Согласно утвердившимся представлениям, именно повышенный и неустойчивый уровень ВГД является наиболее подробно обоснованным фактором риска развития и прогрессирования ПОУГ [1–5].
В настоящее время к общепринятым показателям офтальмотонуса, которые принимаются во внимание при диагностике и динамическом наблюдении за пациентами с глаукомой, относятся его следующие показатели: среднесуточное значение (включая асимметричность в парных глазах), минимальные и максимальные показатели в течение суток (пики), объем суточных флюктуаций и ортостатических колебаний [6–9]. В большинстве случаев правильное определение средней величины уровня офтальмотонуса действительно позволяет оценить не только эффективность лечения, но и определить прогноз заболевания [10]. Вместе с тем прогрессирование заболевания происходит и при так называемом контролируемом уровне ВГД, что подтверждает разную индивидуальную чувствительность к повышенному уровню офтальмотонуса, а также то, что существуют его иные характеристики, препятствующие стабилизации заболевания [11]. В последние два десятилетия продолжается полемика о целесообразности изучения так называемых пиковых значений офтальмотонуса и его суточных колебаний (флюктуаций) [12]. В обоих случаях большое значение придается времени и месту измерения давления [13]. Например, было установлено, что с помощью обычной суточной тонометрии (2 р./сут, утром и вечером) повышение уровня ВГД у больных с диагностированной глаукомой обнаруживается в 82% случаев лишь на 10-е сут наблюдения (Киселев Г.А., 1971). При сравнении средних и пиковых значений офтальмотонуса, измеренных в поликлинике и при круглосуточном мониторинге у больных с глаукомой на фоне терапии, было выявлено, что у 51,7% пациентов пик повышения уровня ВГД наблюдался вне поликлиники, что, в свою очередь, в 79,3% случаев привело к изменению схемы лечения, включая назначенное хирургическое лечение, почти в половине случаев наблюдения [14]. Действительно, в большинстве случаев суточная тонометрия подразумевает лишь 2-кратное измерение уровня ВГД, а в большинстве зарубежных работ упоминается об измерении офтальмотонуса каждые 2–3 ч в так называемые офисные (рабочие) часы. Однако даже в этом случае тонометрия остается недостаточно эффективной, т. к. сохраняются слишком большие интервалы между 2 соседними измерениями, что не позволяет в полной мере исследовать этот показатель. В связи с этим были предприняты неоднократные попытки поиска оптимальной методики, позволяющей с/без увеличения кратности измерений обнаруживать пиковые значения в течение суток [15–19]. Интервалы исследования варьируются от 2–3 раз в день до ежеминутного, длительность проведения исследования – от 2 до 10 сут [20–22]. Один из современных способов исследования основан на изучении циркадной ритмики офтальмотонуса, в связи с чем разработаны и подтвердили свою эффективность специальные схемы, предназначенные как для амбулаторных учреждений, так и для стационаров [23].
Изучение показателей офтальмотонуса у больных глаукомой также неотъемлемо связано со сравнением найденных колебаний уровня ВГД и с установленными типами суточных флюктуаций, характерными для здоровых лиц [24]. Более полувека назад были определены следующие типы:
– нормальный (прямой, падающий, утренний), в этом случае уровень ВГД утром выше, а вечером – ниже;
– обратный (возрастающий, вечерний) – утром уровень ВГД ниже, а вечером – выше;
– дневной – максимальное повышение офтальмотонуса диагностируется в 12–16 ч;
– «двугорбая» кривая – утром давление поднимается, к 12.00 достигает своего максимума, затем падает и к 15.00–16.00 ч достигает своего минимума, после чего снова начинает повышаться до 18.00 ч и постепенно снижается в течение вечера и ночи;
– плоский – уровень ВГД в течение всех суток примерно один и тот же;
– неустойчивый – колебания давления возможны в течение суток.
Однако все представленные методы измерения офтальмотонуса являются энергозатратными, зачастую сложны в исполнении и требуют достаточных усилий для их применения, обладают умеренной степенью погрешности, а также могут способствовать возникновению осложнений у пациентов (например, при многократной инстилляции анестетиков или красителя в течение суток). Помимо этого, указанные выше и принимаемые во внимание в клинической практике показатели офтальмотонуса отражают лишь одну характеристику – его величину. Никакие другие показатели уровня ВГД до настоящего времени не принимались во внимание при изучении развития и прогрессирования заболевания.
Именно поэтому так долго сохранялась актуальность в отношении поиска неинвазивной или малоинвазивной методики, позволяющей проводить круглосуточные исследования офтальмотонуса, которая завершилась появлением устройства TriggerFish (Sensimed, Швейцария). Оно дает возможность непрерывно оценивать показатели уровня ВГД в течение суток, в т. ч. и во время сна пациента (без необходимости его пробуждения), которое, как известно, влияет на колебания офтальмотонуса [25]. Leonardi M. et al. (2004, 2009) впервые использовали систему в эксперименте (исследование проводилось на изолированных свиных глазах). Было продемонстрировано хорошее функционирование системы, что и предопределило возможность ее использования в клинической практике [26, 27]. В дальнейшем в целом ряде исследований была подтверждена диагностическая ценность этого метода, были обнаружены прямые средние и высокие корреляции между данными, поступающими от линзы, в милливольтах (мВ) и абсолютными значениями офтальмотонуса [25]. Система TriggerFish была одобрена европейскими контролирующими органами (класс CE, отметка устройства IIa) в 2009 г. и введена в протокол обследования больных с глаукомой в ряде европейских клиник. В марте 2016 г. ее применение официально разрешено в США [28–30].
Целью данной работы стало определение типов колебаний офтальмотонуса и скорости изменения уровня ВГД при проведении круглосуточного мониторинга у пациентов с далеко зашедшей стадией ПОУГ до и после оперативного лечения.
Материал и методы
Научно-клиническое комбинированное динамическое исследование проводилось на базе офтальмологического отделения ФКУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» МО РФ (далее – госпиталь) в период с октября 2013 г. по февраль 2016 г. В итоговый протокол исследования были включены данные 17 человек (17 глаз), из них 12 женщин и 5 мужчин с далеко зашедшей стадией ПОУГ. Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. Средний возраст пациентов составил 74 (64; 79) года, установленный анамнез заболевания – 3 (1; 5) года. Помимо рутинного офтальмологического обследования, включающего рефрактометрию, визометрию, биомикроскопию и измерение уровня ВГД по Маклакову (грузом 10 г) с дальнейшим пересчетом полученных данных с учетом их истинных значений (Р0) по переводной линейке Нестерова – Егорова, были также применены дополнительные высокотехнологичные методы диагностики. В частности, всем пациентам было проведено круглосуточное мониторирование уровня ВГД, которое выполнялось с применением специальной системы, включающей в себя одноразовую мягкую контактную линзу (МКЛ) с датчиком, приемную периорбитальную антенну и записывающее устройство (ST 5000, № 2-R32-0105, TriggerFish, Sensimed, Швейцария) (рис. 1–3).
Частью системы TriggerFish является гидрофильная МКЛ с имплантированным датчиком, основной элемент которого состоит из микропроцессора и 2-х платиново-титановых пластинок, чувствительных к изменению меры напряжения окружности. Для производства контактной линзы был выбран силикон вследствие его хорошей кислородной проницаемости и минимального водного поглощения (изменения не превышают 0,2% веса линзы), что делает его нечувствительным к уровню увлажнения глаза. Принцип действия системы в целом основан на выявлении изменений кривизны роговицы вследствие колебаний офтальмотонуса. Флюктуации приводят к изменению формы глазного яблока и, таким образом, дают возможность косвенно измерять уровень ВГД. Опытным путем было установлено, что изменение радиуса кривизны роговицы 3х10–6м (при радиусе 7,8 мм) приводит к изменению уровня ВГД на 1 мм рт. ст. Актуальная математическая формула измерений выглядит следующим образом:
где ΔIOP – вариация изменения уровня ВГД (мм рт. ст.);
Δr – изменение кривизны роговицы (мкм).
Датчики-антенны способны к восприятию и передаче колебаний в области лимба при хорошей степени адгезии. Микропроцессор посылает выходной сигнал (в мВ), пропорциональный силе изменения напряжения (рис. 4).
Данные от МКЛ передаются по беспроводной сети к периорбитальной антенне, фиксированной вокруг глаза пациента, которая, в свою очередь, связана с портативным записывающим устройством тонким и гибким изолированным кабелем. Круглосуточное питание записывающего устройства, помещаемого на груди пациента, производится за счет перезаряжаемых аккумуляторов. В настоящее время доступны линзы в 3-х различных комплектациях для разных диаметров роговицы. Система позволяет оценивать и записывать колебания уровня ВГД в режиме реального времени в течение 24 ч. Запись производится около 30 с приблизительно каждые 5 мин, в общей сложности обеспечивая 288 измерений за сутки. Задержка передачи информации от линзы к записывающему устройству не превышает 1 с. Зарегистрированные профили передаются и визуализируются графически на компьютере с помощью прилагаемой программы. С целью определения точности измерений используемой системы TriggerFish и взаимоотношений между показателями офтальмотонуса в этом исследовании всем пациентам проводилась тонометрия по Маклакову до надевания и после снятия МКЛ. Применение данной технологии было разрешено и утверждено этическим комитетом госпиталя (протокол от сентября 2013 г.). Исследование площади диска зрительного нерва (ДЗН), показателей нейроретинального пояска (НРП) и экскавации проводились методом сканирующей лазерной офтальмоскопии при помощи Heidelberg Retina Tomograph 3 с версией программы 1.9.10.0 (Heidelberg Engineering, Германия). Спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ) выполнялась с использованием прибора Spectralis (версия программного обеспечения Glaucoma Module Premium Edition 6,0 (Heidelberg Engineering, Германия)) для исследования показателей толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). Статическая автоматическая периметрия (САП) проводилась на 2-х аппаратах Humphrey 750i (Carl Zeiss Meditec Inc., США). Для определения показателей средней светочувствительности сетчатки (MD) и ее стандартного отклонения (PSD) использовалась программа пороговой периметрии SITA Threshold (30-2). Исследование вязкоэластичных свойств глаза (корнеальный гистерезис и фактор резистентности роговицы), а также показателей роговично-компенсированного уровня ВГД и офтальмотонуса по Гольдману проводились на пневмотонометре с электронно-оптическим компенсатором регистрации роговичных деформаций Ocular Response Analyzer (ORA, Riechert Inc., США). Исследование внесенных в протокол данных морфофункциональных исследований (кроме показателей офтальмотонуса) проводилось в интервале от 10.00 до 12.00 ч. Дизайн работы был следующим: на первом этапе уточнялись данные анамнеза заболевания и заполнялись протоколы исследования. Далее следовало предоперационное обследование и выполнялось хирургическое пособие. Контрольный осмотр производился по мере необходимости и в обязательном порядке ровно через 3 мес. после оперативного лечения с выполнением аналогичного объема исследований. Обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica (версии 10,0, StatSoft Inc., США). Приводимые параметры представлены в формате: Мe (Q25%; Q75%), где Мe – медиана, Q25% и Q75% – квартили. При сравнении нескольких независимых выборок использовался анализ для попарного сравнения 2-х независимых выборок – Z-аппроксимация U-критерия Манна – Уитни, для повторных внутригрупповых сравнений применялась Z-аппроксимация T-критерия Вилкоксона. С целью анализа взаимосвязи между признаками использовали непараметрический ранговый r-коэффициент корреляции Спирмена, а критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным p<0,05.
Результаты
Согласно утвержденному протоколу всем пациентам были выполнены дополнительные исследования, необходимые для верификации диагноза. В таблице 1 суммированы результаты морфофункциональных показателей на момент включения пациентов в исследование (до операции).
В таблице 2 приведены результаты измерения офтальмотонуса на момент включения пациентов в исследование (до операции).
Представленные в таблице данные демонстрируют сопоставимые значения показателей уровня ВГД при измерении тонометром Маклакова (с пересчетом истинных значений) и при выполнении пневмотонометрии с использованием электронно-оптического компенсатора регистрации роговичных деформаций (p>0,05). Вместе с тем при анализе этих результатов может сложиться превратное впечатление о целесообразности выполнения антиглаукомной операции, т. к. уровень офтальмотонуса находится в пределах зоны компенсации. Следует отметить, что оперативное лечение выполнялось вследствие неэффективности других методов лечения и установленного прогрессирования заболевания.
Основными проблемами в рамках исследований с использованием системы TriggerFish с момента появления экспериментальной модели и до внедрения коммерческой версии оставались правильная трактовка полученных результатов и корреляция с данными рутинной тонометрии. И хотя в настоящее время уже утверждены рекомендации по пересчету значений, полученных при помощи системы для современного мониторинга уровня ВГД в данные «классической» тонометрии, необходимость тщательной оценки все еще сохраняется. В рамках этой работы мы дважды проверяли взаимоотношение между показателями тонометрии по Маклакову (с пересчетом по измерительной линейке Нестерова – Егорова в показатели истинных значений) и результатами, полученными при помощи системы TriggerFish. В обоих случаях сравнение проводилось между данными тонометрии по Маклакову и данными системы, полученными через 5 мин после надевания МКЛ (пересчет согласно рекомендациям компании-производителя). В первый раз такой пересчет выполнялся до операции, во втором случае учитывались и сравнивались результаты после операции. В обоих случаях была установлена прямая сильная корреляция (табл. 3). Отдельно фиксировались результаты тонометрии, выполненной после снятия МКЛ.
Хирургическое лечение привело к ожидаемому и статистически достоверному понижению уровня офтальмотонуса. Уровень ВГД (Po) был снижен с 20 (17; 22) до 13 (11; 18) мм рт. ст. (p<0,02). При этом, по данным рутинной тонометрии, после операции уровень ВГД (Ро) составил 13,00 (11; 18) мм рт. ст., а по данным TriggerFish – 12,6 (10,9; 18,3) мм рт. ст. (p>0,05).
Следующим этапом исследования стало сопоставление данных офтальмотонуса и времени его изменений в течение суток с целью определения новых производных показателей, характеризующих компенсацию уровня ВГД после оперативного лечения (табл. 4). К числу таких показателей мы отнесли оригинальные производные: среднюю скорость изменения офтальмотонуса в течение суток, скорость подъема и спуска, а также продолжительность плато в точке минимального снижения уровня ВГД (интервал колебаний ≤1 мм рт. ст., что подразумевает исключение погрешности при измерении офтальмотонуса тонометром Маклакова) и количество абсолютных пиков колебаний между >1≤2 и между >2≤3 мм рт. ст. (табл. 4).
Максимальный уровень ВГД (пик) до операции бы отмечен около 4.00 (24,43 мм рт. ст.), и после хирургического лечения он снизился до 14,97 мм рт. ст., сместившись к более поздней утренней временной зоне (около 7.30). Минимальный пик офтальмотонуса до операции был зарегистрирован днем (около 16.00) и составил 21,1 мм рт. ст., а после операции сместился на 2 ч в зону вечера (18.00; 13,11 мм рт. ст.). В обоих случаях относительное понижение уровня ВГД от исходного составило 38,72 и 37,88% соответственно. В целом был зафиксирован сдвиг пиковых значений офтальмотонуса на 4 ч (при анализе максимальных пиковых значений) и на 2 ч (при анализе минимальных показателей). Также было отмечено уменьшение суточных флюктуаций уровня ВГД до и после операции – изменения составили почти 100%.
Зная минимальные и максимальные значения уровня офтальмотонуса и соответствующие им временные показатели, мы вычислили среднюю скорость изменения уровня ВГД для данного промежутка времени, которая была определена по формуле:
где V – скорость изменения ВГД (мм рт. ст./мин);
ВГД max – уровень максимального значения ВГД (мм рт. ст.);
ВГД min – уровень минимального значения ВГД (мм рт. ст.);
T max – время суток, когда ВГД имеет максимальное значение (часы и минуты);
T min – время суток, когда ВГД имеет минимальное значение (часы и минуты).
Было установлено, что изменение показателя скорости уровня ВГД связано с изменением его пиковых значений и продолжительности плато в точке минимального понижения уровня ВГД. Эти данные представлены в таблице 5.
Обращает на себя внимание производный параметр офтальмотонуса – средняя скорость изменения уровня ВГД в течение суток. После оперативного лечения скорость понизилась до 0,00129 мм рт. ст./мин, или на 43,9% от предоперационного уровня. Эти изменения согласуются со снижением скорости подъема офтальмотонуса, составившим 0,00183 мм рт. ст./мин (-65,7%) после операции (p<0,001). Вместе с тем после хирургического лечения значительно повысился показатель скорости спуска уровня ВГД (с 0,00183 до 0,00558 мм рт. ст./мин, в 2 раза (p<0,001). Кроме этого, было обнаружено, что до операции в 34,3% случаев колебания уровня офтальмотонуса были в интервале от 2 до 3 мм рт. ст. и еще в 0,05% случаев превышали этот порог, в то время как после оперативного лечения во всех случаях наблюдений порог колебаний не превысил 2 мм рт. ст. Установленные оригинальные производные характеристики вкупе со значительным увеличением продолжительности плато в точке минимального снижения уровня офтальмотонуса (на 49,5%, p<0,001) свидетельствуют о компенсации уровня ВГД в частности и могут быть подтверждением как эффективности хирургического лечения, так и стабилизации глаукомного процесса в целом, конечно, при продолжении динамического наблюдения (рис. 5).
На рисунке 5 видно, что продолжительность плато равномерно увеличилась как в сторону вечерних изменений, так и в сторону утренних. В нашем случае пролонгация с колебаниями не более 1 мм рт. ст. была отмечена с 10.45 до 00.15 после операции и составила около половины суток, в то время как до хирургического лечения этот промежуток находился в интервале с 13.45 до 20.00 (p<0,001). Кроме этого, для предоперационного графика офтальмотонуса было характерно наличие большего числа пиковых колебаний в абсолютных значениях (p<0,001).
В соответствии с полученными результатами мы установили, что до операции происходят быстрый подъем уровня офтальмотонуса и его медленный спуск, что является свидетельством недостаточной эффективности максимально возможной гипотензивной антиглаукомной терапии, которую пациенты получали на тот момент. В то же время после операции подъем уровня офтальмотонуса происходит более медленно, чем его спуск, что подтверждает эффективность оперативного лечения и, по всей видимости, определяется размером сформированной фистулы. Во всех случаях изменения носили статистически достоверный характер (p<0,001). Результаты скорости подъема и скорости спуска офтальмотонуса в интервале 2-х ч наблюдения схематически представлены на рисунке 6.
Заключение
Исследования в области диагностики и динамического наблюдения пациентов с глаукомой по-прежнему сконцентрированы на поиске показателей, которые могут обеспечить объективную картину заболевания. К числу таких показателей в большинстве случаев относят именно характеристики офтальмотонуса как наиболее распространенные, доступные для интерпретации и изученные в клинической практике. Вместе с тем даже правильное установление средней величины уровня офтальмотонуса не всегда позволяет оценить эффективность лечения, определить необходимость смены тактики лечебного процесса и прогноз заболевания.
В данном исследовании продемонстрирована гипотензивная эффективность хирургического лечения глаукомы в раннем послеоперационном периоде, установлен ряд оригинальных показателей офтальмотонуса, на основании которых можно подтвердить необходимость такого лечения. В процессе динамического наблюдения за пациентами с далеко зашедшей стадией глаукомы до и после оперативного лечения было установлено понижение среднего уровня ВГД на 35% от исходного. Также статистически достоверно в раннем послеоперационном периоде понизились: максимальное и минимальное пиковые значения уровня офтальмотонуса (38,72 и 37,88% соответственно) и объем суточных флюктуаций (с 3,36 до 1,86 мм рт. ст.), что свидетельствует об эффективности хирургического лечения.
Наряду с вышеуказанными рутинными характеристиками уровня ВГД впервые были предложены новые расчетные показатели, такие как: средняя скорость изменения офтальмотонуса в течение суток, скорость подъема и спуска офтальмотонуса, а также продолжительность плато в точке минимального снижения офтальмотонуса и количество патологических пиков колебаний, подсчет которых стал возможным благодаря появлению новой диагностической системы TriggerFish (Sensimed, Швейцария), позволяющей проводить малоинвазивное круглосуточное мониторирование уровня ВГД.
Было установлено, что средняя скорость изменения уровня ВГД после оперативного лечения понижается на 43,9%. Эти изменения согласуются со снижением уровня офтальмотонуса в целом при понижении показателя скорости подъема офтальмотонуса (-65,7%) и с увеличением в 2 раза его скорости спуска в частности. Хирургическое лечение привело к увеличению продолжительности плато (на 49,5%) в точке минимального снижения уровня офтальмотонуса и пролонгации плато за счет равномерного расширения дневной устойчивой зоны без патологических флюктуаций, составившей почти 12 ч в течение суток, а также статистически достоверного уменьшения количества патологических пиков.
Установленные результаты могут быть использованы для проведения дополнительных исследований в области диагностики и мониторинга глаукомного процесса, в т. ч. в случаях мнимой компенсации или субкомпенсации уровня офтальмотонуса. Данные этого исследования являются предварительными, что предполагает его продолжение.
