., Mitchell D.C., Whyman M.R., Poskitt K.R. Comparison of surgery and compression with compression alone in chronic venous ulceration (ESCHAR study): randomised controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 363 (9424). Р. 1854–1859.
9. Gohel M.S., Barwell J.R., Taylor M., Chant T., Foy C., Earnshaw J.J., Heather B.P., Mitchell D.C., Whyman M.R., Poskitt K.R. Long term results of compression therapy alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR): randomised controlled trial // BMJ. 2007. Vol. 335 (7610). Р. 83.
10. TenBrook J.A., Iafrati M.D., O’Donnell T.F., Wolf M.P., Hoffman S.N., Pauker S.G., Lau J., Wong J.B. Systematic review of outcomes after surgical management of venous disease incorporating subfascial endoscopic perforator surgery // Journal of Vascular Surgery. 2004. Vol. 39. Р. 583–589.
11. Cullum N., Nelson E.A., Fletcher A.W., Sheldon T.A. Compression for venous leg ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 2. Art. No.: CD000265. DOI: 10.1002/14651858.CD000265.
12. Coleridge Smith P. Daflon 500 mg and Venous Leg Ulcer: New Results From a Meta-Analysis, 2005. Angiology. Р. 33–39.
13. Berliner et al. A systematic review of pneumatic compression for treatment of chronic venous insufficiency and venous ulcers. 2003. Agency for Healthcare Research and Quality. Р. 1–12.
14. Houghton P.E., Kincaid C.B., Lovell M., Campbell K.E., Keast D.H., Woodbury M.G., Harris K.A. Effect of electrical stimulation on chronic leg ulcer size and appearance // Physical Therapy. 2003. Vol. 83 (1). Р. 17–28.
15. Международный консультативный совет по лечению ран, 2003.
16. O’Meara S., Al-Kurdi D., Ovington L.G. Antibiotics and antiseptics for venous leg ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003557. DOI: 10.1002/14651858.CD003557.
17. Jones J.E., Nelson E.A. Skin grafting for venous leg ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD001737. DOI: 10.1002/14651858.CD001737.pub3.
18. Bouza C., Munoz A., Amate J.M. Efficacy of modern dressings in the treatment of leg ulcers: A systematic review. Wound Repair and Regeneration. 2005. Vol. 13. Р. 218–229.
19. Palfreyman S.J., Nelson E.A., Lochiel R., Michaels J.A. Dressings for healing venous leg ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001103. DOI: 10.1002/14651858.CD001103.pub2.
20. Ritter V.M., Rosenblat G., Maretski S.H. et al. The role of PolyHeal microsphere in wound healing in patients with chronic ulcers. 2004. Available online at: www.polyheal.co.il/?categoryId=17680#1.
21. Simmons D.J., Phillips L.G., Robson M.C. Negatively charged beads and transforming growth factor-1 stimulate bone repair in rabbits // Wound Rep Regen. 1996. Vol. 4 (3). Р. 368–373.
22. Shoham Y., Kogan L., Weiss J. et al. Wound ‘dechronification’ with negatively-charged polystyrene microspheres: a double-blind RCT // Journal of wound care. 2013, March. Vol. 22. № 3.
23. Govrin J., Kogan L., Luger E. et al. New method for treating hard-to-heal wounds: clinical experience with charged polystyrene microspheres. Wounds uk. 2010. Vol. 6. № 4.
24. Vuerstaek J.D.D., Vainas T., Wuite J., Nelemans P., Neumann M.H.A. and Veraart J.C.J.M. State-of-the-art treatment of chronic leg ulcers: a randomized controlled trial comparing vacuum-assisted closure (V.A.C.) with modern wound dressings // J Vasc Surg. 2006. Vol. 44. Р. 1029–1038.
25. Кротовский Г.С., Пекшев А.В., Зудин А.М., Учкин И.Г., Мосесов А.Г. Терапия экзогенным оксидом азота – новый метод стимуляции заживления трофических дефектов кожи на фоне хронической венозной недостаточности // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2001. № 3. С. 37–42.
26. Sibbald R.G., Orsted H.L., Coutts P.M., Keast D.H. Best practice recommendations for preparing the wound bed: update 2006. Wound Care Canada. 2006. Vol. 4 (1). Р. 15–29. http://cawc.net/index.php/resources/wcc/volume-4-number-1-2006.
27. Flanagan M. Improving accuracy of wound measurement in clinical practice // Ostomy Wound Manage. 2003. Vol. 49 (10). Р. 28–40.
