string(5) "18735"

Видимо, в связи с недостаточным количеством рандомизированных сравнительных исследований влияния АК и ингибиторов АПФ на сердечно–сосудистые осложнения и смертность, в рекомендациях JNC V 1993 года [3] и рекомендациях Всемирной Организации Здравоохранения и Международного Общества артериальной гипертензии (ВОЗ/МОАГ) 1993 года [4] в качестве препаратов первого выбора были оставлены только b–адреноблокаторы и диуретики. Тем не менее популярность АК оставалась высокой: в 1995 г. в США 38% пациентов с АГ получали АК, 33% – ингибиторы АПФ, 11% – b–адреноблокаторы и 8% – диуретики [5]. Наиболее часто назначаемым АК в мире являлся нифедипин. Количество случаев лечения этим препаратом с момента его введения во врачебную практику в 1996 г. оценивалось более чем в 100 миллионов [6].
В середине 1990–х годов развернулась бурная дискуссия вокруг нифедипина, поводом для которой послужили две публикации Furberg et al. Суть их сводилась к следующему: короткодействующие формы нифедипина в высокой дозе увеличивают смертность больных ИБС [7,8]. Между тем оба исследования «не выдерживали научной критики» и расценивались даже, как «комплекс зависти недобросовестных манипуляторов общественным мнением или же проявление тщеславия и желания привлечь к себе общее внимание» [6,9]. В рекомендациях ВОЗ/МОАГ 1999 г. АК вновь заняли место в качестве препаратов начального выбора для лечения АГ [10]. Во многом это было обусловлено широким распространением пролонгированных форм препаратов. Не изменились их позиции и в начале XXI века. В объединенных рекомендациях Европейского Общества по артериальной гипертензии и Европейского Общества кардиологов (ЕОАГ/ЕОК) [11], руководстве JNCVII [12] АК остаются среди основных антигипертензивных средств.
Классификация антагонистов кальция
АК можно классифицировать в зависимости от: химической структуры; физико–химических свойств; тканевой селективности; рецепторной селективности и др. Наиболее широко используется классификация, основанная на химической гетерогенности прототипов АК. Нифедипин является прототипом для наиболее многочисленной группы – производных дигидропиридина. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, а дилтиазем – к производным бензотиазепина.
Более практичной с клинической точки зрения является классификация, предложенная Singh [13]. Она основана на избирательности действия АК на сердце, периферические сосуды и другие органы. Toyo–oka et al. разделили все семейство АК на несколько поколений [14]. Классификация учитывает продолжительность действия препарата, кратность его назначения, частоту и выраженность побочных реакций (которые зависят от фармакокинетических характеристик), наличие отрицательных хроно– и инотропного эффектов (тканевая специфичность), предсказуемость фармакокинетических характеристик и реакции на прием препарата. В соответствии с этой классификацией препараты–прототипы с короткой продолжительностью действия относятся к первому поколению. Препараты второго поколения характеризуются большей селективностью действия на сосуды и улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет: замедленного высвобождения (slow release) активного вещества или новой особой химической структуры. Единственным представителем АК третьего поколения является амлодипин.
Механизм действия антагонистов кальция.
Фармакодинамические эффекты
Ионы кальция являются универсальным вторичным мессенджером (посредником), необходимым для передачи информации, регулирующей клеточные функции во всех органах и тканях. Однако пусковым механизмом внутриклеточных процессов является не сам по себе ион кальция, а изменение его концентрации в цитоплазме. Основной путь поступления ионов в клетку осуществляется через кальциевые каналы. Выделяют шесть типов кальциевых каналов, но основное клиническое значение имеют каналы L– и T–типов. Все используемые в настоящее время АК действуют на каналы L–типа.
Эффекты АК реализуются посредством избирательной блокады медленных кальциевых каналов клеток гладкой мускулатуры сосудов, сократительных миокардиоцитов, клеток проводящей системы сердца.
Все АК обладают гипотензивным действием. Оно обусловлено главным образом развитием вазодилатации преимущественно на уровне резистивных сосудов. В терапевтических дозах АК не действуют на венозное русло, поэтому при их применении редко возникает ортостатическая гипотензия. Уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и снижение артериального давления (АД) стимулирует барорецепторы и вызывает рефлекторную тахикардию, характерную для дигидропиридиновых АК. Прямое действие верапамила и дилтиазема на сердце препятствует возникновению тахикардии и увеличению сердечного выброса. При длительном применении за счет становления адаптационных механизмов частота сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный выброс возвращаются практически к исходному уровню [15].
АК присуще антиангинальное действие. Не случайно согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. и ЕОАГ/ЕОК только АК и b–адреноблокаторам отводится роль препаратов первого выбора при наличии у пациента АГ и стенокардии [10,11]. Основным патогенетическим механизмом возникновения ишемии миокарда и, соответственно, стенокардии, является нарушение баланса между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. АК снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и, следовательно, постнагрузку, таким образом уменьшая нагрузку на левый желудочек и потребность миокарда в кислороде. За счет расширения коронарных сосудов улучшается оксигенация миокарда. Верапамил и дилтиазем, помимо того, вызывают урежение ЧСС, что ведет к еще большему снижению потребности миокарда в кислороде [15,16].
Верапамил и дилтиазем обладают антиаритмическим действием [16], обусловленным замедлением атрио–вентрикулярной проводимости и брадикардитическом эффектом, и могут использоваться при лечении наджелудочковых тахиаритмий [11].
При длительном применении АК обладают некоторым натрийуретическим действием (вероятно, за счет влияния на почечные канальцы). Это объясняет тот факт, что на фоне применения АК, сильных вазодилататоров, не происходит задержки жидкости в организме [15].
Антагонисты кальция
как антигипертензивные препараты
Многочисленные исследования позволили положить конец дискуссиям об эффективности и безопасности АК: АК не уступают по гипотензивному эффекту и, самое важное, по влиянию на сердечно–сосудистую смертность остальным классам антигипертензивных препаратов, в том числе диуретикам и b–адреноблокаторам [17,18]. По некоторым данным, они имеют преимущества в предупреждении инсульта, несколько уступая в профилактике осложнений ИБС и сердечной недостаточности [19]. Между тем в недавно завершившемся исследовании VALUE дигидропиридиновый АК амлодипин в сравнении с валсартаном достоверно снижал частоту развития инфаркта миокарда на 19% у больных с многочисленными факторами риска [20].
В ряде ситуаций АК обладают преимуществом выбора при назначении пациентам с АГ. Пролонгированные АК дигидропиридинового ряда продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность и статистически значимое снижение риска сердечно–сосудистых осложнений у пожилых больных [21]. С возрастом гипотензивный эффект этих препаратов не изменяется или даже возрастает. АК улучшают эластические свойства аорты и ее ветвей, чем во многом обусловлено их более выраженное влияние на уровень систолического в сравнении с диастолическим АД. Эти свойства позволили наряду с диуретиками отнести препараты этой группы к терапии первой линии при изолированной систолической АГ [11]. Учитывая полиморбидность пожилых пациентов, существенными преимуществами АК являются нефропротективное действие, позитивное влияние на церебральное кровообращение, а также метаболическая нейтральность. Эффект АК не ослабевает при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств, нередко назначаемых пожилым больным по поводу заболеваний опорно–двигательного аппарата.
В свете общепризнанной в наши дни концепции сердечно–сосудистого континуума важным критерием оценки эффективности антигипертензивного препарата является его влияние на гипертрофию левого желудочка – краеугольное звено цепи сердечно–сосудистых заболеваний. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была показана способность АК вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда [22]. Проведенные с целью сопоставить кардиопротективное действие различных классов антигипертензивных препаратов исследования дали неоднозначные результаты. Мета–анализы Dahlof et al. [23] и Schmieder et al. [24] показали преимущества ингибиторов АПФ. По данным Cruickshank et al., наиболее выраженная регрессия гипертрофии левого желудочка была достигнута на фоне приема ингибиторов АПФ и антагонистов кальция; меньшую эффективность продемонстрировали b–адреноблокаторы и диуретики [25]. Результаты мета–анализа Jennings и Wong поставили АК на первое место по степени уменьшения гипертрофии миокарда, за которыми следовали ингибиторы АПФ [26]. Можно заключить, что если АК и уступают иАПФ по кардиопротективному эффекту, то различия представляются достаточно скромными.
Показан ренопротективный эффект АК. Он обусловлен стабильным антигипертензивным эффектом, уменьшением клубочковой гипертензии, подавлением пролиферативных процессов, вызванных факторами роста и цитокинами, уменьшением образования свободных радикалов, а также собственно уменьшением выраженности протеинурии [27]. Результаты мета–анализа 53 исследований с участием больных сахарным диабетом и 26 исследований с участием больных с нормальным углеводным обменом показали, что АК, независимо от группы, обладают способностью уменьшать протеинурию у больных с экскрецией белка с мочой менее 0,5 г/сут.; для недигидропиридиновых производных был показан антипротеинурический эффект и при более выраженной протеинурии [28].
В ряде работ, выполненных в факультетской терапевтической клинике ММА имени И.М. Сеченова, было показано позитивное влияние АК различных групп на состояние микроциркуляции у больных АГ. В одном из исследований проведен анализ влияния верапамила SR и фелодипина ER на состояние микроциркуляции у больных мягкой и умеренной АГ. Оба препарата увеличивали объем периферического кровотока и оказались наиболее эффективными при спастическом типе микроциркуляции, что преимущественно обусловлено вазодилатирующим эффектом препаратов этой группы. При этом фелодипин, в отличие от верапамила, способствовал увеличению числа больных с гиперемическим типом периферического кровообращения, т.е. явлений гиперемии, что четко коррелировало с развитием таких побочных эффектов, как «приливы» и чувство жара. Появление на фоне приема верапамила застойно–стазического типа совпадало с возникновением у пациента побочных явлений на препарат в виде отеков и пастозности голеней и стоп. Следовательно, применение изоптина SR нежелательно при застойно–стазическом типе микроциркуляции, фелодипин не является препаратом первого выбора при гиперемическом типе [29].
Говоря об АК, нельзя не упомянуть о том, что они использовались как основная группа препаратов в ряде крупных международных исследований, послуживших основой для создания действующих рекомендаций по лечению АГ. В частности, в исследовании HOT таким препаратом был представитель группы дигидропиридинов фелодипин. Результаты этого исследования во многом определили понятие целевого АД и его уровень, а также критерии оценки эффективности антигипертензивной терапии [30].
Необходимо помнить, что приведенные выше достоинства АК справедливы только для пролонгированных форм препаратов. Одним из требований антигипертензивной терапии является поддержание стабильного гипотензивного эффекта в течение суток. Для этого необходимо использовать пролонгированные препараты, определяя кратность приема с учетом длительности их действия. Например, нифедипин–ретард в дозе 20 мг (Кордипин ретард) следует принимать 2 раза в сутки, тогда как нифедипин–ультраретард 40 мг с модифицированным высвобождением (Кордипин XL) можно принимать только 1 раз в день. В этом случае даже после приема препарата утром терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов и перекрывает ранние утренние часы следующего дня, наиболее уязвимые в отношении сердечно–сосудистых осложнений.
Антагонисты кальция
как антиангинальные препараты
АК уменьшают частоту ангинозных приступов, увеличивают толерантность к физическим нагрузкам и повышают качество жизни больных со стабильной стенокардией напряжения. Кроме того, АК особенно эффективны при вазоспастической стенокардии, сниженном коронарном резерве, «микрососудистой стенокардии» [31].
Согласно рекомендациям ЕОАГ/ЕОК все группы АК наряду с b–адреноблокаторами являются средствами первого выбора при сочетании АГ и ИБС [11]. Более детальный подход к назначению антиангинальной терапии с учетом уровня доказанности представлен в совместных рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (2002) [32]. При отсутствии противопоказаний b–адреноблокаторы являются препаратами первого выбора у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и без предшествующего ИМ. Пролонгированные АК целесообразно использовать как препараты первого ряда, когда b–адреноблокаторы противопоказаны или вызывают побочные эффекты.
АК предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях легких (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит), когда даже кардиоселективные b–адреноблокаторы могут усиливать бронхоспазм. Дигидропиридиновым АК следует отдать предпочтение при брадиаритмиях (синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени). В этих случаях b–адреноблокаторы назначают с крайней осторожностью. АК имеют преимущества перед b–адреноблокаторами при поражении периферических артерий (перемежающаяся хромота).
АК могут быть использованы в составе комбинированной терапии. Особенно эффективно сочетание дигидропиридиновых АК и b–адреноблокаторов. При этом происходит потенциирование эффектов каждого из препаратов. АК недигидропиридинового ряда хорошо сочетаются с нитратами, препятствуя развитию тахикардии на фоне приема последних.
Антиатерогенные свойства
антагонистов кальция
В экспериментальных работах были показаны антиатерогенные свойства АК – замедление прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. Результаты этих работы в последующем были подтверждены в клинических условиях.
В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT изучалась эффективность применения амлодипина в течение длительного времени (3 года) у больных с ангиографическими признаками атеросклероза коронарных артерий [33]. На фоне приема амлодипина отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий. Толщина комплекса интима–медиа в группе плацебо увеличилась на 0,033 мм, тогда как лечение амлодипином привело к достоверному (р=0,007) уменьшению этого показателя на 0,0126 мм. Среди пациентов, принимавших АК, отмечено снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33%, потребности в операциях реваскуляризации миокарда на 43% [33].
В исследовании VHAS в группе 498 больных было показано более благоприятное влияние верапамила на толщину комплекса интима–медия сонных артерий в сравнении с диуретиком хлорталидоном [34].
В крупном 4–летнем исследовании ELSA, включившем 2334 пациентв, изучалось влияние дигидропиридинового АК лацидипина и b–адреноблокатора атенолола на формирование и прогрессирование атеросклероза у больных АГ по динамике толщины комплекса интима–медия сонных артерий. Скорость прогрессирования атеросклероза сонных артерий на фоне лечения лацидипином составила 0,0009 мм/год и была на 40% ниже, чем на фоне приема атенолола [35].
Антиатерогенные свойства АК учтены в рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2003 г. Наличие у пациента атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования склоняет выбор препарата для начала лечения АГ в пользу АК [11].
Когда не следует назначать
антагонисты кальция
Противопоказания к назначению АК различные в зависимости от фармакологической группы. Дигидропиридиновые АК нежелательно назначать при тахиаритмиях, а также при хронической сердечной недостаточности. Недигидропиридиновые производные (верапамил, дилтиазем) противопоказаны при атрио–вентрикулярной блокаде 2–3 степени, хронической сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка [11].
Безопасность антагонистов кальция.
Спектр побочных эффектов
Побочные реакции АК являются продолжением их фармакологических свойств. Их можно разделить на следующие категории:
– связанные с вазодилатацией;
– обусловленные отрицательным инотропным действием;
– вызванные нарушением проводимости сердца;
– симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта;
– метаболические изменения;
– лекарственные взаимодействия [22].
Побочные реакции, связанные с вазодилатацией (периорбитальные и периферические отеки, головная боль, «приливы»), чаще встречаются при использовании дигидропиридиновых производных. Следует особо отметить, что появление периферических отеков не связано с системной задержкой жидкости в организме. Применение пролонгированных форм препаратов уменьшает риск их возникновения. Верапамил и дилтиазем оказывают влияние на атрио–вентрикулярную проводимость, что требует электрокардиографического контроля. Дигидропиридиновые АК не влияют на сердечную проводимость.
АК могут вызывать побочные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта. Запоры, тошнота особенно характерны для верапамила и в меньшей степени для дилтиазема.
АК нередко сочетается с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, нарушениями липидного обмена. В этой связи большое значение имеет влияние антигипертензивных препаратов на метаболизм. В большом числе многоцентровых исследований показано, что АК не оказывают отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен.
Заключение
Антагонисты кальция являются эффективными и безопасными лекарственными средствами для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. АК особенно эффективны в лечении пожилых больных с изолированной систолической АГ, сочетанием АГ и ИБС (стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия), поражением периферических артерий. Антиатерогенные свойства АК позволяют рекомендовать их к назначению больным с сопутствующим атеросклеротическим поражением сонных артерий. АК обладают доказанной безопасностью и хорошей переносимостью, в особенности при использовании пролонгированных форм препаратов.

Литература
1. Маколкин ВИ., Подзолков ВИ. Изоптин. Эволюция взглядов от Флекенштейна до наших дней. Тер арх 1998; №10: 79–81.
2. The 1988 report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1988; 148: 1023–1038.
3. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med 1993; 153: 154–183.
4. 1993 guidelines for the management of mild hypertension: memorandum from a World Health Organization/International Society of Hypertension meeting. Guidelines Sub–Committee. J Hypertens 1993; 11: 905–918.
5. Buring JE, Glynn RJ, C.H. H. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension. In: Hypertension: a companion to Brenner and Rector’s the Kidney. Oparil S, Weber MA (eds.). Philadelphia: Saunders Company, 2000, p. 389–398.
6. Кампания по дискредитации известного сердечного препарата, или Как рассчитывают показатели побочного действия. Аналитический обзор. ТОП–Медицина 1996; №1: 8–10.
7. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–625.
8. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.
9. Opie LH, Messerli FH. Nifedipine and mortality. Grave defects in the dossier. Circulation 1995; 92: 1068–1073.
10. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
11. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
12. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–2572.
13. Singh B. The mechanism of action of calcium antagonists relative to their clinical applications. Br J Clin Pharmacol 1986; 21 (Suppl): 109–121.
14. Toyo–Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5: 206–208.
15. Lund–Johansen P. Hemodynamic effects of calcium antagonists in hypertension. In: Calcium antagonists in clinical medicine (2 ed.). Epstein M (ed.). Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc., 1998, p. 177–198.
16. Messerli FH, Michalewicz L. Cardiac effects of calcium antagonists in hypertension. In: Calcium antagonists in clinical medicine (2 ed.). Epstein M (ed.). Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc., 1998, p. 177–198.
17. Карпов А. Антагонисты кальция в кардиологической практике. РМЖ 2004; 12: 927–930.
18. Марцевич С. Антагонисты кальция: выбор терапии при артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2004; 10: 173–176.
19. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Calcium–channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am J Hypertens 2002; 15 (7 Pt 2): 85S–93S.
20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.
21. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757–764.
22. van Zweit PA. Calcium antagonists as antihypertensives. In: Hypertension: a companion to Brenner and Rector’s the Kidney. Oparil S, Weber MA (eds.). Philadelphia: Saunders Company, 2000, p. 389–398.
23. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.
24. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta–analysis of randomized double–blind studies. JAMA 1996; 275: 1507–1520.
25. Cruickshank JM, Lewis J, Moore V, Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992; 6: 85–90.
26. Jennings G, Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta–analyses. J Hypertens Suppl 1998; 16 (6): S29–34.
27. Epstein M. Calcium antagonists and the kidney: implications for renal protection. In: Calcium antagonists in clinical medicine. Epstein M (ed.). Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc., 1998, p. 433–465.
28. Kloke HJ, Branten AJ, Huysmans FT, Wetzels JF. Antihypertensive treatment of patients with proteinuric renal diseases: risks or benefits of calcium channel blockers? Kidney Int 1998; 53: 1559–1573.
29. Маколкин ВИ, Подзолков ВИ, Бранько ВВ и соавт. Микроциркуляция в кардиологии. Маколкин ВИ (ред.). Москва: «Визарт», 2004, с. 88–112.
30. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755–1762.
31. Карпов А, Сорокин ЕВ. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция. Consilium Medicum 2004; 6: 330–333.
32. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina).
33. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
34. Rosei EA, Dal Palu C, Leonetti G, et al. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J Hypertens 1997; 15: 1337–1344.
35. Кобалава ЖД, Котовская В. Артериальная гипертония и атеросклероз: обзор результатов исследования ELSA. Сердце 2002; 1: 144–150.