Антибиотики остаются одним из самых применяемых в ЛОР-практике классов лекарственных средств, имеющих огромный терапевтический потенциал. Однако в современной антибактериальной терапии существуют проблемы, среди которых одна из основных – нерациональное использование антибиотиков, что, в свою очередь, является главной причиной появления и распространения резистентных штаммов бактериальных возбудителей заболеваний.
Развитие резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам и, как следствие, снижение эффективности лечения были и остаются одной из самых актуальных проблем медицины, а в оториноларингологии при лечении ЛОР-инфекций она имеет первостепенное значение.
Вторичная (приобретенная) резистентность микроорганизмов к антибиотикам – ключевая проблема терапии инфекций в XXI в. Именно она главным образом препятствует эффективному лечению пациентов с бактериальными инфекциями, способствует формированию хронических, рецидивирующих инфекций. В наибольшей степени проблема резистентности актуальна для стационаров (устойчивость возбудителей госпитальных инфекций к антимикробным препаратам), но она становится все более значимой и в амбулаторных условиях [1, 2].
Распространение штаммов, устойчивых к основным классам антибиотиков, наблюдается в глобальном масштабе. К основным причинам, способствующим развитию антибиотикорезистентности микробов, относят следующие [1–3]:
− нерациональное использование антимикробных препаратов (АМП): неправильный их выбор и неправильное комбинирование, необоснованное назначение для лечения вирусных и легких бактериальных инфекций; необоснованное применение АМП широкого спектра в ситуациях, когда могут эффективно использоваться АМП с узким спектром действия;
− неадекватный режим дозирования (недостаточные дозы, нарушение кратности введения и длительности приема);
− низкий уровень инфекционного контроля (дефекты в его организации и проведении);
− широкое использование АМП в пищевой и парфюмерной промышленности, в сельском хозяйстве и ветеринарии;
− свободная безрецептурная продажа АМП в аптечной сети.
Особенностями формирования и распространения резистентности АМП в России являются назначение антибактериальных препаратов без учета спектра возбудителей и их чувствительности, несоблюдение рекомендаций по режимам дозирования и длительности курсов лечения, распространенная практика необоснованного назначения антибиотиков при вирусных инфекциях.
В структуре инфекционной заболеваемости населения самыми частыми являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Большинство ОРВИ не требуют включения в их терапию антибактериальных средств [3].
Основной задачей антибиотикотерапии является не только ликвидация клинических симптомов, но и эрадикация возбудителя из очага инфекции, а также ликвидация его персистенции. Для достижения этой цели требуется поддержание необходимой концентрации антибиотика в очаге инфекции на протяжении достаточного для причинно-значимого патогена времени [4]. Для этого следует применять оптимальные способы, дозы и кратность введения препарата, учитывать способность АМП проникать в те или иные органы и ткани. Обеспечить терапевтическую концентрацию АМП в очаге инфекции можно только при знании его фармакокинетики [4, 5].
Ошибкой антибактериальной терапии следует считать частую смену антибиотиков и пролонгирование антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-лабораторных симптомов заболевания. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических симптомов не является показанием к продолжению антибиотикотерапии.
Рациональное применение антибиотиков возможно только при наличии информации и о возбудителях заболеваний, и об их чувствительности к различным антибиотикам. Причем в идеале необходимо иметь сведения о региональной чувствительности к антибиотикам.
Эмпирический выбор антибиотикотерапии должен учитывать изменения в структуре и свойствах возбудителей, рост антибиотикорезистентности [4–6].
Наиболее значимыми в развитии бактериальных респираторных инфекций или осложнений ОРВИ являются следующие возбудители: при бронхитах – Streptococcus pneumoniae (32–40% случаев) и Haemophilus influenzae (15–20%); при внебольничной пневмонии – S. pneumoniae (8–36%), H. influenzae (10–12%), реже – Mycoplasma pneumoniae (2–18%), Chlamydophila pneumoniae (6–11%), другие возбудители (Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus) [4–7]. Стафилококковые инфекции довольно часто являются осложнением гриппа. Основную роль в развитии острого бактериального синусита, рецидивирующего острого синусита играют S. pneumoniae и H. influenzae, обнаруживаемые в 50–70% случаев. Реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus, анаэробы. Основными возбудителями острого среднего отита у детей старше месяца считают S. pneumoniae, H. influenzae, реже – M. catarrhalis [6]. Таким образом, ключевым возбудителем является S. pneumoniae.
Чувствительность возбудителей респираторных и ЛОР-инфекций к антибиотикам значительно различается не только по регионам, но в какой-то степени даже в лечебных учреждениях. В последние годы отмечено увеличение доли S. pneumoniae, не чувствительных к макролидам. Так, в отдельных регионах, уровень устойчивости к 14- и 15–членным макролидам (азитромицин, кларитромицин) превышает 30%, в то время как к клиндамицину (маркер резистентности к 16-членным макролидам) уровень резистентности приблизительно в 2 раза ниже, чем к 14- и 15–членным макролидам, и в среднем составляет 14,8% [8].
В лечении внебольничных респираторных и ЛОР-инфекций ведущую роль играют препараты группы β-лактамов (прежде всего аминопенициллины и цефалоспорины). Современные макролиды следует рассматривать только как альтернативные препараты при анафилаксии на β-лактамы или при установленной инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями [6].
Среди всех пероральных β-лактамов для амоксициллина характерен наиболее высокий аффинитет к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) пневмококков, в т. ч. при наличии изменений у некоторых ПСБ, приводящих к снижению чувствительности к пенициллину и цефалоспоринам, а также низкий потенциал селекции резистентности S. pneumoniae. Амоксициллин уже давно стал наиболее используемым антибиотиком благодаря своей активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем его близкий аналог ампициллин. Амоксициллин создает высокие и стабильные концентрации в крови и инфицированных органах. Так, его концентрация в бронхиальном секрете в 2 раза превышает таковую в крови [9, 10]. Особенностью амоксициллина является его разрушение под действием β–лактамаз, вырабатываемых различными микробами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками, однако частота встречаемости этих штаммов невысока.
Основной путь преодоления β-лактамазной активности бактерий – это применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) способны необратимо связываться с ферментами бактерий, тем самым защищая антибиотики от разрушения. Ингибиторы β–лактамаз существенно расширяют спектр активности β–лактамных антибиотиков за счет активности в отношении штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Добавление клавуланата придает амоксициллину активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов. При инфекциях респираторной системы и ЛОР–органов в многочисленных исследованиях доказана высокая эффективность диспергируемых таблеток амоксициллина/клавуланата, отличительной чертой которого является создание оптимальных концентраций активных компонентов в очаге инфекции за счет максимально полного и предсказуемого всасывания амоксициллина и клавулановой кислоты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
Для проведения рациональной антибактериальной терапии при инфекциях респираторной системы и ЛОР-органов крайне важно учитывать чувствительность основного возбудителя – S. pneumoniae. Уровень резистентности S. pneumoniae к карбапенемам и цефалоспоринам III–IV поколений для парентерального применения, как правило, невысокий. В то же время, по данным российского многоцентрового проспективного исследования ПеГАС–III, уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину (включая штаммы с умеренной резистентностью) превышает 11%, в то время как к амоксициллину составляет 0,4% [11].
Однако при рецидивирующих ЛОР-инфекциях имеется высокая опасность того, что инфекция вызвана не только S. pneumoniae, но и штаммами H. influenzae, продуцирующими β-лактамазы, и амоксициллин, вне зависимости от используемой дозы, будет не эффективен. Как поступить в данной ситуации? Цефалоспорины II–III поколений для перорального применения (цефаклор, цефтибутен) не будут оптимальным выбором, т. к., имея высокую активность в отношении H. influenzae, они малоактивны в отношении пенициллин-резистентных пневмококков [12]. Решит эту проблему использование защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат).
Таким образом, с учетом региональных отличий показателей резистентности микроорганизмов невозможно выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии. В то же время адекватность стартовой эмпирической терапии – краеугольный камень для прогноза течения заболевания. Выбор антибиотика конкретному больному должен быть основан прежде всего на степени тяжести заболевания и предшествующей антибактериальной терапии.
Существуют категории пациентов с инфекциями ЛОР-органов, у которых обосновано использование ингибитор-защищенных аминопенициллинов:
− пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания (кроме муковисцидоза), многократно применявшие лечение антибиотиками;
− с внебольничной пневмонией, возникшей на фоне хронической патологии ЛОР-органов;
− получавшие антибиотики в течение 3-х последних месяцев;
− дети – члены семьи лиц, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания и получающих 2 и более курсов антибиотикотерапии в год;
− дети, живущие в детских домах и интернатах;
− дети, больные острым средним отитом, острым синуситом при неэффективности стартовой эмпирической терапии.
На фоне высокого уровня заболеваемости респираторными вирусными инфекциями, их бактериальных осложнений и глобального роста устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к АМП отмечается относительное снижение темпов создания инновационных антибиотиков. Это заставляет врачебное сообщество искать новые подходы к терапии инфекций. Одним из направлений адекватной терапии служит обоснованное и рациональное применение уже существующих антибактериальных средств в таких формах, которые позволят улучшить их фармакокинетические характеристики и преодолеть механизмы устойчивости микробов. Решает данную проблему, в частности, применение оральных форм антибиотиков в форме Солютаб.
Принципиальным отличием формы Солютаб является заключение активного вещества в микрогранулы, что защищает его от неблагоприятного воздействия кислот и ферментов в желудке. Таблетка начинает распадаться на микрогранулы либо при ее диспергировании, либо под воздействием кислотной среды желудка, это занимает 10–30 с, причем высвобождаются они быстро и равномерно. Отсроченное во времени попадание воды в каждую микрочастицу замедляет высвобождение действующего вещества в желудке, так что именно микрогранулы позволяют доставить его в зону «окна абсорбции» – двенадцатиперстную кишку и верхний отдел тощей кишки, щелочная среда которых способствует их высвобождению из микрогранул. Таким образом, действующее вещество высвобождается только в зоне максимальной абсорбции, а более полное и предсказуемое его всасывание приводит к минимизации остаточной концентрации в кишечнике. Это обеспечивает устойчивую биодоступность препарата независимо от способа приема таблетки Солютаб и гарантирует как высокую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности препарата вследствие минимального влияния на микрофлору ЖКТ и уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. С клинической точки зрения это означает, что диспергируемая лекарственная форма обеспечивает стабильное и прогнозируемое терапевтическое действие и снижает вероятность побочных реакций, в частности развитие диареи и диспепсических расстройств. Контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивает также и маскировку его вкуса, что повышает приверженность пациентов лечению. Из состава наполнителей таблеток Солютаб исключены сахар, глютен, распространенные аллергены, что снимает ограничения у пациентов с соответствующей патологией [13, 14].
В ряду оральных форм антибиотиков в форме диспергируемых таблеток представлены Флемоксин Солютаб®, Флемоклав Солютаб®, Супракс® Солютаб® и Вильпрафен® Солютаб. Солютаб буквально означает: таблетка, которую можно растворить в воде, это ключевой термин в названии группы лекарственных препаратов.
Флемоксин Солютаб® в отличие от амоксициллина в капсулах и таблетках всасывается на 93% независимо от приема пищи; его обычная дозировка у детей составляет 30–60 мг/кг в сутки, разделенная на 2–3 приема. Следует обратить внимание на то, что рекомендовавшиеся ранее во вкладышах к препаратам и справочниках (Видаль и др.) дозы амоксициллина порядка 20–30 мг/кг в сутки часто оказываются недостаточными [13–16]. Рекомендованная доза у детей старше 10 лет и взрослых – 0,75 г 2 раза или 0,5 г 3 раза в сутки.
Приведем результаты двух сравнительных исследований фармакокинетики Флемоксина Солютаб. Вне зависимости от метода приема – в виде целой таблетки или водной дисперсии, Флемоксин Солютаб® давал одинаковые кривые концентрации с пиком в крови через час после приема. Амоксициллин в капсулах давал пик концентрации на треть ниже, и наблюдался он на 30 мин позже. Соответственно этому площадь под кривой концентрации для Флемоксина Солютаб была существенно больше (18,9–19,3 мкг/мл×ч по сравнению с 15,7 мкг/мл×ч) [15]. Сравнение с амоксициллином в форме порошка для приготовления раствора показало преимущество Флемоксина Солютаб в отношении длительности сохранения в крови уровня концентрации выше минимальной подавляющей концентрации для микроорганизмов со сниженной чувствительностью к препарату [15].
Угрожающей проблемой является рост лекарственной устойчивости пневмококков и гемофильной палочки. Для преодоления сниженной чувствительности пневмококков (она не связана с выработкой β-лактамаз) практикуется повышение дозы амоксициллина (в т. ч. в составе амоксициллина/клавуланата), это особенно оправдано при отите ввиду меньшей концентрации антибиотика в полости среднего уха.
При подозрении на заболевание, вызванное H. influenzae, рекомендуется использовать Супракс® Солютаб® (цефиксим) – цефалоспорин III поколения с выраженной антигемофильной активностью. А в группах риска по устойчивости H. influenzae рекомендуется использовать Флемоклав Солютаб® – амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой (или ее солью) в соотношении 4:1–7:1, которая ингибирует β-лактамазы устойчивого микроорганизма, лишая его защиты. Поэтому у детей, ранее леченных антибиотиками, при отите, синусите, пневмонии (особенно у детей до 5 лет, у которых вероятна этиологическая роль H. influenzae) назначение защищенного препарата – необходимая страховка от неэффективности терапии амоксициллином. Флемоклав Солютаб® активен и в отношении моракселл (M. catharhalis), нередко вызывающих отит у ранее леченных детей [13]. Наличие ингибитора β-лактамаз в составе Флемоклава Солютаб делает его активным в отношении анаэробов, что предопределяет применение препарата при инфекциях в полости рта, синуситах, при абсцессах легкого и эмпиеме плевры. Исследование биоэквивалентности Флемоклава Солютаб, принимаемого в виде таблетки или диспергированного в воде, оригинальному препарату амоксициллина/клавуланата в виде покрытой оболочкой таблетки показало, что максимальная концентрация клавулановой кислоты и площадь под кривой концентрации при приеме диспергируемых таблеток Солютаб имели меньшую вариабельность, чем у оригинального препарата амоксициллина/клавуланата, что свидетельствует о более стабильном всасывании и лучшей защите амоксициллина [13].
Полнота и быстрота всасывания клавулановой кислоты при приеме Флемоклава Солютаб способствуют уменьшению характерного для нее прокинетического действия, что проявляется существенно меньшей частотой диспепсических явлений и диареи, наблюдаемых при приеме других лекарственных форм. Так, в многоцентровом исследовании эффективности Флемоклава Солютаб при отитах у 80 детей наблюдался всего один случай расстройства стула легкой степени [17]. Это подтверждают и наблюдения у взрослых: при лечении синусита Флемоклавом Солютаб диарея и/или боли в животе наблюдались у 10,0% пациентов, а при лечении традиционным препаратом амоксициллина/клавуланата – у 26,6% [13].
Для лечения ЛОР-заболеваний, вызванных внутриклеточными «атипичными» возбудителями – микоплазмой (M. pneumoniae) и хламидиями (C. pneumoniae), препаратами выбора являются макролиды – оральные препараты трех поколений.
Макролиды активны и в отношении пневмококков. Однако в некоторых регионах 10–15% штаммов S. pneumoniae выработали устойчивость к 14-членным макролидам (эритромицину, рокситромицину, кларитромицину) и 15–членному азитромицину; в то же время S. pneumoniae в 2–4 раза реже вырабатывают устойчивость к 16-членным макролидам благодаря способности последних противостоять эффлюксному механизму устойчивости бактерий [18–20]. К этой группе, в частности, относится джозамицин, единственная форма которого, Вильпрафен® Солютаб, зарегистрирована в России.
Согласно недавнему исследованию, проведенному в четырех городах России, S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к эритромицину встречались с частотой от 2,3% (Томск) до 12,5% (Иркутск), а к джозамицину – от 1,2% (Томск) до 8,6% (Москва) [18–20]. Таким образом, Вильпрафен® Солютаб имеет несомненное преимущество перед 14- и 15-членными макролидами.
То же относится и к пиогенному стрептококку группы А, штаммы которого со сниженной чувствительностью к макролидам, особенно 14- и 15-членным, перестали быть редкостью. Так, устойчивых к эритромицину штаммов β–гемолитического стрептококка группы А (пиогенный стрептококк, S. pyogenes) выявлено от 8,4% (Москва) до 25,6% (Иркутск), к джозамицину – от 0% (Томск) до 8,3% (Санкт-Петербург) [18–20]. Это ставит джозамицин (Вильпрафен® Солютаб) в положение препарата выбора лечения тонзиллита, вызывемого β-гемолитическим стрептококком группы А [18–20].
По сравнению с 14-членными макролидами (эритромицином, кларитромицином и др.) джозамицин отличают также низкая частота лекарственных взаимодействий и лучший профиль безопасности [18].
Приведенные данные показывают, что линейка антибактериальных препаратов Солютаб в значительной мере перекрывает потребности в антибиотиках для лечения основной массы распространенных бактериальных инфекций как у взрослых, так и у детей. При несомненном удобстве приема и дозирования, благоприятном профиле безопасности эти препараты обладают и дополнительными преимуществами в отношении как фармакокинетических свойств, так и низкой частоты развития к ним устойчивости микроорганизмов.
Таким образом, при проведении антимикробной терапии респираторных и ЛОР-инфекций следует отдавать предпочтение препаратам с наиболее высокой клинической, а также бактериологической эффективностью и безопасностью. Рациональное использование антибиотиков предупреждает развитие резистентности микроорганизмов к антибактериальным средствам, уменьшает продолжительность заболеваний и предупреждает их осложнения.
