Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) – прогрессирующее заболевание, неуклонно ведущее к слепоте и проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое макулярной зоны сетчатки. Наиболее информативным методом морфометрического исследования у пациентов с заболеваниями сетчатки является спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ). Среди функциональных наиболее информативна статическая автоматическая периметрия (САП), позволяющая оценивать особенности изменений центрального поля зрения с указанием количественного и процентного соотношения абсолютных и относительных скотом.
Ключевые слова: глаукома, макулодистрофия, оптическая когерентная томография, статическая периметрия.
Возрастная макулярная дистрофия (ВМД) – прогрессирующее заболевание, проявляющее себя хроническим дегенеративным процессом в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое макулярной зоны сетчатки [4]. Существуют многочисленные классификации ВМД, однако современные рекомендации по лечению «сухой» формы основаны на классификации AREDS (Age-Related Eye Disease Study, 2001), рекомендованной к практическому применению Американской академией офтальмологии [17]. Современные представления о клинических проявлениях и подходах к диагностике и лечению заболевания наиболее полно отражает модифицированная клиническая классификация ВМД, которая выделяет «сухую» и «влажную» формы ВМД [2].
«Сухая» форма включает 4 стадии:
• отсутствие ВМД (категория 1 AREDS) – отсутствие или небольшое количество мелких друз (<63 мкм, или 1/2 диаметра венулы у края ДЗН), отсутствие жалоб, единичные мелкие (<63 мкм), четко очерченные твердые друзы считаются признаком «нормального» старения после 50 лет и не являются признаком повышенного риска развития ВМД. Однако большое число твердых друз (≥5) может быть фактором риска прогрессирования и появления мягких друз [1];
• ранняя стадия (категория 2 AREDS) – множественные мелкие друзы, небольшое количество средних друз (63–124 мкм, или 1 диаметр венулы у края ДЗН) или минимальные изменения пигментного эпителия (ПЭ) сетчатки; возможны жалобы на ухудшение зрения. Риск развития поздней стадии ВМД любого глаза в течение 5 лет – 1,3%;
• промежуточная стадия (категория 3 AREDS) – множественные средние друзы, одна или несколько больших (≥125 мкм) друз или географическая атрофия, не затрагивающая центр макулы; жалобы на ухудшение зрения, возможны метаморфопсии. Риск развития поздней стадии ВМД в течение 5 лет – 18%, при наличии крупной друзы в одном глазу – 6,3%, в обоих глазах – 26%;
• поздняя стадия (категория 4 AREDS) – географическая атрофия (ГА) ПЭ и хориокапилляров в центре макулы; жалобы на ухудшение зрения, метаморфопсии, «пятно» перед глазом. Некоторые авторы к поздней (атрофической) стадии «сухой» формы ВМД относят отслойку ПЭ и разрыв ПЭ сетчатки [7]. Риск развития поздней стадии ВМД в парном (лучшем) глазу – 22% [43]. Риск развития ХНВ – 2–4% в течение 2 лет. Вероятность снижения остроты зрения до ≤ 0,1 равна 10% случаев потери зрения при ВМД, причем каждые 2 года угол зрения удваивается [1].
Для расчета 5-летнего риска развития поздней стадии ВМД была предложена упрощенная клиническая шкала [29]. Одна и более крупные друзы или любое нарушение ПЭ прибавляют по одному фактору риска, факторы риска обоих глаз суммируются в 5-уровневую шкалу (0–4). Отсутствие крупных друз и средние друзы в обоих глазах – 1 фактор риска; поздняя стадия ВМД на 1 глазу – 2 фактора риска, крупные друзы и гипо/гиперпигментация – 4 фактора риска. 5-летний риск развития поздней стадии ВМД оценивают по шкале: 0 факторов риска – 0,5% как минимум на 1 глазу; 1 фактор – 3%; 2 фактора – 12%; 3 фактора – 25%; 4 фактора – 50%.
Развитие ВМД начинается с ПЭ, важнейшая функция которого – фагоцитоз, лизис и удаление постоянно сбрасываемых дистальных сегментов фоторецепторов. Продукты распада проходят через мембрану Бруха и удаляются хориокапиллярами. С возрастом в лизосомах клеток ПЭ накапливается липофусцин, источник которого – переваренные при аутофагии митохондрии. Липофусцин является фототоксичным и под действием света генерирует активные формы кислорода, вызывая воспалительный ответ. При перекисном окислении липидов образуются большие молекулярные цепочки, не распознающиеся ферментами клеток ПЭ, которые не распадаются и накапливаются в виде друз. Также с возрастом утолщается мембрана Бруха, снижается ее проницаемость для белков сыворотки крови и липидов. Накопление липидных отложений снижает концентрацию факторов роста, необходимых для поддержания нормальной структуры хориокапилляров, плотность хориокапиллярной сети уменьшается, ухудшается снабжение клеток ПЭ кислородом. Это приводит к увеличению продукции факторов роста и матричных металлопротеиназ, способствующих росту новообразованных сосудов и появлению дефектов в мембране Бруха [13].
Наиболее ранний морфологический признак ВМД – появление ламинарных и линейных отложений продуктов обмена кнаружи от ПЭ [61]. Однако до появления друз и видимых изменений ПЭ заболевание протекает скрыто и не диагностируется [15]. Друзы представляют собой отдельные внеклеточные депозиты эозинофильного аморфного материала между базальной мембраной ПЭ и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха [1] или локальные скопления продуктов обмена в мембране Бруха и ПЭ [10].
По гистологическим данным друзы образуются путем трансформации клеток ПЭ, секреции и отложения аномальных клеток ПЭ [61] и продуктов их метаболизма [1]. Отложение аморфного материала происходит диффузно на всем протяжении мембраны Бруха. Чрезмерное образование клетками ПЭ основного мембраноподобного материала ведет к утолщению внутренних слоев мембраны Бруха и обусловливает наличие в друзах липидов [7].
Различают несколько видов друз [1, 8, 13, 16, 61]:
• твердые (нодулярные) – желтые или серые круглые дефекты ПЭ, возникающие в результате отложения гиалина между внутренним и наружным коллагеновыми слоями мембраны Бруха;
• мягкие – участки локальной отслойки ПЭ желтого цвета с нечеткими контурами, чаще сливного характера. Представляют собой отложения аморфного эозинофильного материала между базальной мембраной ПЭ и внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха, содержат продукты локального воспаления;
• сливные – образуются при слиянии мягких друз и могут приводить к отслойке ПЭ;
• кутикулярные – узелковые утолщения или наросты базальной мембраны ПЭ. Биомикроскопически почти не видны, выявляются на ФАГ в виде множественных точечных очагов гиперфлюоресценции;
• кальцинированные – вышеперечисленные виды друз при их обызвествлении (кальцификации) или заполнении холестерином.
Преимущественное накопление друз в центральной зоне сетчатки обусловлено центрипетальным током жидкости (от периферии к центру) в субретинальном пространстве и под ПЭ [36, 37] вследствие градиента плотности хориокапилляров – в заднем полюсе она выше и может абсорбировать большее количество жидкости. Таким образом, клетки ПЭ вынуждены фагоцитировать отработанные диски колбочек не только макулы, но и фоторецепторов всей периферии сетчатки. Дисбаланс поступления продуктов обмена с периферии и возможности их переработки в центре способствуют образованию друз [6, 21]. Вначале появляются твердые друзы, затем могут появляться мягкие друзы, превращающиеся в сливные. При появлении друз ПЭ обычно сохраняет свою толщину, затем начинаются пролиферация клеток ПЭ, накопление в них меланина и миграция меланинсодержащих клеток в субретинальное пространство, что проявляется диспигментацией (гипо- и гиперпигментацией) макулы. Гипопигментация может наблюдаться как на месте друз, так и на других участках.
По мере увеличения количества и размеров друз зона диспигментации и атрофии клеток ПЭ расширяется. Прогрессирующие изменения ПЭ приводят к истончению и атрофии нейроэпителия сетчатки вследствие дегенерации и гибели фоторецепторов, развиваются апоптоз и атрофия клеток наружного ядерного слоя сетчатки, главным образом палочек, появляются признаки дегенерации в средних и внутренних слоях сетчатки, развивается атрофия подлежащих хориокапилляров.
В конечной стадии хориоидея резко истончается, слой хориокапилляров под атрофированным ПЭ полностью разрушается. Участок поражения постепенно увеличивается и клинически превращается в сухой дистрофический очаг – географическую атрофию. В зоне ГА отсутствуют наружный нейросенсорный слой сетчатки, ПЭ и хориокапилляры, видны подлежащая склера, большие хориоидальные сосуды. При этом друзы регрессируют и могут оставаться только по краю очага поражения, отслойка ПЭ уплощается.
Наиболее информативным методом исследования макулярной области сетчатки является спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ) [12, 33], обладающая наилучшим среди современных приборов разрешением – 3–5 мкм. Для сравнения: разрешение УЗИ – 150 мкм, сканирующего лазерного офтальмоскопа – 300 мкм [1]. Изображение ОКТ представляется в псевдоцветной шкале, где теплые цвета – участки высокой оптической отражающей способности, холодные – участки минимальной способности или ее отсутствие. Высокой степенью отражения обладает слой нервных волокон сетчатки, ПЭ и хориокапилляры, низкой – стекловидное тело и фоторецепторы.
Слои сетчатки дифференцируют по светоотражающей способности: слой нервных волокон (ярко-красная линия), внутренний сетчатый слой, наружный сетчатый слой, фоторецепторы (более темная полоса), хориоидея, комплекс ПЭС/хориокапилляры, СТ (черный цвет). Толщину сетчатки измеряют по резкому контрасту между окрашиванием тканей. Однако качество ОКТ сильно зависит от помутнения оптических сред и правильной фиксации взора (не менее 2,5 с).
О высокой диагностической ценности СОКТ можно судить по результатам мультицентрового исследования 345 глаз, клинически и фотографически отнесенных к «ранней» стадии ВМД, и 122 здоровых глаз [45]. В группе «ранней» ВМД при СОКТ выявлены: друзы – 99,7% глаз, атрофия или отсутствие ПЭ – 22,9%, субфовеальная ГА – 2,5%, ретинальный или субретинальный отек – 25,5%, признаки поздней стадии ВМД – 28%. В 2% здоровых глаз обнаружены друзы.
ОКТ у здоровых лиц
Важно учитывать, что толщина сетчатки по данным разных приборов может весьма отличаться [1, 5]. Так, средняя толщина фовеа у здоровых, измеренная на ОКТ Cirrus (Carl Zeiss Meditec, США), оказалась на 70 мкм больше, чем измеренная на ОКТ Stratus. Средняя толщина сетчатки, измеренная разными приборами по квадрантам, включая 3 и 6 мм зоны, также значимо различается, хотя и меньше, чем в фовеа. В таблице 1 приведены данные исследования толщины сетчатки в норме (минимум, максимум, среднее, SE, SD) по данным двух других современных ОКТ-приборов [39].
Различия представленных выше данных, полученных при использовании приборов Stratus и Spectralis (корреляция; среднее и SE, SD, 95% ДИ), приведены в таблице 2.
Для Cirrus средняя толщина сетчатки в центре фовеа (зона C, 0,5 мм) у здоровых: 247,8±3 мкм при скане 200×200 и 308,5±4 мкм при скане 512×128 [1].
По другим данным были получены следующие результаты:
– в центре – 257,3±25,6 мкм;
– в назальных отделах (зона 3 мм): 326,1±14,6 мкм (зона 6 мм): 296,7±12,7 мкм;
– в верхних отделах (зона 3 мм): 324,2±14,1 мкм (зона 6 мм): 281,8±11,8 мкм;
– в темпоральных отделах (зона 3 мм): 311,0±14,2 мкм (зона 6 мм): 263,3±12,3 мкм;
– в нижних отделах (зона 3 мм): 319,9 ± 17,4 мкм (зона 6 мм): 268,8 ± 12,1 мкм [5].
Другие исследователи рассчитали толщину нейроэпителия у здоровых лиц: фовеа – 186,0±13,2 мкм; парафовеа: 295,3±17,6 мкм; медиальные отделы: 310,0±19,6 мкм; латеральные отделы: 290,3±17,8 мкм; верхние отделы: 287,2±20,4 мкм; нижние отделы: 285,4±17,5 мкм [14]. Помимо этого, были установлены толщина ПЭ и хориокапилляров у здоровых – фовеа: 50,8±4,2 мкм; парафовеа: 52,1±6,9 мкм; медиальные отделы: 52,2±7,4 мкм; латеральные отделы: 53,1±5,9 мкм; верхние отделы: 50,9±8,2 мкм; нижние отделы: 52,3±5,9 мкм.
Возрастные изменения морфометрических параметров
При анализе изменений сетчатки по ОКТ, состояния ДЗН и перипапиллярной зоны необходимо учитывать естественную возрастную динамику изменений их морфометрических параметров у здоровых. С возрастом уменьшается средняя толщина сетчатки в макуле с исходных 159 мкм на 5 мкм каждые 10 лет, при этом толщина сетчатки в зоне парафовеолярного кольца не меняется [40]. Уменьшается средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (КГКС) – с 89,7±7,9 до 82,5±8,7 мкм, при этом она в разных зонах макулярной области с возрастом существенно различается: 38,2–74,5 мкм в фовеа, 77,5–118,0 мкм в парафовеа и 52,4–86,9 мкм в перифовеа [3]. Уменьшаются площадь ДЗН – с 2,019 мм2 в 41–50 лет до 1,792 мм2 в 71–80 лет (p<0,05); средняя глубина экскавации – с 0,221 до 0,097 мм (p<0,005) и средняя площадь экскавации – с 0,414 до 0,083 мм2 (p<0,001); увеличиваются общая площадь нейроретинального пояска (НРП) – с 1,605 до 1,707 мм2 (p>0,05) и средняя толщина СНВС – с 0,259 до 0,264 мм (p<0,001) [9].
Толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у здоровых на Stratus ОСТ-3000 (Zeiss) [11]: средняя: 116,26±3,55 мкм; темпорально от ДЗН: 90,11±3,88 мкм; кверху: 132,02±3,49 мкм; назально: 96,21±3,75 мкм; книзу: 141,01±4,01 мкм. Наблюдается значимая обратная корреляция толщины СНВС с возрастом: r = -0,28, р<0,0001 [68].
ОКТ при разных стадиях «сухой» формы ВМД
В норме на ОКТ макула правильного профиля с углублением в центре, слои сетчатки равномерной толщины, без очаговых изменений. Друзы на ОКТ определяются по волнообразному контуру слоя ПЭ, при этом толщина ПЭ и слоя фоторецепторов вначале сохранена. Однако постепенно слой фоторецепторов над друзами истончается (в среднем на 27,5% относительно нормы), в 47% над друзами исчезают наружные сегменты фоторецепторов, в 41% усиливается оптическая плотность сетчатки, преимущественно наружного ядерного слоя (67% против 18% в контроле), что указывает на дегенеративный процесс в фоторецепторах и их гибель. При этом толщина внутренних слоев сетчатки остается неизменной [59]. Диспигментация на ОКТ заметно не проявляется, однако в 54,5% в промежуточной стадии «сухой» формы ВМД выявлена внутриретинальная миграция клеток ПЭ, в 73,3% расположенных над друзами, в наружный ядерный (66,7%) и другие слои сетчатки [38]. Географическая атрофия на ОКТ проявляется резким истончением сетчатки (до 56 мкм и менее), повышением оптической плотности подлежащих тканей и разрушением ПЭ.
Изменения морфометрических параметров при ВМД
При ВМД утолщается наружный ядерный слой – 125 мкм против 114 мкм у здоровых (р=0,02), однако при исключении слоя нервных волокон сетчатки различия незначимые – 74 мкм против 73 мкм (р=0,82). Толщина макулярной области при «сухой» форме ВМД значимо не отличается от таковой у здоровых – 226 мкм против 227 мкм (р = 0,56). Некоторое утолщение слоя волокон Генле при вторичной ГА объясняется набуханием аксонов фоторецепторов или клеток Мюллера [50]. «Сухая» ВМД не влияет на толщину сетчатки в макулярной области (p>0,05), толщину СНВС [31] и параметры ДЗН (p>0,1) [22, 31, 34], однако вызывает значимые изменения в слое ганглиозных клеток сетчатки (p<0,03). Указывается на возможную погрешность измерений из-за трудности точной сегментации сетчатки при наличии друз в 42,1% глаз [31]. Не выявлена разница толщины СНВС у здоровых и при перипапиллярной атрофии, однако перипапиллярная сетчатка при ВМД была значимо тоньше, чем в относительно здоровых глазах – в среднем на 15% (р=0,0005) [46]. Не выявлена связь перипапиллярной атрофии с ВМД [22, 67], перипапиллярной атрофии в бета-зоне с нарушениями пигментации сетчатки (при депигментации р=0,20, при гиперпигментации р=0,99), размером друз (р=0,27) и стадией ВМД (при ранней ВМД р=0,72, при промежуточной ВМД р=0,99).
Однако на перипапиллярную атрофию значимо влияют возраст (р<0,001), размер ДЗН (p<0,001) и миопическая рефракция (p<0,001) [67]. Двусторонние мягкие друзы чаще одиночные (71%), мелкие (84%), изолированные (100%), юкста- и парафовеальные (83,9%), тогда как билатеральные мягкие друзы обычно множественные (62,9%), крупные (37,1%), сливные (62,9%), фовеолярные (34,3%) (p<0,05) и сочетаются с атрофией ПЭ. Больший размер мягких друз, суб- и юкстафовеолярная их локализация являются факторами риска развития ХНВ [16]. При динамическом наблюдении друзы могут трансформироваться как в сторону прогрессирования, так и в сторону регресса. За год средний объем и площадь друз увеличились в 48% (p<0,001), не было динамики в 40% и наблюдался регресс в 12% глаз. В основном регрессировали друзы с исходно большим объемом. Через 1 год ГА развилась в 5,1%, через 2 года – в 17,3% глаз, «влажная» форма не развилась ни в одном глазу, однако через 2 года она развилась в 6,7% глаз [70].
По ОКТ (RTVue-100, Optovue, США) высота и площадь поперечного сечения мягких друз прогрессирующе увеличиваются с 51,1±9,6 мкм и 0,008±0,0028 мм2 в ранней стадии до 113,9±57,2 мкм и 0,159±0,09 мм2 в промежуточной стадии соответственно. Также было установлено, что толщина нейроэпителия истончается: в фовеа с 168,9±9,6 мкм при ранней стадии ВМД до 152,2±13,2 мкм при промежуточной стадии; медиально – с 267,3±20,9 до 272,6±21,2 мкм; латерально – с 273,4±17,0 до 255,2±32,3 мкм; сверху – с 258,5±14,7 до 243,4±18,6 мкм; снизу – с 270,4±11,2 до 272,6±22,7 мкм; в парафовеа – с 271,3±16,6 до 264,0±22,8 мкм соответственно [14].
Толщина ПЭ и хориокапилляров также уменьшается: в фовеа с 51,3±3,1 мкм при ранней стадии ВМД до 50,0±4,4 мкм при промежуточной стадии; медиально – с 53,3±6,1 до 50,7±8,6 мкм; латерально – с 54,7±6,5 до 51,0±4,6 мкм; сверху – с 53,4±4,4 до 47,4±10,7 мкм; снизу – с 53,6±3,8 до 49,4±7,4 мкм; в парафовеа – с 53,6±5,4 до 49,8±7,5 мкм соответственно [14].
Изменения световой чувствительности при ВМД
Функциональной потере центрального зрения в связи с ВМД посвящено большое количество работ. Однако результаты исследований нарушений полей зрения при ВМД достаточно противоречивы. Одни авторы не нашли изменений в полях зрения больных ранними формами ВМД [18, 20, 24, 28, 30]. Другие нашли снижение порогов чувствительности полей зрения при тех же формах ВМД [47, 48, 55, 56, 65].
Анализ результатов исследований по изучению функциональных изменений при «сухой» форме ВМД показывает противоречивость выводов, которые могут быть связаны с использованием как разных классификаций оценки ВМД, так и методов анализа. Кроме того, не было ранее попыток количественной оценки потери чувствительности на каждом этапе развития ВМД. Так, компьютерная периметрия в зоне 5–10о от точки фиксации позволяет определить наличие относительных и абсолютных скотом, а также оценить динамику центрального поля зрения [57]. Более информативна статическая автоматическая периметрия, позволяющая оценивать особенности изменений центрального поля зрения с указанием количественного и процентного соотношения абсолютных и относительных скотом [16, 26].
Ранняя ВМД (друзы и/или атрофия ПЭ) снижает световую чувствительность макулы, определяемую пороговыми тестами периметрии приборами Humphrey (Carl Zeiss Meditec, США). Обычно друзы не влияют на количество дефектов поля зрения, однако альтерация ПЭ в виде зон атрофии снижает чувствительность сетчатки [65], а ГА приводит к глубокому снижению световой чувствительности [1]. Ранняя нежная пигментация, диспигментация и твердые друзы макулы обычно не приводят к явным функциональным расстройствам зрения (HFA, пороговые программы 10–2, 24–2), поэтому некоторыми авторами относятся к нормальным возрастным изменениям [20]. Средняя светочувствительность сетчатки у здоровых лиц в центре ПЗ – 2155,43±13,12 [11].
Наиболее информативно позволяет оценить морфофункциональное состояние сетчатки при ВМД появившаяся в последние годы микропериметрия. Суть метода – в одновременном проведении периметрии и ОКТ с наложением карты световой чувствительности на ОКТ-профиль сетчатки. При ранней стадии ВМД дефекты поля зрения данным методом выявлены в 76,2% глаз. Сравнение данных микропериметрии при ВМД и здоровых глаз показало значимое истончение слоя наружного сегмента сетчатки вследствие потери фоторецепторов (р=0,003), утолщение (р=0,037) и приподнятость ПЭ (р=0,002) в проекции дефектов полей зрения. Однако дефекты полей зрения при ВМД не всегда сопровождаются изменениями толщины сетчатки. А толщина сетчатки глаз с ВМД без дефектов полей зрения не выходит за пределы 95% ДИ здоровых глаз. В глазах с дефектами полей зрения наблюдаются тенденция к истончению сетчатки относительно 95% ДИ здоровых глаз, неравномерное истончение слоя наружного сегмента, неравномерное утолщение и приподнятость ПЭ. По мере прогрессирования ВМД тенденция нарастает, особенно заметно истончение наружного сегмента при отсутствии изменений ПЭ [19].
Данные о влиянии друз на чувствительность сетчатки отличаются большой вариабельностью. Одни авторы не выявили каких-либо различий чувствительности сетчатки при друзах и в норме [63]. Другие обнаружили нарушение функции только над друзами и нормальную световую чувствительность между ними [35, 49, 55, 64]. При этом чувствительность сетчатки прямо коррелирует с объемом друз и целостностью соединения внутреннего и наружного сегмента сетчатки (связка внутреннего сегмента) [35, 44, 60]. Истончение сетчатки и ее наружного сегмента при неэкссудативной ВМД проявляется уменьшением палочкоопосредованной световой чувствительности и снижением остроты зрения при начальной и развитой «сухой» форме ВМД [25, 52].
Максимальный дефицит чувствительности при ВМД приходится на парафовеальную зону 2–5о от точки фиксации (289 мкм сетчатки эквивалентно 1º) [23, 51], что объясняется локализацией преимущественной потери фоторецепторов при ВМД [27]. Средние показатели чувствительности глаз с дефектами поля зрения (76,2%): MS 14,9±2,4 Дб; MD -4,2±2,4 Дб; PSD 2,9±1,0 Дб; среднее число дефектов (тотальное отклонение, TD) 17,8±14,2. Средние показатели чувствительности глаз без дефектов поля зрения: MS 19,5±0,4 Дб; MD -0,32±0,5 Дб; PSD 1,3±0,1 Дб. Число дефектов TD значимо коррелирует с логарифмом минимального угла разрешения остроты зрения (по Пирсону, r=0,549, р=0,012, r2=0,300). Средние показатели чувствительности здоровых глаз: MS 32,59±1,13; MD -0,58±0,98; PSD 1,21±0,24. Ранняя стадия: MS 32,18±1,25; MD -0,05±1,25; PSD 1,23±0,22. Промежуточная стадия: MS 31,41±1,92; MD -0,45±2,10; PSD 1,39±0,47. Поздняя стадия: MS 22,47±4,91; MD -9,32±5,18; PSD 8,72±2,83 [18].
Утолщение, неравномерность и приподнятость ПЭ друзами выявлены в 100%, разрушение связки наружного и внутреннего сегмента – в 81%, гиперрефлективные фокусы – в 52,4% глаз с ВМД. Никаких изменений сетчатки по ОКТ здоровых глаз не обнаружено. Толщина ПЭ, наружного слоя сетчатки и высота приподнятости ПЭ в норме, при ВМД без дефектов и ВМД с дефектами поля зрения значимо различаются. Средняя толщина ПЭ в норме – 16,6±1,8 мкм, при ВМД без дефектов поля зрения – 16,7±1,2 мкм, при ВМД с дефектами поля зрения – 19,9±3,3 мкм (односторонний ANOVA: F=4,784, р=0,015); толщина наружного слоя сетчатки – 34,9±2,8, 36,2±3,5 и 28,5±6,4 мкм (F=8,447, р=0,001); приподнятость ПЭ – 0,0±0,0, 0,2±0,1 и 12,0±10,5 мкм (F=12,461, р<0,001) соответственно. Post hoc анализ (тест Games-Howel) показал утолщение (р=0,037) и приподнятость ПЭ (р=0,002), истончение слоя наружного сегмента (р=0,006) относительно здоровых глаз. При ВМД без дефектов полей зрения приподнятость ПЭ была значительно больше, чем у здоровых (р=0,005), но толщина ПЭ и наружного сегмента от здоровых глаз значимо не отличались (р=0,866; р=0,718).
Истончение наружного слоя сетчатки значимо коррелирует с ухудшением MS (по Пирсону, r=0,622, р=0,003), MD (r=0,633, p=0,003) и PSD (r = -0,617, p=0,004), при этом 40% дефектов касается общих периметрических индексов. Утолщение ПЭ значимо коррелирует с ухудшением MS (r = -0,448, р=0,047) и MD (r = -0,454, p=0,045), при этом 20% дефектов касается MS и МD. Величина приподнятости ПЭ не оказывает значимого влияния на дефекты поля зрения.
Гистопатологические исследования срезов ткани макулы показали, что ПЭ и фоторецепторы рано вовлекаются в патологический процесс при ВМД [27, 41]. Структурные изменения сетчатки при друзах проявляются уменьшением плотности фоторецепторов над друзами, отклонением и сокращением фоторецепторов наружного сегмента над друзами, что согласуется с результатами ОКТ [41, 42]. Утолщение ПЭ при ранней ВМД может объясняться наличием депозитов базального слоя ниже ПЭ, изменениями формы клеток ПЭ, их скоплением или распылением, ошибками фрагментации смежных слоев ниже ПЭ по ОКТ из-за нарушения их рефлективности [66]. Выявлено истончение слоя фоторецепторов над друзами при ВМД по ОКТ [59].
Однако важно учитывать методику измерения слоя фоторецепторов, т. к. одни авторы измеряют его как расстояние между вершиной ПЭ и наружного плексиформного слоя, другие – как толщину наружного сегмента (расстояние между верхним краем ПЭ и спайкой наружного и внутреннего сегмента). При одной и той же стадии ВМД наблюдается большой разброс дефектов полей зрения – от нормы до значительных, несмотря на высокую остроту зрения у всех пациентов. Снижение остроты зрения не коррелирует с наличием друз, но может было связано с другой патологией фовеолы либо с фокальной гипер- или гипорефлективностью в области друз вследствие атрофии ПЭ или фоторецепторов [45]. Это подчеркивает непригодность показателя остроты зрения для оценки потери зрения при ВМД и необходимость использования пороговой периметрии или микропериметрии, позволяющих дифференцировать разные клинические группы пациентов в пределах одной и той же стадии.
Заключение
Сравнение ОКТ и периметрии показывает значимую зависимость нарушений полей зрения и толщины наружного сегмента сетчатки, особенно при выраженных нарушениях полей зрения, что согласуется с более ранними исследованиями связи чувствительности сетчатки и изменений на ОКТ при ВМД [25, 35, 44, 54]. Однако предыдущие исследования не определяли количественно толщину слоев сетчатки или оценивали нарушения полей зрения по сравнению с нормой. При ВМД прежде всего нарушается чувствительность палочковой системы, в меньшей степени – колбочковой [23, 27, 51, 58], однако в других исследованиях выявлена значительная дисфункция колбочек при ранней ВМД [32, 53]. При мезопической освещенности фона (1,27 кд/м2) порог изменения чувствительности может опосредоваться смешанной реакцией палочково-колбочковой системы или, главным образом, реакцией колбочковой системы (Crossland M.D. et al., 2012) в зависимости от изменений сетчатки и сложности взаимодействия фоторецепторов. Изменения спектральных, пространственных и временных свойств стимулов также могут быть обусловлены неравномерностью распределения колбочек и палочек в сетчатке [62, 69]. Необходимы продольные исследования большого количества глаз с ВМД без нарушения функции для выяснения, какие структурные изменения предшествуют нарушению функции: истончение слоя наружного сегмента или другие.
Литература
1. Алпатов С.А. Возрастная макулярная дегенерация: руководство / С.А. Алпатов, А.Г. Щуко, Е. М. Урнева, В. В. Малышев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 112 с.
2. Балашевич Л.И. Модифицированная клиническая классификация возрастной макулярной дегенерации / Л.И. Балашевич, А.С. Измайлов, А.Ю. Улитина // Офтальмологические ведомости. 2011. Т. 4. № 4. С. 41–47.
3. Веселовская Н. Н. Опыт применения оптической когерентной томографии для сравнительного анализа комплекса ганглиозных клеток на начальных стадиях глаукомы / Н.Н. Веселовская, З.Ф. Веселовская // РМЖ. Офтальмология. 2012. № 3. С. 86–87.
4. Возрастная макулярная дегенерация / Американская академия офтальмологии, Экспертный совет по возрастной макулярной дегенерации, Межрегиональная ассоциация врачей-офтальмологов. 3-е изд., испр. и доп. —СПб.: Изд-во Н-Л, 2011. 84 с.
5. Дереза И.С. Сравнительный анализ толщины сетчатки по данным оптического когерентного томографа последнего поколения – Сirrus, Сarl Zeiss, Германия, c данными ОК-томографа Stratus, Сarl Zeiss, Германия / И.С. Дереза, А.Г. Заболотний, Л.И. Рудь [и др.] // Актуальные проблемы офтальмологии: IV Всерос. науч. конф. молодых ученых: сб. науч. работ / под ред. Х. П. Тахчиди. M.: Офтальмология, 2009. 452 c.
6. Зиангирова Г. Г. Особенности хориоретинального кровообращения в макулярной области глаза / Г.Г. Зиангирова, О.В. Антонова // «Макула – 2004» : тез. докл., стеногр. дискус. Ростов-на-Дону: Типография «Фактор времени», 2004. С. 16–20.
7. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход / пер с англ. / Д. Кански. М.: Логосфера, 2006. 744 с.
8. Кацнельсон Л. А. Клинический атлас патологии глазного дна / Л.А. Кацнельсон, В.С. Лысенко, Т.И. Балишанская. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. 152 с.
9. Куроедов А.В. Морфофункциональное обоснование комплексного лечения больных глаукомой : автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2010. 48 с.
10. Лысенко В.С. Макулярная дегенерация, связанная с возрастом / В. С. Лысенко [и др.] // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А. М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2001. С. 229–256.
11. Марченко Л.Н. Зависимость светочувствительности сетчатки от толщины слоя ее нервных волокон в перипапиллярной зоне при открытоугольной глаукоме / Л.Н. Марченко, Ю.И. Рожко // РМЖ. Клиническая офтальмология. Глаукома. 2008. № 4. С. 125–128.
12. Огородникова С.Н. «Классическая» и спектральная оптическая когерентная томография в диагностике патологии глазного дна: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. 25 с.
13. Офтальмология: национальное руководство / под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 944 с.
14. Панова И.Е. Спектральная оптическая когерентная томография в оценке ранней и промежуточной стадий возрастной макулярной дегенерации / И.Е. Панова, Э.Р. Никитина, М.Ю. Прокопьева // РМЖ. Офтальмология. 2010. № 1. С. 8–10.
15. Полунин Г.С. Морфофункциональное состояние макулы при ранней стадии возрастной макулярной дегенерации / Г. С. Полунин [и др.] // «Макула – 2006»: микролекции, тез. докл., стеногр. дискус. Ростов-на-Дону: Принт–Терра, 2006. С. 365–366.
16. Прокопьева М.Ю. Клинико-гемодинамические критерии прогнозирования течения начальной стадии возрастной макулярной дистрофии: диc. … канд. мед. наук. Челябинск, 2007. 135 с.
17. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 / The age-related eye disease study research group // Arch. Ophthalmol. 2001. Vol. 119, N 10. P. 1417–1436.
18. Acton J. H. Quantification of visual field loss in age-related macular degeneration / J.H. Acton, J. M. Gibson, R.P. Cubbidge // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 6. e39944.
19. Acton J. H. Relationship between retinal layer thickness and the visual field in early age-related macular degeneration / J.H. Acton, R.T. Smith, D.C. Hood, V.C. Greenstein // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012. Vol. 53. N 12. P. 7618–7624.
20. Atchison D.A. Investigation of central visual fields in patients with age-related macular changes / D.A. Atchison, J.E. Lovie-Kitchin, P.G. Swann // Optom. Vis. Sci. 1990. Vol. 67. N 3. P. 179–183.
21. Bone R.A. Macular pigment in donor eyes with and without AMD: A case control study / R.A. Bone, J.T. Landrum, S.T. Mayne, C.M. Gomez, S.E. Tibor, E.E. Twaroska // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. Vol. 42. N 1. P. 235–240.
22. Budde W.M. Age-related macular degeneration and optic disk morphology / W.M. Budde, J.B. Jonas, U. Schönherr // Am. J. Ophthalmol. 1999. Vol. 127. N 2. P. 220–221.
23. Chen C. The local cone and rod system function in early age-related macular degeneration / C. Chen, L. Wu, D. Wu, S. Huang, F. Wen, G. Luo, S. Long // Doc. Ophthalmol. 2004. Vol. 109. N 1. P. 1–8.
24. Cheng A.S. Visual losses in early age-related maculopathy / A.S Cheng, A.J. Vingrys // Optom. Vis. Sci. 1993. Vol. 70. N 2. P. 89–96.
25. Clark M.E. Association between retinal thickness measured by spectral-domain optical coherence tomography (OCT) and rod-mediated dark adaptation in non-exudative age-related maculopathy / M.E. Clark, G.Jr. McGwin, D. Neely, R. Feist, J. O. 3rd Mason, M. Thomley, M. F. Jr. White, B. Ozaydin, C.A. Girkin, C. Owsley // Br. J. Ophthalmol. 2011. Vol. 95. N 10. P. 1427–1432.
26. Cohen S. Guide pratique de rééducation des basses visions / S. Cohen. Paris : Editions Scientifiques et Médicales Elsevier : Encyclopédie Médico Chirurgicale, 2000.
27. Curcio C.A. Photoreceptor loss in age-related macular degeneration / C.A. Curcio, N.E. Medeiros, C.L. Millican // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. Vol. 37. N 7. P. 1236–1249.
28. Feigl B. Monitoring retinal function in early age-related maculopathy: visual performance after 1 year / B. Feigl, B. Brown, J. Lovie-Kitchin, P. Swann // Eye (Lond.). 2005. Vol. 19. N 11. P. 1169–1177.
29. Ferris F.L. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS report number 18 / F.L. Ferris, M.D. Davis, T.E. Clemons, L.Y. Lee, E.Y. Chew, A.S. Lindblad, R.C. Milton, S.B. Bressler, R. Klein; Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group // Arch. Ophthalmol. 2005. Vol. 123. N 11. P. 1570–1574.
30. Frennesson C. Colour contrast sensitivity in patients with soft drusen, an early stage of ARM / C. Frennesson, U.L. Nilsson, S.E. Nilsson // Doc. Ophthalmol. 1995. Vol. 90. N 4. P. 377–386.
31. Garas A. Influence of age-related macular degeneration on macular thickness measurement made with fourier-domain optical coherence tomography / A. Garas, A. Papp, G. Holló // J. Glaucoma. 2013. Vol. 22. N 3. P. 195–200.
32. Gerth C. Cone-mediated multifocal electroretinogram in age-related macular degeneration: progression over a long-term follow-up / C. Gerth, P.B. Delahunt, S. Alam, L.S. Morse, J. S. Werner // Arch. Ophthalmol. 2006. Vol. 124. N 3. P. 345–352.
33. Gregori G. Spectral domain optical coherence tomography imaging of drusen in nonexudative age-related macular degeneration / G. Gregori, F. Wang, P.J. Rosenfeld, Z. Yehoshua, N.Z. Gregori, B.J. Lujan, C.A. Puliafito, W.J. Feuer // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 7. P. 1373–1379.
34. Hall E.R. Age-related macular degeneration and optic disk cupping: the Beaver Dam Eye Study / E.R. Hall, B.E. Klein, M.D. Knudtson, S.M. Meuer, R. Klein // Am. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 141. N 3. P. 494–497.
35. Hartmann K. I. Scanning laser ophthalmoscope imaging stabilized microperimetry in dry age-related macular degeneration / K.I. Hartmann, D.U. Bartsch, L. Cheng, J.S. Kim, M.L. Gomez, H.Klein, W.R. Freeman // Retina. 2011. Vol. 31. N 7. P. 1323–1331.
36. Havener W.H. Posterior decompensation syndrome / W.H. Havener, S.C. Benes // Ann. Ophthalmol. 1986. N 9. P. 271–272.
37. Havener W.H. Subretinal centripetal flow / W.H. Havener // Ann. Ophthalmol. 1985. N 5. P. 270–273.
38. Ho J. Documentation of intraretinal retinal pigment epithelium migration via high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography / J. Ho, A.J. Witkin, J. Liu, Y. Chen, J. G. Fujimoto, J.S. Schuman, J.S. Duker // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 4. P. 687–693.
39. Ibrahim M.A. Spectral- and time-domain optical coherence tomography measurements of macular thickness in normal eyes and in eyes with diabetic macular edema / M.A. Ibrahim, Y.J. Sepah, R.C. Symons, R. Channa, E. Hatef, A. Khwaja, M. Bittencourt, J. Heo, D. V. Do, Q. D. Nguyen // Eye (Lond.). 2012. Vol. 26. N 3. P. 454–462.
40. Jampel H. Retinal thickness in eyes of older normal individuals and its implication for the diagnosis of glaucoma / H. Jampel, S. Vitale, Y. Ding, F. 3rd Knezevich, H. Quigley, R. Zeimer // J. Glaucoma. 2009. Vol. 18. N 1. P. 37–43.
41. Johnson P.T. Drusen-associated degeneration in the retina / P.T. Johnson, G.P. Lewis, K.C. Talaga, M.N. Brown, P.J. Kappel, S.K. Fisher, D.H. Anderson, L.V. Johnson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. —2003. Vol. 44. N 10. P. 4481–4488.
42. Johnson P.T. Synaptic pathology, altered gene expression, and degeneration in photoreceptors impacted by drusen / P.T. Johnson, M.N. Brown, B.C. Pulliam, D.H. Anderson, L.V. Johnson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. N 12. P. 4788–4795.
43. Klein R. The five-year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study / R. Klein, B.E. Klein, S.C. Jensen, S.M. Meuer // Ophthalmology. 1997. Vol. 104. N 1. P. 7–21.
44. Landa G. Inner segment-outer segment junctional layer integrity and corresponding retinal sensitivity in dry and wet forms of age-related macular degeneration / G. Landa, E. Su, P.M. Garcia, W.H. Seiple, R.B. Rosen // Retina. 2011. Vol. 31. N 2. P. 364–370.
45. Leuschen J.N. Spectral-domain optical coherence tomography characteristics of intermediate age-related macular degeneration / J.N. Leuschen, S.G. Schuman, K.P. Winter, M.N. McCall, W.T. Wong, E. Y. Chew, T. Hwang, S. Srivastava, N. Sarin, T. Clemons, M. Harrington, C.A. Toth // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. N 1. P. 140–150.
46. Manjunath V. Analysis of peripapillary atrophy using spectral domain optical coherence tomography / V. Manjunath, H. Shah, J.G. Fujimoto, J.S. Duker // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 3. P. 531–536.
47. Midena E. Macular drusen and the sensitivity of the central visual field / E. Midena, T. Segato, M.C. Blarzino, C. Degli Angeli // Doc. Ophthalmol. 1994. Vol. 88. N 2. P. 179–185.
48. Midena E. Macular function impairment in eyes with early age-related macular degeneration / E. Midena, C. Degli Angeli, M. C. Blarzino, M. Valenti, T. Segato // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. Vol. 38. N 2. P. 469–477.
49. Midena E. Microperimetry and fundus autofluorescence in patients with early age-related macular degeneration / E. Midena, S. Vujosevic, E. Convento, A. Manfre, F. Cavarzeran, E. Pilotto // B. J. Ophthalmol. 2007. Vol. 91. N 11. P. 1499–1503.
50. Monés J. Optical coherence tomography assessment of apparent foveal swelling in patients with foveal sparing secondary to geographic atrophy / J. Monés, M. Biarnés, F. Trindade, L. Arias, J. Alonso // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. N 4. P. 829–836.
51. Owsley C. Psychophysical evidence for rod vulnerability in age-related macular degeneration / C. Owsley, G.R. Jackson, A.V. Cideciyan, Y. Huang, S.L. Fine, A.C. Ho, M.G. Maguire, V. Lolley, S.G. Jacobson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. Vol. 41. N 1. P. 267–273.
52. Pappuru R.R. Relationship between outer retinal thickness substructures and visual acuity in eyes with dry age related macular degeneration / R.R. Pappuru, Y. Ouyang, M.G. Nittala, H.D. Hemmati, P.A. Keane, A.C. Walsh, S.R. Sadda // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. N 9. P. 6743–6748.
53. Phipps J.A. Loss of cone function in age-related maculopathy / J.A. Phipps, R.H. Guymer, A.J. Vingrys // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. Vol. 44. N 5. P. 2277–2283.
54. Querques L. Microperimetric correlations of autofluorescence and optical coherence tomography imaging in dry age-related macular degeneration / L. Querques, G. Querques, R. Forte, E.H. Souied // Am. J. Ophthalmol. 2012. Vol. 153. N 6. P. 1110–1115.
55. Remky A. Blue on yellow perimetry with scanning laser ophthalmoscopy in patients with age related macular disease / A. Remky, A.E. Elsner // Br. J. Ophthalmol. 2005. Vol. 89. N 4. P. 464–469.
56. Remky A. Short wavelength automated perimetry in age related maculopathy / A. Remky, K. Lichtenberg, A.E. Elsner, O. Arend // Br. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 85. N 12. P. 1432–1436.
57. Sackett C.S. The age-related eye disease study: the results of the clinical trial / C. S. Sackett, S. Schenning // Insight. 2002. Vol. 27. N 1. P. 5–7.
58. Sallo F.B. Functional aspects of drusen regression in age-related macular degeneration / F.B. Sallo, E. Rechtman, T. Peto, D. Stanescu-Segall, G. Vogt, A.C. Bird, F.W. Fitzke // Br. J. Ophthalmol. 2009. Vol. 93. N 10. P. 1345–1350.
59. Schuman S.G. Photoreceptor layer thinning over drusen in eyes with age-related macular degeneration imaged in vivo with spectral-domain optical coherence tomography / S.G. Schuman, A.F. Koreishi, S. Farsiu, S. H. Jung, J.A. Izatt, C.A. Toth // Ophthalmology. 2009. Vol. 116. N 3. P. 488–496.
60. Spaide R.F. Anatomical correlates to the bands seen in the outer retina by optical coherence tomography: literature review and model / R.F. Spaide, C.A. Curcio // Retina. 2011. Vol. 31. N 8. P. 1609–1619.
61. Spraul C.W. Characteristics of Drusen and Bruch’s membrane changes in postmortem eyes with age-related macular degeneration / C.W. Spraul, H.E. Grossniklaus // Arch. Ophthalmol. 1997. Vol. 115. N 2. P. 267–273.
62. Stockman A. Into the twilight zone: the complexities of mesopic vision and luminous efficiency / A. Stockman, L.T. Sharpe // Ophthalmic. Physiol. Opt. 2006. Vol. 26. N 3. P. 225–239.
63. Sunness J.S. Retinal sensitivity over drusen and nondrusen areas – a study using fundus perimetry / J.S. Sunness, M.A. Johnson, R.W. Massof, S. Marcus // Arch. Ophthalmol. 1988. Vol. 106. N 8. P. 1081–1084.
64. Takamine Y. Retinal sensitivity measurement over drusen using scanning laser ophthalmoscope microperimetry / Y. Takamine, K. Shiraki, M. Moriwaki, T. Yasunari, T. Miki // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1998. Vol. 236. N 4. P. 285–290.
65. Tolentino M.J. Visual field deficits in early age-related macular degeneration / M.J. Tolentino, S. Miller, A.R. Gaudio, M.A. Sandberg // Vision Res. 1994. Vol. 34. N 3. P. 409–413.
66. Vogt S.D. Retinal pigment epithelial expression of complement regulator CD46 is altered early in the course of geographic atrophy / S.D. Vogt, C.A. Curcio, L. Wang, C.M. Li, G.Jr. McGwin, N.E. Medeiros, N.J. Philp, J.A. Kimble, R.W. Read // Exp. Eye Res. 2011. Vol. 93. N 4. P. 413–423.
67. Wang Y. X. Association of beta zone of parapapillary atrophy with age-related macular degeneration in adult Chinese. The Beijing Eye Study / Y.X. Wang, L. Xu, Y.B. Li, J.B. Jonas // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008. Vol. 246. N 10. P. 1391–1394.
68. Wong I. Y. Relationship between age and peripapillary retinal nerve fibre layer thickness: an optical coherence tomography study / I.Y. Wong, A.C. Wong, C.W. Chan // Hong Kong Med. J. 2010. Vol. 16. N 4. P. 265–268.
69. Wyszecki G. Color science: concepts and methods, quantitative data and formulae / G. Wyszecki, W.S. Stiles. 2nd ed. New York: Wiley. 2000. 968 p.
70. Yehoshua Z. Natural history of drusen morphology in age-related macular degeneration using spectral domain optical coherence tomography / Z. Yehoshua, F. Wang, P.J. Rosenfeld, F.M. Penha, W.J. Feuer, G. Gregori // Ophthalmology. 2011. Vol. 118. N 2. P. 2434–2441.
