string(5) "20306"

Одним из новых АЭП, синтезированных в последние годы, является окскарбазепин (Трилептал®). Меха­низм действия окскарбазепина связан с блокадой потенциал–зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорожное действие [1,20,33]. Окскар­базепин быс­тро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита моногидроксидеривата, который практически полностью подвергается дальнейшей глюкуронизации. Окс­кар­базепин, в отличие от карбамазепина, не образует карбоксиэпоксида, считающегося наиболее токсичным метаболитом, приводящим к основным побочным эффектам [26]. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не является индуктором ферментов печени. Имеет более низкий процент аллергических реакций и менее выраженные нейротоксические побочные эф­фекты [7].
Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 часа после однократного перорального приема. Период полураспада составляет 8–10 часов, связывание с белками плазмы крови – около 40%. Тера­пев­ти­ческий уровень препарата в плазме крови состав­ляет 10–35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно почками. Рекомендуемые дозы для взрослых составляют 1200–2400 мг/сут., у де­тей – 20–40 мг/кг/сут. двукратно, реже в 3 приема [8]. Рекомен­дована медленная титрация дозы с достижением минимальной поддерживающей дозировки не менее, чем за 14 дней [30].
В настоящее время большим количеством исследований по всему миру доказана высокая клиническая эффективность и относительная безопасность Три­леп­тала® в лечении эпилепсии [1–3,8,9,11,12,20–22]. В обзорной статье Schmidt&Elger [26] сообщают о 21 публикации по применению Трилептала® у 2191 больного эпилепсией. В целом, показана его высокая эффективность и хорошая переносимость в дозах 600–2400 мг/сут. (30–46 мг/кг/сут.) как базового препарата при эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Трилептал® рекомендован в том числе как стартовая монотерапия, при симптоматических фокальных формах эпилепсии с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично генерализованными приступами.
Рядом работ доказана высокая эффективность и пе­ре­носимость окскарбазепина у взрослых. Так, в 2000 году Barcs G. и соавт. [5] провели большое исследование первого класса доказательности, в котором оценивалась эффективность окскарбазепина в лечении взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией в качестве дополнительной терапии. В данном исследовании сравнивалась эффективность терапии трех дозировок окскарбазепина (600 мг в сутки, 1200 мг в сутки и 2400 мг в сутки) с плацебо в режиме комбинированной терапии у 694 пациентов в возрасте от 15 до 65 лет. Частота 50% ответа на лечение составила 12,7% в группе плацебо по сравнению с 26,8% у пациентов, получавших 600 мг окскарбазепина в сутки, 41,2% у пациентов, получавших 1200 мг в сутки, и 50% у пациентов, получавших 2400 мг в сутки. Среднее снижение частоты приступов составило 6,8%, 22%, 40% и 50% соответственно. Частота отмены терапии составила 8,7% среди пациентов, получавших плацебо, 11,9% среди пациентов, получавших 600 мг в сут­ки, 36,2% среди пациентов, получавших 1200 мг в сутки, и 66,7% среди пациентов, получавших 2400 мг в сутки. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали: сонливость, головокружение, го­ловную боль, атаксию, тошноту и рвоту. Другие побочные эффекты, обнаруженные в данном и других открытых испытаниях, были представлены диплопией, нарушением зрения, го­ло­вокружением, тремором и гипонатриемией. Иссле­до­вание показало линейное нарастание эффективности окскарбазепина в зависимости от дозы.
В исследовании Van Parys & Meinardi [32] оценивались результаты применения Трилептала® при различных формах эпилепсии у подростков и взрослых. Подав­ляющее большинство больных до назначения окскарбазепина получали карбамазепин с неудовлетворительным результатом. Среди 253 пациентов, находившихся на лечении Трилепталом®, клиническая ремиссия была констатирована в 8%, а существенное урежение приступов – в 33% случаев. Аггравация приступов отмечалась у 6 пациентов (2%); у остальных 57% больных существенных изменений на фоне терапии отмечено не было. По мнению авторов, окскарбазепин может найти применение и в тех случаях, когда препараты карбамазепина недостаточно эффективны.
В исследовании Beydoun и соавт. [9] проводилась сравнительная оценка эффективности применения окскарбазепина в моно– и комбинированной терапии при рефрактерной фокальной эпилепсии у взрослых в дозе 600–2400 мг/сут. Среди 42 больных, получавших монотерапию окскарбазепином, и 34 пациентов, находившихся на комбинированном лечении, результаты распределились следующим образом. Среди больных на монотерапии ремиссия приступов достигнута в 9,5% случаев, а снижение частоты приступов на 50% и более – в 57,1%; общее снижение частоты приступов – в 59,7%. Среди больных на комбинированной терапии полная ремиссия была достигнута в 2,9% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более – в 32,4%; общее снижение частоты приступов – в 28%. Таким образом, убедительно продемонстрированы большая эффективность окскарбазепина при применении и в качестве монотерапии, и при комбинации с другими АЭП при наиболее тяжелых формах симптоматической фокальной эпилепсии.
Опыт применения окскарбазепина в виде монотерапии продолжает накапливаться. В литературе мы нашли три исследования I класса доказательности, в которых оценивалась эффективность монотерапии окскарбазепином у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. В исследовании Schachter и соавт. окскарбазепин сравнивался с плацебо у пациентов, которым был отменен единственный АЭП в связи с предстоящей операцией. Из десятидневного исследования в связи с ухудшением выбыли 84% пациентов, получавших плацебо, и лишь 47% пациентов, получавших окскарбазепин [25]. В работе Beydoun и соавт. сравнивались две дозировки окскарбазепина: 300 мг в сутки и 2400 мг в сутки [6]. Среди пациентов, получавших препарат в низкой дозе, 93,3% вышли из исследования, продолжавшегося 126 дней, по сравнению с 41,2% пациентов, получавших препарат в высокой дозе. Приступы отсутствовали у 12% пациентов, получавших 2400 мг окскарбазепина в сутки, тогда как в группе, получавшей 300 мг, приступы сохранялись. В исследовании 2001 года [23] сравнивалось применение препарата в тех же дозах: 300 мг в сутки и 2400 мг в сутки. Среднее время выхода из исследования пациентов, получавших низкую дозировку, составило 28 дней, в то время как среднее время выхода из исследования пациентов, получавших препарат в высокой дозе, составило 68 дней.
Исследованиями последних лет доказана высокая эффективность и безопасность окскарбазепина у детей. Glauser и соавт. [17] провели исследование I клас­­са доказательности, в котором эффективность окс­карбазепина оценивалась в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у 267 детей в воз­рас­те от 3 до 17 лет. Максимальные дозировки окскарбазепина составляли от 30 до 46 мг/кг в сутки. Частота 50–процентного ответа на лечение составила 41% среди детей, получавших окскарбазепин, и 22% у детей, получавших плацебо. Среднее снижение частоты приступов было отмечено у 35% детей, получавших окскарбазепин, по сравнению с 8,9% среди получавших плацебо. Частота выхода из исследования (в связи с возникновением ПЭ) составила 10% у детей, получавших окскарбазепин, и 3% в группе плацебо. Наиболее часто наблюдались следующие пять побочных эффектов: сонливость, головная боль, головокружение, рвота и тошнота. Кожные высыпания отмечались у 4% в группе окскарбазепина и у 5% в группе плацебо. Эффек­тив­ность препарата не зависела от пола и возраста пациентов; регистрировалась как при простых и сложных парциальных приступах, так и при вторич­но ге­нерали­зо­ван­ных судорожных. Gaily и соавт. [16] в своей работе исследовали 53 пациента в возрасте младше 7 лет на фоне приема окскарбазепина; 43 пациента были переведены в связи с резистентностью к другим АЭП, включая карбамазепин. Среди пациентов, получавших ранее карбамазепин, в 13% случаев отмечено купирование приступов и у 43% пациентов наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более. Serdaroglu и соавт. [28,29] проанализировали эффективность окс­кар­базепина в монотерапии у 42 пациентов детского возраста (средний возраст – 11,9 лет) при симптоматической фокальной эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Пре­парат назначался в дозе от 10 до 45 мг/кг/сут. (с медленной титрацией). Спустя 6 мес. терапии полная ремиссия приступов была констатирована у 87,5% больных: 91,7% – при генерализованной эпилепсии и 81,2% – при фокальной эпилепсии. В исследовании Мухина К.Ю. и соавт. [2] под наблюдением находилось 30 больных эпилепсией. Средний возраст больных составил 12,5 лет. Результаты: клиническая ремиссия – у 4 пациентов (13,3%); достоверное урежение частоты приступов – у 21 (70%); отсутствие эффекта или незначительная эффективность – у 3 (10%); аггравация приступов – у 2 (6,7%). Наибольшая эффективность Трилеп­тала® была констатирована при диалептических и аутомоторных приступах в рамках височной эпилепсии, а также при фокальных моторных и вторично генерализованных судорожных приступах. Спустя 6 мес. исследования продолжали прием препарата 24 пациента (80%). Таким образом, исследования свидетельствуют о высокой эффек­тивности, хорошей переносимости окскарбазепина (Трилептала®) в лечении эпилепсии у детей и взрослых, а также высоком проценте «удержания» на терапии.
Представляют особый интерес исследования, по­свя­щенные сравнительной эффективности и переносимости окскарбазепина и старых АЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота) у подростков и взрослых с впервые диагностированными фокальными приступами и идиопатической генерализованной эпилепсией.
В рандомизированном исследовании [10] под на­блюдением находилось 287 пациентов, принимавших окскарбазепин и фенитоин. В течение 8 недель дозы титровались в индивидуальном порядке от 600 до 2100 мг/сут. окскарбазепина (n=143) и от 100 до 560 мг/сут. фенитоина (n=144). У 182 пациентов была диагностирована фокальная эпилепсия, в 104 случаях – первичные генерализованные тонико–клонические приступы. Не было выявлено различий по эффективности контроля частоты приступов между исследуемыми группами: 59,3% и 58% больных соответственно не отмечали появления приступов в течение 48 недель под­держивающего лечения. Частота преждевременной отмены терапии из–за побочных эффектов была значимо выше в группе фенитоина.
Также сравнительная эффективность окскарбазепина и фенитоина у детей и подростков была оценена Guerreiro M.M. и соавт. [18]. Окскарбазепин и фенитоин применялся у 193 пациентов в возрасте от 5 до 18 лет с впервые диагностированными фокальными приступами (n=151) или первично генерализованными тони­ко–кло­ническими приступами (n=39). В течение 8 не­дель в режиме титрации назначались окскарбазепин в дозе от 100 до 1350 мг/сут. или фенитоин в дозе 100–400 мг/сут. Как и в других исследованиях, различий в эффективности выявлено не было: 61% и 60% больных, получавших окскарбазепин и фенитоин соот­ветственно, не отмечали приступов в течение всего периода лечения. Частота преждевременной отмены терапии в связи с ПЭ была выше у больных, получавших фенитоин (14,4% против 2%). В исследовании Christe W. и соавт. [12] сравнивалась эффективность окскарбазепина (600–2400 мг/сут.) и вальпроевой кислоты (600–2700 мг/сут.) в отношении фокальных приступов (154 пациента) и первично генерализованных тони­ко–кло­нических приступов (95 больных). Препара­ты назначались в режиме постепенной титрации, индивидуальные терапевтические дозы подбирались в течение 8 недель. В общей сложности 56,6% больных, получавших окскарбазепин, и 53,8% пациентов, лечившихся вальпроевой кислотой, не отмечали приступов в течение всего периода поддерживающего лечения. В своей работе Dam M. и соавт. [13] сравнили эффективность и переносимость окскарбазепина и карбамазепина у 190 пациентов с первично или вторично генерализованными тонико–клоническими припадками. В период титрации от 4 до 8 недель подбиралась доза окскарбазепина в диапазоне 300–1800 мг/сут. и карбамазепина в дозе 300–1400 мг/сут. Ремиссия была достигнута у 60% больных на терапии карбамазепином и в 52% случаев – при лечении окскарбазепином. Частота преждевременной отмены терапии из–за ПЭ была выше в группе карбамазепина (26%) по сравнению с группой окскарбазепина (14%). По мнению экспертного совета Американ­ско­го общества эпилепсии (2004), составленному на основании сравнительных исследований, окскарбазепин по эффективности эквивалентен карбамазепину, фенитоину и вальпроевой кислоте [33]. При этом препарат превосходит эти препараты по переносимости, и качество жизни на монотерапии Трилеп­та­лом® достоверно улучшается, что продемонстрировано в работе Rajesh C. Sachdeo с соавт. [24].
Таким образом, исследованиями последних лет доказана высокая эффективность и хорошая переносимость окскарбазепина (Трилептала®) в лечении эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Окскарбазепин может применяться как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Наибольшая эффективность показана в лечении фокальных, вторично генерализованных и генерализованных тонико–клонических приступов. Три­лептал® применяется, как препарат первого выбора в лечении симптоматической фокальной эпилепсии и зарегистрирован во многих странах мира, включая США.

Литература
1. Зенков Л.Р. Роль окскарбазепина в терапии эпилепсии.// Consilium medicum, 2005, т. 7, №8, с. 710–714.
2. К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, С.Х. Гатауллина, А.С. Петрухин Эффективность и переносимость Трилептала® (окскарбазепина) при эпилепсии// Русский неврологический журнал, 2006, с. 3–6.
3. Albani F., Grassi B., Ferrara R., Turrini R., Baruzi A. Immediate (overnight) switching from carbamazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch.//Seizure, 2004; 13:254–263.
4. Aman MG, Werry JS, Paxton JW, Turbott SH. Effect of sodium valproate on psychomotor performance in children as a function of dose, fluctuations in concentration, and diagnosis. Epilepsia 1987;28:115–24.
5. Barcs G, Walker EG, Elger CE, et al. Oxcarbazepine placebo–controlled, dose–ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41: 1597–1607.
6. Beydoun A, Sachdeo RC, Rosenfeld WE, et al. Oxcarbazepine monotherapy for partial–onset seizures: a multicenter, double–blind, clinical trial. Neurology 2000;54:2245–2251.
7. Beydoun A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia 1997;38(Suppl):21–31.
8. Beydoun A., Kutluay E. Oxcarbazepine. Expert Opin Pharmacother, 2002; 3:59–71.
9. Beydoun A., Sachdeo R.C., Kutluay E., McCague K., DSouza J. Sustained efficacy and long–term safety of oxcarbazepine: one–year open–label extension of a study in refractory partial epilepsy. // Epilepsia, 2003, 44(9): 1160–1165.
10. Bill PA, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double–blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:195–204.
11. Bourgeois B., DSouza J. Long–term safety and tolerability of oxcarbazepine in children: a review of clinical experience.// Epilepsy& Behavior, 7 ((2005), pp. 375–382.
12. Christe W., Kramer G., Vigonius U., Pohlmann H., Steinhoff B., Brodie M., Moore A. A double–blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy.// Epilepsy research 26 (1997), pp 451–460.
13. Dam M, Ekberg R, Loyning Y, et al. A double–blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res 1989;3:70–76.
14. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG, Sulzbacher SI, Ellenberg JH, Nelson KB. Phenobarbital for febrile seizures— effects on intelligence and on seizure recurrence. N Engl J Med 1990;322:364–9.
15. Forsythe I, Butler R, Berg I, McGuire R. Cognitive impairment in new cases of epilepsy randomly assigned to carbamazepine, phenytoin and sodium valproate. Dev Med Child Neurol 1991;33:524–34.
16. Gaily E, Granstro?m ML, Liukkonen E. Oxcarbazepine in the treatment of early childhood epilepsy. J Child Neurol 1997;12:496–98.
17. Glauser TA, Nigro M, Sachdeo R, et al. Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures: The Oxcarbazepine Pediatric Study Group. Neurology 2000;54:2237–2244.
18. Guerreiro MM, Vigonius U, Pohlmann H, et al. A double–blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res 1997;27:205–213.
19. Loring DW, Meador KJ. Cognitive side effects of antiepileptic drugs in children. Neurology 2004;62:872–7.
20. McLean M.J. Oxcarbazepine: mechanisms of action. In: Levy R.H., Mattson R.H., Meldrum B.S., et al., eds. Antiepileptic drugs. 5th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2001:451–8.
21. Montouris G. Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy.// Current medical research and opinion, vol.21, 5 2005, pp. 693–701.
22. Northam R.S., Hernandez A.W., Litzinger M.J., Minecan D.N., Glauser T.A., Mangat S., Zheng C., Souppart C., Sturm Y. Oxcarbazepine in infants and young children with partial seizures.// Pediatr Neurol 2005; 33:337–344.
23. Sachdeo R, Beydoun A, Schachter S, et al. Oxcarbazepine (Trileptal) as monotherapy in patients with partial seizures. Neurology 2001;57: 864–871.
24. Sachdeo R, et al. Improved quality of life in patients with partial seizures after conversion to oxcarbazepine monotherapy. Published by Elsevier Inc., 2006.
25. Schachter SC, Vazquez B, Fisher RS, et al. Oxcarbazepine: doubleblind, randomized, placebo–control, monotherapy trial for partial seizures. Neurology 1999;52:732–737.
26. Schmidt D., Elger C.E. What is the evidence that oxcarbazepine and carbamazepine are distinctly different antiepileptic drugs? Epilepsy & Behavior, 5 2004, pp. 627–635.
27. Schutz H, Feldman KF, Faigle JW, Kriemler HP, Winkler T: The metabolism of 14C–oxcarbazepine in man. Xenobiotica 1986;16:769–778.
28. Seidel WT, Mitchell WG. Cognitive and behavioral effects of carbamazepine in children: Data from benign rolandic epilepsy. J Child Neurol 1999;14:716–23.
29. Serdaroglu G., Kurul S., Tutuncuoglu S., Dirik E., Sarioglu B. Oxcarbazepine in the treatment of childhood epilepsy.// Pediatr Neurol 2003; 28:37–41.
30. Smith P.E.Clinical recommendations for oxcarbazepine Seizure 2001; 10: 87–91.
31. Sulzbacher S, Farwell JR, Temkin N, Lu AS, Hirtz DG. Late cognitive effects of early treatment with phenobarbital. Clin Pediatrics 1999;38:387–94.
32. Van Parys J.A., Meinardi H. Survey of 260 epileptic patients treated with oxcarbazepine (Trileptal) on a named–patient basis.// Epilepsy Research 19 (1994) 79–85.
33. White H.S. Pediatric epilepsy: diagnosis and therapy. – 2001. – P.301–316.
34. Wilner, R. E. Faught, Jr., R. C. Sachdeo, A. Beydoun and T. A. Glauser, M. Nespeca, B. Gidal, W. J. Marks, Jr., W. R. Turk, J. H. Fischer, B. Bourgeois, A., H. Theodore, C. Bazil, J. Stern, S. C. Schachter, D. Bergen, D. Hirtz, G. D. Montouris, J. A. French, A. M. Kanner, J. Bautista, B. Abou–Khalil, T. Browne, C. L. Harden, W. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy, Neurology, 2004;62;1252–1260.