ПОУГ является одной из ведущих причин слабовидения и слепоты во всем мире. Несмотря на накопленные знания, касающиеся патогенеза глаукомной оптической нейропатии и нейропротективных методов лечения, снижение ВГД до целевых значений является ведущей терапевтической стратегией. В то же время, при наличии широкого спектра лазерных и хирургических антиглаукоматозных вмешательств, местное медикаментозное гипотензивное лечение занимает ведущее место среди всех способов снижения ВГД [1].
В последние годы увеличивается доля аналогов простагландина, применяемых в качестве препаратов первого ряда в лечении пациентов с офтальмогипертензией и глаукомой [1, 2]. Эта группа препаратов – латанопрост 0,005%, травопрост 0,004% и тафлупрост 0,0015% – улучшает увеосклеральный отток водянистой влаги за счет воздействия на FP-рецепторы цилиарного тела. Широкое применение простагландинов при глаукоме связано с их достаточным и стабильным гипотензивным эффектом, удобным режимом инстилляций, небольшим количеством противопоказаний, малым числом системных побочных реакций [3]. Несомненно, местное консервативное гипотензивное лечение позволяет избежать рисков, осложнений и побочных эффектов, сопровождающих лазерные и хирургические вмешательства. К тому же в большинстве случаев лазерные и хирургические вмешательства не исключают необходимости дальнейшего эпибульбарного применения офтальмогипотензивных средств. В то же время, ввиду того, что гипотензивные глазные капли при глаукоме необходимо применять систематически на протяжении длительного времени, а часто пожизненно, следует тщательно изучать и иметь возможность прогнозировать побочные эффекты препаратов [4, 5, 6].
Известно, что частота и выраженность нежелательных явлений при применении офтальмологических препаратов может зависеть не только от действующих, но и от вспомогательных веществ в их составе, включая консервант [2, 7]. С этой позиции наибольший интерес вызывает изучение глазных капель, не содержащих консервантов [7, 8], в т. ч. препаратов в тюбик-капельницах одноразового применения, в сравнении с препаратами с консервантом в традиционных флаконах [9].
Цель: провести сравнительную оценку гипотензивной эффективности и переносимости не содержащего консервантов препарата тафлупрост 0,0015% и препарата латанопрост 0,005% с консервантом 0,02% БАХ у пациентов с развитой и далеко зашедшей стадиями ПОУГ.
Материалы и методы
Исследование проводилось на клинической базе кафедры офтальмологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России «Медицинская клиника «Профессорская Плюс» в период с февраля по август 2015 г.
Дизайн исследования: открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование продолжительностью 1 мес. в параллельных группах пациентов.
Критерии включения: открытоугольная глаукома развитой и далеко зашедшей (II–III) стадий по классификации А.П. Нестерова и А.Я. Бунина (1975) [1], как впервые выявленная, так и на фоне проводимого местного гипотензивного лечения, в т. ч. состояние после проведенных ранее хирургических вмешательств (более чем за 3 мес. до включения в исследование), требующая проведения медикаментозной офтальмогипотензивной терапии; отсутствие противопоказаний к применению аналогов простагландина.
Критерии исключения: наличие возрастной макулярной дегенерации, осложненной миопии, выраженных помутнений оптических сред, диабетической ретинопатии, неглаукомной атрофии зрительного нерва, амблиопии, а также наличие в анамнезе хирургических вмешательств на исследуемых глазах в течение последних 3 мес. Необходимость применения более чем 1 офтальмогипотензивного препарата (или фиксированной комбинации) для достижения целевого давления. Центральная толщина роговицы – менее 510 и более 580 микрон.
Характеристика пациентов: в исследование было включено 63 пациента с открытоугольной глаукомой развитой и далеко зашедшей стадий: 21 мужчина (33,3%) и 42 женщины (66,7%). Средний возраст мужчин составил 70,25±1,5 года, средний возраст женщин – 73,09±1,5 года. Средняя продолжительность заболевания составила 2,8±2,2 года. У 33 пациентов (52,4%) впервые была диагностирована глаукома и назначено лечение. Для оценки исходных показателей включенные в исследование пациенты, переводившиеся на сравниваемые препараты с другой офтальмогипотензивной монотерапии по причине ее недостаточной эффективности или плохой переносимости, предварительно подвергались «периоду отмывки», во время которого они не получали никакого гипотензивного лечения в течение 2 нед.
Методом простой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: основную – 32 человека, в которой они получали не содержащий консерванта тафлупрост 0,0015% (Тафлотан®, АО «Сантэн», Финляндия) 1 р./сут вечером, и группу сравнения – 31 человек, получавший монотерапию препаратом латанопрост 0,005% с консервантом 0,02% БАХ 1 р./сут вечером.
Группы были однородны по возрасту, продолжительности и стадии заболевания (табл. 1).
Офтальмологическое обследование осуществлялось до начала лечения сравниваемыми препаратами, а также через 2 и 4 нед. после начала терапии и включало сбор анамнеза, визометрию (с расстояния 5 м по таблицам Сивцева – Головина), авторефрактометрию, биомикроскопию (оценка степени гиперемии конъюнктивы по Эфрону), гониоскопию (только при включении в исследование), офтальмоскопию, аппланационную тонометрию по Маклакову грузом массой 10 г, кератопахиметрию (только при включении в исследование для оценки центральной толщины роговицы), автоматическую компьютерную периметрию (исходно и через 4 нед. после начала терапии), ОКТ (исходно и через 4 нед. после начала терапии).
Компьютерная статическая периметрия проводилась на аппарате Humphrey Visual Field Analyzer II (HFAII) 750 (Германия) с использованием центрального теста из 76 точек в пределах 30° от точки фиксации (пороговая программа 30-2) и стимула III размера (4 мм2).
Для оценки времени разрыва слезной пленки (ВРСП) исходно и через 4 нед. терапии выполнялась проба Норна с использованием 0,1% раствора флюоресцеина. Кроме того, исходно и через 4 нед. оценивалась слезопродукция (тест Ширмера I без анестезии) с использованием стандартной градуированной полоски фильтровальной бумаги размером 5x45 мм.
При сборе анамнеза особое внимание уделялось наследственной отягощенности по глаукоме, наличию сопутствующих заболеваний (эндокринная патология, артериальная гипер- или гипотензия, вазоспастический синдром, мигрень и др.), травм органа зрения и операций (в т. ч. лазерных и рефракционных).
Для оценки переносимости сравниваемых препаратов активно выявлялись следующие жалобы: дискомфорт в глазах, жжение, зуд, покраснение глаз, чувство «песка» в глазах, нечеткость или затуманивание зрения.
Статистическая обработка полученных результатов производилась при помощи пакета прикладных программ Biostat. Достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными, а также различий между группами определялась по t-критерию Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
Выраженность гипотензивного эффекта сравнивавшихся препаратов через 2 нед. и 1 мес. после начала терапии по сравнению с исходными данными измерения ВГД отражена в таблице 2.
В основной группе среднее значение ВГД по Маклакову до начала применения не содержащего консервантов препарата тафлупрост составило 27,8±1,31 мм рт. ст. В 53,1% случаях тафлупрост являлся первым препаратом, который назначался данному пациенту, в 40,6% случаях был выполнен переход с препаратов группы β-блокаторов, в 6,3% случаях пациент переводился с другого препарата группы аналогов простагландина.
В группе сравнения среднее значение ВГД до начала применения препарата латанопрост составило 27,1±1,71 мм рт. ст. В 51,6% случаях латанопрост являлся первым препаратом, который назначался данному пациенту, в 45,2% случаях был выполнен переход с препаратов группы β-блокаторов, в 3,2% случаях пациент переводился с другого препарата группы аналогов простагландина.
В обеих группах основанием для перевода пациентов с β-блокаторов и включения их в исследование являлись недостаточная гипотензивная эффективность и/или плохая местная, либо системная переносимость препаратов этой группы. Переход с других препаратов группы аналогов простагландина осуществлялся по причине плохой переносимости предшествующего препарата в силу выраженных местных побочных эффектов (гиперемия, зуд, отек конъюнктивы, жжение). Включение пациентов в исследование и их перевод на сравнивавшиеся препараты производились после предшествующего «периода отмывки», во время которого они не получали никакого гипотензивного лечения в течение 2 нед.
Через 1 мес. терапии были выявлены достоверные различия средних значений ВГД между основной группой и группой сравнения (р<0,05 по t-критерию Стьюдента). В абсолютных значениях различия составили -0,9 мм рт. ст. в пользу латанопроста (1,9% в относительном выражении). Клиническая значимость этих различий тем не менее представляется спорной и требует дальнейшего изучения в долговременных исследованиях.
В то же время анализ данных тонометрии показал, что через 1 мес. терапии в обеих группах было достигнуто снижение ВГД на 30% от исходного уровня. На 75% глаз в каждой из групп ВГД по Маклакову оказалось ниже 20 мм рт. ст.
При оценке динамики ВГД в зависимости от стадии глаукомного процесса было выявлено, что наибольшее снижение офтальмотонуса наблюдалось в обеих группах у пациентов с развитой стадией глаукомы.
Результаты компьютерной статической периметрии представлены в таблице 3.
Исследование полей зрения выявило отсутствие отрицательной динамики в количестве относительных и абсолютных скотом, периметрических индексов MD и PSD у пациентов обеих групп. Более того, показатели MD улучшились у 84,4% больных основной группы и у 80,6% в группе сравнения. В обеих группах отмечалось достоверное уменьшение количества относительных скотом (p<0,05).
Результаты ОКТ ДЗН и СНВС у пациентов основной группы представлены в таблице 4.
По данным ОКТ, в обеих группах сохранялась стабильность средних значений морфометрических показателей ДЗН. Площадь нейроретинального ободка существенно не изменилась и составляла в среднем 0,61±0,08 мм2. Толщина СНВС по височному сектору ДЗН также не изменилась и составляла в среднем 66,6±0,26 мкм. Площадь экскавации ДЗН оставалась стабильной и была равна в среднем 0,77±0,012 мм2. Объем экскавации ДЗН составлял в среднем 1,1±0,005 мм3.
У всех пациентов проводилась оценка слезопродукции (тест Ширмера I без анестезии) и ВРСП (проба Норна). Результаты этой оценки представлены в таблице 5.
В основной группе не выявлено достоверных различий между показателями стабильности слезной пленки и слезопродукции через 1 мес. применения препарата тафлупрост без консерванта по сравнению с исходными данными. В группе сравнения показатели пробы Норна оказались значимо хуже, чем до начала лечения препаратом латанопрост с консервантом БАХ (p<0,05).
При оценке переносимости сравнивавшихся препаратов системных побочных эффектов на фоне лечения в обеих группах зарегистрировано не было.
Что касается местной переносимости, то в 93,7% случаев в группе тафлупроста пациенты не предъявляли жалоб: переносимость препарата ими была оценена «на отлично». Два пациента (6,3%) предъявляли жалобы на покраснение глаз и чувство «песка» в глазах на фоне применения тафлупроста без консерванта, однако оценили эти жалобы как умеренные и не вызывающие желание отменить препарат. В группе сравнения жалобы на покраснение глаз, чувство «песка» в глазах, зуд, жжение или дискомфорт в глазах, чувство затуманивания зрения возникали у 24 пациентов (77,4%). Данные жалобы в основном отмечались в первые 10–14 дней после начала применения препарата, затем наблюдалось их ослабление.
Выводы
Не содержащий консервантов 0,0015% тафлупрост и 0,005% латанопрост с консервантом БАХ обладают сопоставимой гипотензивной эффективностью при их применении в качестве монотерапии у пациентов с ПОУГ развитой и далеко зашедшей стадий. Через 1 мес. лечения в основной группе (тафлупрост) наблюдалось в среднем на 1,9% меньшее снижение ВГД по сравнению с группой сравнения (латанопрост). В то же время в обеих группах было достигнуто снижение ВГД на 30% от исходного уровня. На 75% глаз в каждой из групп ВГД по Маклакову оказалось ниже 20 мм рт. ст.
В обеих группах наблюдались достоверное снижение количества относительных скотом и умеренное улучшение периметрических показателей.
В группе тафлупроста не было выявлено достоверной отрицательной динамики показателей стабильности слезной пленки и слезопродукции через 1 мес. после начала применения препарата по сравнению с исходными данными. В группе сравнения (латанопрост) отмечалось снижение стабильности слезной пленки (сокращение ВРСП) через 4 нед. после начала применения препарата.
Пациенты, получавшие тафлупрост, в 93,7% отмечали отсутствие дискомфорта в глазах, жжения, зуда, покраснения глаз, чувства инородного тела во время применения препарата и оценили его переносимость «на отлично». В группе сравнения на фоне применения латанопроста с консервантом БАХ отсутствие жалоб фиксировалось у 22,6% пациентов. Таким образом, глазные капли тафлупроста характеризуются лучшей переносимостью, что может способствовать лучшему соблюдению назначений пациентами и иметь решающее значение при выборе лекарственного средства для длительной терапии глаукомы. Данное обстоятельство требует дальнейшего изучения эффектов не содержащего консервантов препарата тафлупрост при его длительном применении.
