В настоящее время общепринятым является термин «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (aspirin-exacerbated respiratorydisease, AERD), а относительно недавно в литературе предложено понятие «респираторное заболевание, индуцируемое НПВП» (nonsteroidal-anti-inflammatory drugs – NSAIDs-exacerbated respiratory disease (NERD)), что определяет не только патогенетическую взаимосвязь поражения дыхательной системы, но и выделяет другие НПВП как триггер развития данного заболевания. Синдром NERD относят к реакции гиперчувствительности, индуцируемой АСК и другими НПВП, проявляющейся бронхиальной обструкцией, одышкой, блокадой носа и/или ринореей и возникающeй у пациентов с хроническим заболеванием дыхательных путей (ДП) (астма/риносинусит/назальный полипоз) [2, 3].
Эпидемиология
Истинная частота гиперчувствительности к АСК и другим НПВП остается неизвестной. По данным разных авторов, она выявляется у 0,5–1,9% населения в общей популяции и значительно чаще среди пациентов, страдающих БА, – у 4,3–11%, а при проведении диагностических провокационных тестов (ПТ) среди данной категории больных достигает 21–25% [1, 4]. Среди пациентов с ПРС гиперчувствительность к АСК имеют 14–22%, при сочетании БА и ПРС – более 25% [5]. У детей крайне редко диагностируют АИРЗ. Полагают, что этим заболеванием страдают люди среднего возраста (начало болезни – в 20–40 лет), преимущественно женщины (в соотношении 2:1) [6].
Патогенез АИРЗ
Механизм развития заболевания до конца неясен. Несмотря на то, что клинические проявления болезни схожи с проявлениями реакций немедленного типа, попытки выявить антитела к аспирину и другим НПВП не увенчались успехом. В 1971 г. J.Vane раскрыл механизм действия АСК, что позволило предположить, что в основе АИРЗ лежит генетически детерминированное нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Известно, что арахидоновая кислота является продуктом превращения фосфолипидов клеточных мембран под воздействием фермента фосфолипазы А2 (рис. 1). Превращение арахидоновой кислоты может идти двумя путями: по циклооксигеназному пути с образованием простагландинов Е2 и F2, простациклина и тромбоксана либо по липооксигеназному пути с образованием высокоактивных веществ – пептидных лейкотриенов, содержащих в своей структуре цистен (цис-ЛТ). Известно, что аспирин и другие неизбирательные НПВП ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ), что приводит к альтернативному пути расщепления – липооксигеназному. Известно, что существуют 2 разновидности циклооксигеназ – 1-го и 2-го типов. ЦОГ–1 продуцируется в физиологических условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция ЦОГ-2 в значительной мере индуцируется процессом воспаления. В последние годы идентифицирована ЦОГ-3, обнаруженная в ЦНС [7].
Большинство НПВП оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие, механизм которого связан с ингибирующим влиянием на ЦОГ, что приводит к быстрому снижению продуктов превращения арахидоновой кислоты. Вместе с тем показано, что простаноиды, в частности ПГЕ2, обладают иммуномодулирующим, антифибротическим и бронходилатирующим действием на ДП [8].
Превращение арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути приводит к образованию последовательно ЛТА4, а затем цис-ЛТ (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4). Цис-ЛТ продуцируются эозинофилами, базофилами, макрофагами, в меньшей степени – Т-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Эффекты цис-ЛТ в отношении ДП весьма разнообразны и связаны с влиянием на сосудистое русло (что сопровождается расширением микрососудов и повышением их проницаемости), а также с бронхоспазмогенным действием (рис. 2). Возникновение отека слизистой оболочки ДП, привлечение в очаг воспаления лейкоцитов и эозинофилов, увеличение секреции слизи и ухудшение ее эвакуации приводят к возникновению основных клинических симптомов поражения верхних и нижних ДП. Биологические эффекты цис-ЛТ определяют эозинофильную инфильтрацию верхних и нижних ДП. Отмечено также, что цис-ЛТ играют важную роль в процессе ремоделирования у больных БА и ПРС [9].
Эффекты цис-ЛТ осуществляются при участии специфических рецепторов, сопряженных с G-белком и обнаруженных в гладкой мускулатуре бронхов, эозинофилах, базофилах, тучных клетках, макрофагах, Т- и В-лимфоцитах, а также в эпителии слизистой оболочки полости носа (ПН). Клинические эффекты стимуляции цис-ЛТ 1-го типа включают в себя бронхоспазм, гиперреактивность, увеличение секреции слизи, определяют возникновение затруднения носового дыхания, появление ринореи и приступообразного чихания (рис. 1).
В последние годы активно обсуждается роль хронической вирусной и стафилококковой (St. aureus) инфекции в повреждении эпителия ДП и формировании особого иммунного ответа, что приводит к развитию назального полипоза и хронического персистирующего воспаления в нижних ДП [10, 11].
Клинические проявления АИРЗ
Ринорея и практически постоянная заложенность носа являются первыми симптомами заболевания. Назальные проявления носят круглогодичный характер, рефрактерны к фармакотерапии, состояние больного отчетливо ухудшается после приема АСК и других НПВП. Со временем у пациентов развиваются аносмия, хронический ПРС, требующий неоднократных хирургических вмешательств. При КТ околоносовых пазух (ОНП) выявляется тотальное поражение синусов полипозной тканью [10]. Аспириновая БА (АБА) отличается тяжелым персистирующим течением с необходимостью применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) для достижения контроля БА. Отмечаются частые обострения заболевания, в основном связанные с вирусной и бактериальной инфекциями, они протекают тяжело, описаны случаи жизнеугрожающих осложнений в период обострений заболевания. Несмотря на проводимую базисную противовоспалительную терапию, у пациентов с АБА быстро формируется необратимый компонент бронхиальной обструкции.
Таким образом, особенностью клинического течения АИРЗ является тяжелое плохо контролируемое течение риносинусита и БА, несмотря на адекватную противовоспалительную терапию [1, 6].
Клинические проявления гиперчувствительности к АСК и другим НПВП могут развиться в течение 20–120 мин после приема препарата: выраженная заложенность носа, ринорея, затруднение дыхания, быстрое нарастание бронхиальной обструкции и развитие жизнеугрожающего состояния. Аспирин-индуцированный бронхоспазм – частая причина астматического статуса, требующего экстренных реанимационных мероприятий. Кроме симптомов поражения ДП у пациентов могут возникнуть крапивница, распространенный отек лица и шеи, боли в животе, симптомы желудочной диспепсии [4, 12].
Помимо лекарственных препаратов множество пищевых продуктов, содержащих природные салицилаты, способны спровоцировать клинические симптомы АИРЗ. Выделяют продукты с высоким содержанием салицилатов (яблоки, вишня, клубника), средним (абрикосы, нектарины, дыня, томаты), низким (лимоны, бананы, брокколи, чеснок) [4].
Диагностика
Диагноз АИРЗ может быть практически достоверно поставлен на основании данных клинической картины и анамнеза заболевания [1, 4]:
– обострение БА в анамнезе после приема аспирина и/или других НПВП;
– хронический риносинусит, рефрактерный к медикаментозной терапии при отсутствии специфических IgE;
– ПРС;
– тотальное затемнение ОНП при КТ.
В последние годы отмечается рост числа исследований, посвященных изучению биомаркеров при АИРЗ, что должно позволить подтвердить диагноз в лабораторных условиях. Особое внимание уделяется изучению уровня простагландинов в крови, ЛТА4 в моче и 15-НЕТЕ (гидроксиэйкозатриеновая кислота) в лейкоцитах периферической крови [8, 11].
С учетом тяжелых клинических проявлений гиперчувствительности к АСК и другим НПВП у пациентов, страдающих БА и ПРС, тяжелого, рефрактерного к терапии течения обоих заболеваний в отдельности и их сочетания, а также при необходимости (по жизненным показаниям) использования аспирина у данной категории больных оправданным является проведение ПТ. Необходимо отметить, что у части больных БА и ПРС имеется скрытое течение синдрома гиперчувствительности к АСК и НПВП. Так, проведенное A. Szezeklik et al. исследование гиперчувствительности к АСК с помощью ПТ у больных БА обнаружило у 18% пациентов положительную реакцию, что свидетельствовало о скрытом синдроме гиперчувствительности и опасной гиподиагностике данного состояния [13].
В настоящее время в диагностике используют следующие ПТ (проводятся только в сертифицированных стационарах с реанимационными отделениями): пероральный тест с АСК, интраназальный и ингаляционный тесты с лизин-аспирином [3, 4]. Все тесты являются простыми слепыми плацебо-контролируемыми, проводятся при стабильном состоянии пациента и его тщательном мониторировании. Противопоказаниями к проведению ПТ являются: анафилактические реакции в анамнезе на НПВП, тяжелые заболевания сердца, почек и желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные заболевания. Вместе с тем лекарственная терапия по поводу БА и ПРС, в частности ГКС и антагонистами ЛТ-рецепторов, может существенно изменить результаты ПТ, поэтому при невозможности их отмены дозу снижают до минимально эффективной.
Существуют различные варианты перорального ПТ. Чаще он проводится в течение 2-х дней. В 1-й день исследуют объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1), лучшие показатели должны быть >70% от должных величин. С интервалом в 1,5–2 ч пациент последовательно принимает 3 капсулы (плацебо), через каждые 30 мин исследуют ОФВ1. Если показатели снижаются более чем на 15% от исходного, то состояние пациента расценивается как нестабильное, и тест не проводится. При стабильном состоянии больного утром 2-го дня при ОФВ1 > 70% от должного пациенту последовательно назначают в возрастающих дозах АСК (например, 27, 44, 117, 312 мг) с интервалом в 1,5–2 ч до суммарной дозы 500 мг. Каждые 30 мин оценивают ОФВ1, признаки бронхообструкции, появление ринореи, заложенности носа и другие проявления гиперчувствительности. Положительным является тест при падении ОФВ1 > 20%, появлении выраженной экстрабронхиальной клинической симптоматики (ринорея, острая заложенность носа) даже в отсутствие изменения ОФВ1. Чувствительность данного ПТ составляет 89%, специфичность – 93%.
Ингаляционный ПТ обладает меньшей чувствительностью, но большей безопасностью по сравнению с пероральным и проводится при подозрении на гиперчувствительность к АСК преимущественно у больных ПРС без БА. При наличии противопоказаний к проведению перорального и ингаляционного ПТ для диагностики используют назальный ПТ. Пациента, принявшего плацебо, наблюдают через каждые 10 мин в течение 30 мин, оценивая клиническую симптоматику, а также показатели акустической и активной передней риноманометрии или пиковый назальный инспираторный поток. При отсутствии реакции в каждую половину носа вводят 80 мкл раствора лизин-аспирина и оценивают реакцию каждые 10 мин в течение 2 ч (при наличии изменений – в течение 3 ч). Положительным считается результат при появлении клинических симптомов, снижении на ≥25% общего назального потока или падении на 40% инспираторного назального потока [4].
Лечение
Комплексный подход к ведению пациентов с АИРЗ с учетом общих патогенетических механизмов поражения верхних и нижних ДП является единственно возможным для достижения стабильного течения заболевания. Основными направлениями лечения являются:
– обучение пациентов с целью исключения возможности использования аспирина, других НПВП, а также применения комбинированных лекарственных препаратов, имеющих в своем составе НПВП, по поводу сопутствующих заболеваний;
– соблюдение диетических рекомендаций с исключением природных салицилатов, консервированных продуктов фабричного производства;
– фармакотерапия;
– при необходимости – хирургическое лечение ПРС;
– десенситизация аспирином.
При необходимости назначения НПВП по поводу сопутствующих заболеваний с осторожностью используют избирательные ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы (целекоксиб, эторикоксиб и др.). Назначение парацетамола в дозах не более 1000 мг/сут безопасно у 90% больных с АИРЗ. В последние годы высказывается предположение, согласно которому болеутоляющий и жаропонижающий эффекты парацетамола связаны с его ингибирующим влиянием на ЦОГ-3 в ЦНС, где и происходит снижение синтеза простагландинов. Вместе с тем при тяжелом течении БА следует применять парацетамол с осторожностью и в случае крайней необходимости [7, 11].
Лекарственная терапия основывается на патогенетических механизмах развития болезни и проводится согласно рекомендациям по лечению и профилактике БА Global Initiative for Asthma (GINA) [11] и рекомендациям по лечению риносинусита European Position Paper on Rhinosinusitus and. Nasal Polyps (EPOS) [14]. Основными противовоспалительными препаратами, несомненно, являются ГКС для эндобронхиального и интраназального применения. В случае тяжелого и плохо контролируемого течения заболевания возможно использование системного пути введения ГКС. В качестве препаратов для дополнительной противовоспалительной терапии успешно используют антагонисты лейкотриеновых рецепторов, показавшие свою высокую эффективность в отношении сочетанного поражения ДП у пациентов с АИРЗ.
При тяжелом течении ПРС, полном отсутствии носового дыхания, в особенности у больных БА, оправданным является назначение системных ГКС коротким курсом – «медикаментозная полипотомия», иногда являющаяся альтернативой хирургическому вмешательству. Целесообразно применение преднизолона внутрь из расчета 0,5–1 мг/кг/сут. Курс лечения – 10–14 дней. Прием преднизолона целесообразно осуществлять по следующей схеме: 2/3 дозы принимаются утром после завтрака, 1/3 — после обеда. С 8–10-го дня дозу препарата постепенно снижают (на 5 мг ежедневно) до полной отмены. Подобный курс лечения используют не чаще 2 р./год в случае недостаточной эффективности терапии интраназальными ГКС, раннего рецидива полипозного процесса или при наличии противопоказаний к хирургическому лечению ПРС [15, 16].
Консервативный метод лечения ПРС является предпочтительным при ведении больных с сопутствующей АБА, однако не всегда удается достичь восстановления носового дыхания на фоне лекарственной терапии. Абсолютными показаниями к проведению оперативного вмешательства являются: наличие обтурирующих полипов при неэффективности проводимой ранее консервативной терапии; полипозно-гнойное поражение ОНП, а также значимые аномалии строения анатомических структур ПН, резко затрудняющие носовое дыхание. Возможность проведения хирургического вмешательства, а также тактика предоперационной подготовки должны быть определены совместно пульмонологами и оториноларингологами. Противопоказаниями к хирургическому лечению ПРС являются обострение АБА, период цветения растений и последующие 1–2 мес. при наличии у больного аллергических реакций на пыльцу растений [12].
Эндоскопические хирургические методы лечения ПРС обладают очевидным преимуществом перед традиционными оперативными вмешательствами: полипотомией носа и радикальной операцией на ОНП. Несомненно, данный вид оперативного вмешательства является наиболее щадящим, что особенно важно у больных с сопутствующей БА [14].
Наличие ринобронхиального рефлекса у больных БА определяет возможность развития тяжелого обострения БА во время операции и в ранний послеоперационный период. В связи с этим проведение короткого курса системной ГКС–терапии является обязательным. Лечение начинают за 3 дня до хирургического вмешательства и продолжают в течение как минимум 3-х дней после операции по схеме: преднизолон внутрь из расчета 0,5–1 мг/кг/сут курсом 6 дней или дексаметазон в/в капельно 8–12 мг на 200 мл физиологического р-ра 2 р./сут в течение 6 дней [15].
С учетом частых рецидивов ПРС обязательным после хирургического восстановления носового дыхания является проведение противорецидивной терапии с применением интраназальных ГКС, антигистаминных препаратов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов [15, 17].
Десенситизация АСК
В последние годы активно изучается и эффективно применяется при АИРЗ метод десенситизации АСК. Лечение основано на постепенном увеличении дозы АСК, что формирует ареактивность к воздействию, которая сохраняется во время введения препарата и в течение нескольких дней после его отмены. Лечение может быть начато только в стационаре, сертифицированном для применения данного метода лечения и имеющем отделение неотложной терапии (с учетом высокого риска развития побочных эффектов). Общепринятых схем проведения десенситизации и поддерживающих доз АСК не существует. Преимущественно используют следующий режим терапии: в течение 2–5 дней доза перорального аспирина достигает 325–650 мг/сут при хорошей переносимости. В некоторых исследованиях показано, что эффективной является поддерживающая доза 1300 мг/сут, разделенная на 2 приема [5, 18, 19]. Необходимо отметить, что десенситизация АСК может рассматриваться для лечения АИРЗ при использовании оптимальных схем противовоспалительной лекарственной терапии и недостижении эффекта или при необходимости применения АСК и других неизбирательных ингибиторов ЦОГ по поводу сопутствующих заболеваний. Показаниями к проведению десенситизации АСК являются:
– БА тяжелого течения в сочетании с ПРС, которую не удается контролировать путем применения адекватных доз топических стероидов и антагонистов ЛТ-рецепторов;
– ПРС тяжелого течения, требующий неоднократных хирургических вмешательств, несмотря на проводимую терапию топическими стероидами, антагонистами ЛТ-рецепторов;
– постоянное использование или частые повторные курсы системных ГКС для контроля симптомов БА и ПРС;
– сопутствующие заболевания, в частности кардиоваскулярные и ревматические, лечение которых требует обязательного назначения АСК и неизбирательных ингибиторов ЦОГ.
Десенситизация АСК проводится на фоне постоянной противовоспалительной терапии и является высокоэффективным методом лечения: большинство пациентов отмечают отчетливое уменьшение симптомов как БА, так и ПРС, снижение потребности в системном применении ГКС, частоты госпитализаций по поводу обострений заболевания и оперативных вмешательств в ПН и ОНП. Вместе с тем следует отметить необходимость постоянного приема АСК в поддерживающей дозе. При отмене препарата десенситизацию АСК необходимо проводить вновь, начиная с минимальной дозы АСК [5].
Появились результаты эффективного использования лизин-аспирина эндоназально при АИРЗ и крайне тяжелом течении ПРС, однако небольшое количество наблюдений не позволяет широко рекомендовать этот метод лечения [20, 21].
Заключение
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что АИРЗ является тяжелым хроническим воспалительным заболеванием верхних и нижних ДП, клинически проявляющимся БА, ПРС и гиперчувствительностью к АСК и другим НПВП. Истинная частота данного заболевания неизвестна в связи с отсутствием диагностически значимых биомаркеров. Вместе с тем существует возможность эффективного комбинированного применения разных методов лечения с учетом воздействия на различные звенья патогенеза данного заболевания.
