К b–лактамным антибиотикам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы. Общим фрагментом в химической структуре b–лактамных антибиотиков является b–лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Мишенью действия b–лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ферменты транс– и карбо­ксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов – пептидогликана. Эти ферменты также называются «пенициллинсвязывающие белки».
Общими свойствами всех b–лактамных антибиотиков является быстрое бактерицидное действие на микробную клетку. В то же время, индивидуальные свойства отдельных b–лактамов определяется их способностью проникать через клеточную стенку микроорганизмов, аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, устойчивостью к гидролизу b–лактамазами. В связи с этими особенностями препараты класса b–лактамов существенно отличаются между собой по уровню природной антимикробной активности, приобретенной устойчивости, что определяет особые показания к применению каждого из препаратов. В настоящей работе проанализированы антимикробные свойства b–лактамных антибиотиков и определены основные позиции каждого из препаратов для лечения инфекций в стационаре, что поможет специалистам Формулярного Комитета обосновать и планировать применения антибиотиков в лечебном учреждении.
К группе пенициллинов относятся природные антибиотики (бензилпенициллин) и полусинтетические (аминопенициллины, пенициллиназостабильные, карбокси– и уреидопенициллины, ингибиторзащищенные).
Бензилпенициллин
Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes , T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую фло­ру превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I–II поколения. В то же время применение бензилпенициллина лимитировано высоким уровнем резистентности, главным образом, стафилококков (до 95%) и пневмококков (10–20%). Основное показание для применения бензилпенициллина в стационаре являются неосложненные стрептококковые инфекции кожи и мягких тканей (рожа) и менингококковая инфекция. Бен­зил­пе­ни­цил­лин (в сочетании с клиндамицином) также является средством вы­бора лечения клостридиальной инфекции мягких тканей. В дру­гих потенциально возможных ситуациях (инфекции дыхательных путей, энтерококковые инфекции) вместо бензилпеницилли­на мож­но использовать аминопенициллины.
Аминопенициллины (ампициллин)
Спектр активности близок к бензилпенициллину (грамположительные и грамотрицательные кокки), кроме того, активен в отношении грамотрицательных бактерий – E. сoli и Proteus mirabilis. Не стабилен к b–лактамазам стафилококков и грамотрицательных бактерий. Препарат характеризуется низкой биодоступностью, поэтому целесообразно использовать только парентеральную форму.
Основные показания:
• Инфекции, вызванные Enterococcus faecalis (средство выбора). Устойчивость эетерококков к ампициллину в РФ не превышает 10%. При бактериемии/сепсисе суточная доза должна быть не ниже 8 г.
• Нетяжелые внебольничные инфекции нижних дыхательных путей – пневмонии и бронхит. При нетяжелой пневмонии не уступает в эффективности макролидам и цефалоспоринам II–III поколения. Эффективен в суточной дозе 4 г.
• Инфекционный эндокардит нативного клапана – в качестве средства эмпирической терапии или при установленной стрептококковой/энтерококковой этиологии.
Ампициллин не целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей из–за высокого уровня устойчивости E. coli.
Пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин)
Активен главным образом в отношении Грам(+) кокков (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против грамположительных кокков уступает природным пенициллинам. Стабилен к стафилококковым b–лактамазам.
Основные показания:
• Инфекции, вызванные S. aureus в случае документированной чувствительности к оксациллину (средство выбора). При локализованных инфекциях – 4–6 г/сут., при бактериемии/сепсисе – 8–12 г/сут.
• Инфекции с предполагаемой стафилококковой этиологией:
– Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
– Мастит
– Инфекционный эндокардит у в/в наркоманов (средство выбора)
– Острый гнойный артрит (средство выбора)
– Катетер–ассоциированная ангиогенная инфекция
Карбоксипенициллины (карбенициллин)
Характеризуется широким антимикробным спектром, включая Pseudomonas aeruginosa. В современной ситуации отмечается высокий уровень устойчивости нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий к карбенициллину (выше, чем к цефалоспоринам III–IV поколения и фторхинолонам), поэтому использование препарата представляется не целесообразным.
Уреидопенициллины
(азлоциллин, пиперациллин)
В настоящее время в медицинской практике применяется только кимбинированный препарат пиперациллина с ингибиторов b–лактамаз тазобактамом.
Ингибиторозащищенные пенициллины
К ингибиторзащищенным пенициллинам относят: амоксицил­лин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампицил­лин/суль­­бак­там, пиперациллин/тазобактам, тикарцил­лин/кла­вуланат. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами b–лактамаз, которые необратимо связывают различные b–лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных препаратов с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных b–лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Клинически значимой является высокая активность этих препаратов в отношении пневмококков/стрептококков, стафилококков, ки­шеч­ной палочки, гемофильной палочки. В больничный Формуляр обосновано включение одного из трех ингибиторозащищенных аминопенициллинов.
Амоксициллин/клавуланат. Является наиболее хоро­шо изученным антибиотиком этой группы с наиболее широкими показаниями к применению. Боль­шин­ство внебольничных штаммов S. aureus чувствительно к амоксициллин/клавуланату. Устойчивость S. pneumoniae, H. influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устой­чивости внебольничных уропатогенных штаммов E. coli, составляющий в настоящее время около 20%. Устойчивость Грам(–) бактерий кишечной группы варьирует – внебольничные штаммы, как правило, чувствительны, а госпитальные – часто устойчивы.
Основные показания:
• Внебольничные респираторные инфекции, прежде всего
– Обострение хронического бронхита (средство выбора)
– Осложненная пневмония – деструкция, абсцесс (средство выбора)
– Синусит (средство выбора)
• Внебольничные абдоминальные инфекции (средство выбора)
• Воспалительные заболевания органов малого таза
(в сочетании с доксициклином или макролидом)
• Укушенные раны (средство выбора)
Амоксициллин/сульбактам. Хотя сульбактам уступает клавуланату по степени ингибирования b–лактамаз, клинических различий между препаратами не установлено. Эффективность амоксициллин/сульбактама документирована при внебольничных респираторных и абдоминальных инфекциях.
Ампициллин/сульбактам. Эффективность документирована при хирургических инфекциях (перитонит, осложненные инфекции мягких тканей). К недостаткам можно отнести необходимость частых инфузий (каждые 6 часов) по сравнению с первыми двумя препаратами.
Цефалоспорины
Все цефалоспорины являются производными 7–аминоцефоласпорановой кислоты. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).
Цефалоспорины I поколения (цефазолин) активны преимущественно против грамположительных микро­орга­низ­мов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу b–лактамазами.
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол) более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию b–лактамаз (цефуроксим более стабилен, чем цефамандол). Препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных бактерий.
Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антистафило­кок­ко­вая активность не высокая.
Следует выделять цефалоспорины группы IIIa (цефотаксим, цефтриаксон), которые проявляют высокую активность в отношении Enterobacteriaceae и стрепто­кок­ков/пневмокок­ков.
Цефалоспорины группы IIIb (цефтазидим, цефоперазон), наряду с Enterobacteriaceae, активны против P. aeruginosa и, в меньшей степени, Acinetobacter spp. В тоже время антистрептококковая активность у них низкая.
Все цефалоспорины III поколения обладают более высокой стабильностью к b–лактамазам по сравнению с цефалоспоринами I–II поколений, но разрушаются b–лактамазами расширенного спектра и хромосомными b–лактамазами класса С (AmpC))
Цефалоспорины IV поколения (цефепим) сочетают высокую активность цефалоспоринов I–II поколений в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения – в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В настоящее время цефепим имеет наиболее ши­ро­кий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к цефалоспоринам III поколения.
Цефепим полностью устойчив к гидролизу AmpC b–лактамазами и частично противостоит гидролизу плазмидными b–лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом).
Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению; от I к IV поколению увеличивается устойчивость к действию b–лактамаз грамотрицательных бактерий (табл. 1).
Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов.
В соответствие с особенностями антимикробной активности, клиническое позиционирование в ряду цефалоспориновых антибиотиков существенно различается.
Цефазолин
Цефалоспорин I поколения для парентерального применения.
Основные показания:
• Интраоперационная профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора).
• Стафилококковые инфекции различной локализации (альтернатива оксациллину). Режим дозирования – по 2 г каждые 6–8 часов.
Цефуроксим
Цефалоспорин II поколения для парентерального применения.
Основные показания:
• Инфекции, вызванные оксациллинчувствительными стафилококками (альтернатива оксациллину и цефазолину)
• Интраоперационная профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора). По эффективности равен цефазолину, в отдельных исследованиях показано преимущество цефуроксима, особенно у пациентов с высоким риском послеоперационных осложнений.
• Внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей
• Внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином)
Цефотаксим, цефтриаксон
Цефалоспорины III поколения, группа IIIa.
Основные показания:
• Внебольничная пневмония тяжелого течения – в сочетании с макролидным антибиотиком (средство выбора)
• Жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), N. meningitidis (менингит), S. pneumoniae (пневмония, менингит), S. viridans (эндокардит).
• Вторичный гнойный менингит у взрослых и детей, у новорожденных – в комбинации с ампициллином (средство выбора)
• Внебольничные интраабдоминальные инфекции – в комбинации с клиндамицином или метронидазолом (средство выбора)
• Гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубо–овариальный абсцесс) – в комбинации с доксициклином
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора)
Клинических различий между цефотаксимом и цефтриаксоном не установлено.
Цефтазидим, цефоперазон
Цефалоспорины III поколения, группа IIIb
Основные показания:
• Инфекции, вызванные P. aeruginosa
• Госпитальная пневмония, возникшая на фоне проведения ИВЛ (после 5 суток)
• Послеоперационный перитонит в случае высококо риска псевдомонадной инфекции
• Острый деструктивный панкреатит
Клинических различий между цефтазидимом и цефоперазоном не установлено, хотя цефтазидим характеризуется более высокой природной антипсевдомонадной активностью. При нозокомиальной пневмонии, вероятно, предпочтительнее использовать цефтазидим, при абдоминальных инфекциях – цефоперазон из–за особенностей фармакокинетики антибиотика. При псевдомонадных инфекциях ЦНС можно применять только цефтазидим, так как цефоперазон не проникает через гемато–энцефалический барьер.
Цефепим
Цефалоспорин IV поколения.
Основные показания:
• Инфекции, вызванные P. aeruginosa
• Госпитальная пневмония, в т.ч. на ИВЛ
• Осложненные интраабдоминальные инфекции – в комбинации с метронидазолом (средство выбора)
• Инфицированный панкреонекроз – в комбинации с метронидазолом
Цефоперазон/сульбактам
Цефалоспорин III поколения в комбинации с ингибитором b–лактамаз.
Область применения этого препарата определяется невысокой устойчивостью нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae (меньше чем у цефалоспоринов III–IV поколений) и высокой природной чувствительностью Acinetobacter spp. к этой комбинации. В отличие от других цефалоспориновых антибиотиков обладает высокой активностью против анаэробных бактерий.
Основные показания:
• В качестве эмпирической терапии:
– Госпитальные абдоминальные инфекции – перитонит, абсцесс, инфицированный панкреонекроз, инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора)
– Сепсис (кроме ангиогенного)
– Вентилятор–ассоциированная пневмония (средство выбора)
Карбапенемы
К этой группе относятся имипенем, меропенем, эртапенем. Антибиотикам группы карбапенемов свойствен наиболее широкий спектр антимикробной активности среди всех препаратов класса b–лактамов.
Карбапенемы обладают широким спектром антимикробной активности, в том числе против аэробных Грам(+) и Грам(–) микроорганизмов, а также анаэробов. Имипенем и меропенем, в отличие от эртапенема, проявляют активность в отношении неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa, Acineto­bacter spp.), что объясняет исключительно «внебольничные показания» эртапенема, т.е. невозможность лечения данным препаратом госпитальных инфекций. По природной активности в отношении грамположительных бактерий и грамотрицательных энтеробактерий (E. coli и др.) существенных различий между карбепенемами не отмечено. В отношении Acinetobacter spp. имипенем и меропенем проявляют равную активность. Различия между этими антибиотиками заключаются в более высокой природной антипсевдомонадной активности меропенема (Меронем) – этот антибиотик подавляет рост P. aeruginosa в средних концентрациях 0,25–0,5 мг/л, в то время как имипенем – 1–2 мг/л. Эти различия, не очень значительные in vitro, могут иметь определяющее значение в клинической практике в условиях отчетливого снижения чувствительности госпитальных штаммов P. aeruginosa к антибиотикам. В этих условиях, даже небольшое повышение МПК может приводит к клинической неэффективности антибиотика при его применении в терапевтических дозах. В исследованиях, проведенных в последние годы показано, что в случае невысокого уровня устойчивости P. aeruginosa меропенем в высоких дозах (4–6 г/сут.) может сохранять клиническую эффективность.
Основным достоинством карбапенемов, определяющим их важное значение в медицине, является низкий уровень устойчивости большинства возбудителей госпитальных инфекций, за исключением P. aeruginosa. Так, до настоящего времени не выявлено штаммов стрепто­кок­ков/пневмококков, E. coli, P. mirabilis, устойчивых к кар­ба­пенемам. Карбапенемы не подвергаются гидролизу b–лактамазами класса А, в том числе расширенного спектра, а также класса С, что является определяющим фактором преимущества класса карбопенемов перед цефалоспоринами (активность в случае БЛРС–продуцирующих патогенов до 99–100%). В мире выделены лишь единичные штаммы Klebsiella spp., Enterobacter spp., устойчивые к карбапенемам. Большинство штаммов ацинетобактерий также сохраняют чувствительность к карбапенемам. Этим объясняется тот факт, что в настоящее время карбапенемы рассматриваются как самые надежные средства эмпирической терапии госпитальных инфекций.
Устойчивость Enterobacteriaceae и Acinetobacter spp. к карбапенемам перекрестная, в то же время устойчивость P. aeruginosa может различаться. Отсут­ствие полной перекрестной устойчивости синегнойной палочки между меропенемом и имипенемом объясняется разными механизмами устойчивости.
Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации. На фоне имипенема достаточно быстро происходит селекция таких мутантов. Частота мутаций, приводящих к утрате OprD составляет 10–7, причем это часто сочетается с гиперпродукцией хромосомных AmpC b–лактамаз. В результате значения МПК имипенема возрастают до 8–32 мкг/мл, что сопровождается клинической неэффективностью лечения. Потеря порина OprD не критична для меропенема, так как антибиотик использует для проникновения в клетку и другие пориновые каналы. Кроме того, меропенем (Меронем) проявляет большую стабильность к хромосомным b–лактамазам чем имипенем, поэтому указанные выше мутации не приводят к росту МПК для меропенема.
Основной механизм устойчивости P. aeruginosa к меропенему связан с активацией систем эффлюксной помпы (MexA–MexB–OprM), причем в результате такой отдельной мутации значения МПК меропенема повышаются, но незначительно (до 2–4 мкг/мл), и клиническая эффективность антибиотика может сохраняться. Для того, чтобы значения МПК меропенема выросли значительно, необходимо одновременно две мутации – активация эффлюксной помпы и утрата поринового канала, однако вероятность такого события значительно меньше – 10–14. Указанные различия в механизмах устойчивости объясняют, почему резистентность P. aeruginosa к меропенему развивается медленнее, чем к имипенему, что наглядно видно из исследования антибиотикорезистентности MYSTIC (1997–2005 гг.). Это исследование показало, что в странах Восточной Европы частота высокочувствительных штаммов P. aeruginosa (МПК<1 мг/л) была выше для меропенема (38,7%), чем для имипенема (12,4%). В отношении имипенем–резистентных штаммов меропенем проявлял активность в 11,2–31,3%, в то время как в отношении меропенем–резистентных штаммов имипенем сохранял активность только в 2,2–7,4%. Эти данные показывают, что в отделениях реанимации и интенсивной терапии при проведении эмпирической терапии нозокомиальной пневмонии, ведущим возбудителем которой является синегнойная палочка, более целесообразно назначение меропенема. В хирургических отделениях, где значение синегнойной палочки ниже, прогнозируется одинаковая эффективность этих антибиотиков.
Меропенем
Основные показания:
• Тяжелые госпитальные инфекции, вызванные Грам(–) бактериями, резистентными к цефалоспоринам III–IV поколений и фторхинолонам (средство выбора).
• Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией b–лактамаз расширенного спектра (средство выбора)
• Инфекции, вызванные P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
• В качестве средства эмпирической терапии:
– Госпитальная пневмония, в т.ч. вентилятор–ассоциированная (средство выбора)
– Легочные нагноения (абсцесс, эмпиема)
– Бронхо–легочные инфекции у больных муковисцидозом (средство выбора)
– Интраабдоминальные инфекции – перитонит, абсцессы
– Инфицированный панкреонекроз (при тяжелом течении – средство выбора)
– Менингит, в т.ч. послеоперационный, посттравматический.
– Тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора)
– Инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)
Рекомендуемые суточные дозы:
1. Пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, инфекции в акушерстве и гинекологии (эндометрит и др.), инфекции кожи – 500 мг в/в каждые 8 ч;
2. Госпитальные пнневмонии, перитонит, подозрение на бактериальную инфекцию у больных с симптомами нейтропении, а также септицемии – 1 г в/в каждые 8 ч;
3. Менингит – 2 г каждые 8 ч;
4. Дозировка у особых категорий пациентов – см. полную инструкцию по применению препарата.
Имипенем
Основные показания:
• Тяжелые госпитальные инфекции, вызванные Грам(–) бактериями, резистентными к цефалоспоринам III–IV поколений и фторхинолонам (средство выбора).
• Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией b–лактамаз расширенного спектра (средство выбора).
• Инфекции, вызванные P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
• В качестве средства эмпирической терапии:
– Госпитальная пневмония, в т.ч. вентилятор–ассоциированная
– Легочные нагноения (абсцесс, эмпиема)
– Бронхо–легочные инфекции у больных муковисцидозом (средство выбора)
– Интраабдоминальные инфекции – перитонит, абсцессы
– Инфицированный панкреонекроз
– Тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора)
– Инфекции у больных с нейтропенией
Эртапенем
Основные показания:
• Тяжелые внебольничные или ранние послеоперационные абдоминальные инфекции
• Осложненные инфекции мягких тканей, диабетическая стопа и др.)
• Осложненная внебольничная пневмония