string(5) "18744"

Следует подчеркнуть, что основными обозначены те лекарства, которые рекомендуются именно для лечения ХСН, другими словами, они должны являться обязательным (естественно при отсутствии противопоказаний к их применению) компонентом терапии пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Жесткость этой позиции отражает, например, отношение к неназначению препаратов первой линии – ингибиторов АПФ, как «сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных» [1].
Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН зафиксировали процедуры по началу лечения СН ингибиторами АПФ и b–адреноблокаторами, которые приведены в Европейских рекомендациях по лечению ХСН [2] (табл. 2, 3).
Рассмотрим более подробно рекомендуемые процедуры по началу терапии ХСН ингибиторами АПФ и b–адреноблокаторами. Легко заметить, что в них делается акцент на соблюдение правил безопасности, в том числе условий стартовой терапии (стабильность состояния пациентов, анализ других применяемых препаратов, начальные дозы), а также правила контроля за состоянием пациента. Кроме того, выделены подгруппы больных с ХСН, которых необходимо направлять за консультацией к специалисту–кардиологу. При этом одним из обязательных (!) условий назначения и ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов обозначено начало терапии с малых (для первых препаратов) и очень малых (для вторых препаратов) доз с последующим их увеличением до целевых терапевтических дозировок, которые оказались эффективными в крупномасштабных исследованиях. Более того, в рекомендуемых процедурах по началу терапии ХСН зафиксировано обязательное условие: применять b–адреноблокаторы только вместе с ингибиторами АПФ.
Однако насколько незыблемыми могут являться процедуры по началу терапии ХСН ингибиторами АПФ и b–адреноблокаторами? Всегда ли практикующий врач должен использовать в качестве препарата первой линии ингибитор АПФ или этим препаратом может оказаться b–адреноблокатор?
Нельзя не признать как факт, что имеются существенные различия между высокими дозами препаратов, использовавшимися в клинических исследованиях, и меньшими дозами препаратов, назначаемыми в реальной клинической практике [3–5]. Трудно предположить, что в 2005 году эти различия можно объяснить неприверженностью практикующих врачей к международным и национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН. Скорее, они связаны с разумной осторожностью практикующих врачей, стремящихся обеспечить не только эффективное, но и безопасное лечение ингибиторами АПФ и b–адреноблокаторами каждого конкретного больного с ХСН. По–видимому, это определило целесообразность назначения оптимальной или, иными словами максимально переносимой дозы и ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов при ХСН.
Нередко практикующие врачи сталкиваются с ситуацией, когда пациенты с ХСН не в состоянии переносить максимальные дозы ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов. Это особенно актуально в тех случаях, когда причиной развития СН является ишемическая болезнь сердца. Так, у пациентов с ХСН ишемической этиологии часто приходится решать вопросы проведения антиангинальной терапии, а значит, и принимать решение о назначении вазодилататоров, препаратов, которые могут ограничивать возможность повышения дозы ингибиторов АПФ и b–адреноблокаторов.
В любом случае стремление назначить оптимальные (т.е. максимально переносимые) дозы обсуждаемых двух классов лекарственных средств ставит в более лучшие условия ингибиторы АПФ, а не b–адреноблокаторы. Действительно, титрование суточной дозы ингибитора АПФ до целевой или максимально переносимой у больного с ХСН, несомненно, отодвинет время начала терапии b–адреноблокатором. Вместе с тем известно, что при начале терапии b–адреноблокатором в стационарных условиях пациенты с ХСН достоверно более часто остаются на терапии препаратом, чем если это делается на амбулаторном этапе ведения больного [6].
Если формирование современных принципов медикаментозной терапии ХСН, в том числе и процедур по началу лечения ингибиторами АПФ и b–адреноблокаторами, строится на основе «медицины доказательств» [7–11], то становится понятным, что внесение любых изменений в международные и национальные рекомендации допустимо лишь при условии выполнения новых рандомизированных клинических испытаний. Это касается и получения ответа на вопрос о том, смогут ли b–адреноблокаторы стать препаратами первой линии для лечения больных с ХСН.
Обратимся к исследованиям последних лет, в которых изучалась эффективность и безопасность b–адреноблокаторов при ХСН без традиционной поддержки ингибиторами АПФ. Чаще в этих исследованиях сопоставлялись эффекты собственно b–адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и комбинации препаратов при ХСН, реже оценивалась терапия только b–адреноблокаторами. Так, в отечественном исследовании ЭКСТАЗ (эналаприл против карведилола – сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью) [12], выполненном на 60 пациентах, было показано, что наиболее оптимальной с точки зрения улучшения функционального класса (ФК) ХСН, толерантности к физической нагрузке и снижения активности основных нейрогормональных систем стала комбинация карведилола и эналаприла. Отметим при этом, что согласно дизайну исследования в группе комбинированного лечения первым назначался эналаприл, затем проводили подбор оптимальной дозы карведилола. Вместе с тем b–адреноблокатор карведилол по своей способности влиять на ФК ХСН, толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса ЛЖ, на уровень нейрогормонов, а также количество выбытий, декомпенсаций, госпитализаций и выживаемость больных не только не уступал, но в ряде случаев оказывался предпочтительнее ингибитора АПФ эналаприла.
Опыт нашей исследовательской группы свидетельствует о том, что при тщательном контроле можно успешно и достаточно быстро осуществить процесс титрования суточной дозы b–адреноблокатора бисопролола (при условии его назначении без традиционной поддержки ингибиторами АПФ) у больных с ХСН (всего 30 больных с ХСН II–III ФК, в 90% случаев – пациенты с ХСН ишемической этиологии) [13]. Примечательно, что длительная терапия бисопрололом обеспечила не только достоверное снижение ФК ХСН, повышение «качества жизни», улучшение параметров систолической и диастолической функций ЛЖ, толерантности к физической нагрузке, но и снижение потребности в диуретиках и нитратах. Позже был показан другой позитивный эффект терапии бисопрололом при его назначении пациентам с ХСН ишемической этиологии без ингибиторов АПФ – способность препарата восстанавливать функцию гибернированного миокарда [14].
До настоящего времени самым крупным по количеству включенных пациентов с ХСН рандомизированным клиническим испытанием, посвященным сопоставлению эффектов b–адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и их комбинаций является исследование CARMEN (Carvedilol ACE inhibitor Remodelling Mild heart failure EvaluatioN) [15]. В это исследование были включены 479 больных с ХСН I–III ФК (более чем в 60% случаев имела место ХСН ишемической этиологии). Пациенты с ХСН были рандомизированы на три группы в зависимости от выбранного режима терапии: карведилола (титрование до 25 мг 2 раза в день, при массе тела > 85 кг – до 50 мг 2 раза в день), эналаприла (титрование до 10 мг 2 раза в день) и комбинации препаратов. Дизайн исследования CARMEN приведен на рисунке 1. Длительность терапии больных с ХСН составила 18 месяцев. В качестве первичной конечной точки была выбрана динамика индекса конечного систолического объема ЛЖ, а вторичными точками явились общая смертность, сочетание общей смертности и госпитализаций, оценка структуры и функции левого желудочка, а также динамика концентрации мозгового натрийуретическго пептида. Было установлено, что в отношении динамики индекса конечного систолического объема ЛЖ по сравнению с эналаприлом наиболее эффективной явилась комбинация карведилола и эналаприла (снижение на 5,4 мл/м2, p=0,0015). В группах больных с ХСН, принимавших только карведилол или только эналаприл, отмечалась лишь тенденция к снижению индекса конечного систолического объема ЛЖ, причем b–адреноблокатор выглядел предпочтительнее ингибитора АПФ (рис. 2). По такой вторичной конечной точке, как сочетание общей смертности и госпитализаций, достоверных различий между тремя режимами терапии обнаружено не было, что может быть расценено, как позитивная сторона назначения b–адреноблокатора карведилола без традиционной поддержки ингибитором АПФ.
Конечно, небольшое количество пациентов с ХСН, включенных в эти исследования, использование в качестве первичной конечной точки параметров эхокардиографического контроля, а не таких показателей, как смертность и частота госпитализаций, даже несмотря на достаточно веские аргументы в пользу применения b–адреноблокаторов в качестве препаратов первой линии для лечения ХСН (табл. 4), являются реальным ограничением для внедрения этого подхода в реальную клиническую практику.
В настоящее время кардиологи с нетерпением ожидают результаты проспективного рандомизированного, открытого с ослепленными конечными точками, в двух параллельных группах исследования CIBIS III, которое выполняется в настоящее время [16]. Целью исследования CIBIS III является сравнение влияние монотерапии b–адреноблокатором бисопрололом, ингибитором АПФ эналаприлом, а затем комбинации препаратов на общую смертность и госпитализации по всем причинам у больных с ХСН. В исследование включались пациенты с ХСН II–III ФК (NYHA) в возрасте старше 65 лет при условии наличия у них фракции выброса ЛЖ < 35%, стабильного течения ХСН без признаков задержки жидкости, а также неизменных доз диуретиков (в случае показаний к их применению) на протяжении 7 дней до рандомизации. На первом этапе исследования продолжительностью 6 месяцев больные с ХСН после рандомизации получали либо бисопролол 1,25 мг 1 раз в сутки, либо 2,5 мг эналаприла 2 раза в сутки. Последующее титрование суточной дозы препаратов осуществлялось с двухнедельным интервалом: для бисопролола 1,25 мг Ґ 2,5 мг Ґ 3,75 мг Ґ 5 мг Ґ 7,5 мг Ґ 10 мг 1 раз в сутки; для эналаприла 2,5 мг Ґ 5 мг Ґ 10 мг 2 раза в сутки. Последующие 1,5 года, после завершения титрования суточной дозы второго препарата, пациенты с ХСН принимали комбинацию двух лекарственных средств. Открытый дизайн исследования позволил максимально индивидуально титровать суточную дозу b–адреноблокатора бисопролола, а также проводить корректировку доз изучаемых препаратов в период их комбинированного применения (рис. 3). В качестве первичной конечной точки в исследовании CIBIS III обозначено сочетание смерти от всех причин и первой госпитализации по всем причинам в конце исследования. Вторичными конечными точками определены смерть по всем причинам и госпитализации по всем причинам по завершении фазы монотерапии бисопрололом и эналаприлом, а также их сочетание, сердечно–сосудистая смерть и госпитализации по сердечно–сосудистым причинам. В конце апреля 2004 года запланированное число пациентов с ХСН было включено в исследование (всего 1013 больных), причем российские исследователи оказались лидерами по числу включенных пациентов (как и в исследовании CIBIS II).
Представление результатов исследования CIBIS III запланировано на начало 2006 года. Если результаты исследования CIBIS III окажутся положительными, то их значение выйдет за пределы получения ответа на вопрос о возможности использования b–адреноблокаторов в качестве препаратов первой линии у пациентов с ХСН. Ожидаемые результаты исследования CIBIS III – это, возможно, основа для формирования нового взгляда на принципы медикаментозной терапии ХСН с доказанными преимуществами индивидуального подхода к каждому конкретному пациенту и, соответственно, максимальное приближение к реальной клинической практике.

Литература
1. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003; 4, №6: 276–297.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001; 22: 1527–1560.
3. Cleland J.G.F., Cohen–Solar A., Cosin–Aguilar J. et al. An International Survey of the management of heart failure in primary care. The IMPROVEMENT of Heart Failure Programme. Lancet 2002; 360: 1631–1639.
4. Cleland J.G.F., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur.Heart J. 2003; 24: 442–463.
5. The EuroHeart Failure survey programme – a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur.Heart J. 2003; 24: 464–475.
6. Gattis W.A., O’Connor C.M., Gallup D.S. et al. Predischarge initiation of carvedilol in patients hospitalized for decompensated heart failure: Results of the initiation management predischarge: process for assessment of carvedilol therapy in heart failure (IMPACT–HF) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 1534–1541.
7. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin–converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative group on ACE inhibitor trials. J. Am. Med. Assoc. 1995; 273: 1450–1456.
8. Eccles M., Freemantle N., Mason J. North of England evidence based development project: guideline for angiotensin converting enzyme inhibitors in primary care management of adults with symptomatic heart failure. Br. Med. J. 1998; 318: 1369–1375.
9. CIBIS II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS II) a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9–13.
10. MERIT–HF Study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT–HF). Lancet 1999; 353: 2001–2007.
11. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival study (COPERNICUS). Circulation 2002; 106: 2194–2199.
12. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и соавт. Эналаприл против Карведилола Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ). Сердечная Недостаточность 2001; №2: 89–95.
13. Лопатин Ю.М., Иваненко В.В., Рязанцева Н.В. и соавт. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности b–адреноблокатором бисопрололом без традиционной поддержки ингибиторами АПФ. Сердечная Недостаточность. 2002; №4: 180–182.
14. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В.,. Тарасов Д.Л., Лопатин Ю.М. Влияние b1–адреноблокатора бисопролола на восстановление функции гибернирующего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология 2004; 7: 57–61.
15. Remme W.J., Riegger G., Hildebrandt P. et al. Do patients necessarily have to start with an angiotensin converting enzyme inhibitor in the treatment of heart failure? Results of the CARMEN (Carvedilol ACE inhibitor Remodelling Mild heart failure EvaluatioN) Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: suppl.A: 162A.
16. Willenheimer R., Erdmann E., Follath F. et al. Comparison of treatment initiation with bisoprolol vs. enalapril in chronic heart failure patients: rationale and design of CIBIS–III. Eur. J. Heart Failure 2004; 6: 493–500.