.gif)
Так, при поступлении пищи в двенадцатиперстную кишку поджелудочная железа выделяет сок, который представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН=7,8–8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно–электролитная) – муцин и бикарбонаты – в эпителии протоков. Именно благодаря панкреатическим ферментам (липазы, амилазы и протеазы) и происходит расщепление пищевых веществ и их всасывание в тонкой кишке.
Известно, что амилаза секретируется не только поджелудочной железой, но и слюнными железами. Эти две формы амилазы имеют приблизительно одинаковую активность и участвуют в расщеплении крахмала и гликогена. Амилаза слюнных желез может переварить крахмал еще до поступления его в тонкую кишку и контакта с панкреатической амилазой. Амилаза гидролизует α–1,4–гликозидные связи крахмала и гликогена, но не в состоянии расщеплять α–1,6–связи крахмала, которые гидролизуются ферментами интестинальной щеточной каемки.
Панкреатическая липаза катализирует расщепление триглицеридов пищи до двух жирных кислот и моноглицерида. Свое действие она осуществляет вместе с желчными кислотами.
В результате действия протеаз (трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидаз) образуются свободные аминокислоты и олигопептиды, расщепляющиеся в дальнейшем с помощью ферментов щеточной каемки.
Регуляция секреции сока поджелудочной железы – сложный процесс, в котором участвуют нейрогуморальные механизмы, причем важная роль отводится гуморальным факторам – гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин–панкреозимин), активизирующимся под действием рилизинг–пептидов, секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин–панкреозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Надо отметить, что все протеолитические ферменты поджелудочной железы продуцируются в неактивном виде и в дальнейшем активируются трипсином. Что касается активации трипсиногена, она происходит в двенадцатиперстной кишке кишечной энтерокиназой. В свою очередь неактивная энтерокиназа активируется дуоденазой, также продуцируемой клетками двенадцатиперстной кишки (рис. 1) [5].
Снижение пищеварительной функции поджелудочной железы может наблюдаться при многих заболеваниях желудочно–кишечного тракта. При этом экзокринная недостаточность поджелудочной железы может быть абсолютной и относительной. Абсолютная недостаточность обусловлена уменьшением объема функционирующей поджелудочной железы. К заболеваниям, сопровождающимся абсолютной недостаточностью поджелудочной железы, относятся:
1. Врожденные заболевания:
– агенезия и гипоплазия ПЖ;
– нарушение проходимости панкреатического протока;
– кистозный фиброз поджелудочной железы (муковисцидоз);
– синдром Shwachman–Diamond;
– синдром Iohauson–Bizzard;
– синдром Sheldon–Rey (изолированный дефицит липазы);
– изолированная недостаточность трипсиногена;
– наследственный панкреатит.
2. Приобретенные заболевания:
– острый панкреатит;
– хронический панкреатит.
Таким образом, болезни поджелудочной железы могут иметь как наследственное врожденное, так и приобретенное происхождение. При этом нередко приобретенные заболевания у детей (например, панкреатиты) развиваются при наличии анатомических или структурных аномалий врожденного или генетически детерминированного характера.
Хотелось бы более подробно остановиться на некоторых заболеваниях у детей, которые сопровождаются абсолютной недостаточностью экзокринной функции панкреаса.
Так, муковисцидоз является достаточно частым моногенным аутосомно–рецессивным заболеванием. Муковисцидоз вызван мутациями в гене, который отвечает за структуру и функцию белка, названного МВТР (трансмембранный регулятор муковисцидоза). МВТР локализуется в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. Для МВ характерно поражение практически всех органов и систем организма, тяжелое течение и неблагоприятный прогноз. В значительной степени могут поражаться органы дыхания и пищеварения. Характерным для МВ является различной степени выраженности (обычно тяжелая) экзокринная недостаточность ПЖ. Диагностическими критериями МВ, помимо клинических данных, являются повышение хлора в потовой жидкости, а также результаты генетического исследования [3].
Синдром Shwachman–Diamond – врожденный синдром, который характеризуется экзокринной недостаточностью панкреаса (преимущественно липазной) на фоне гипоплазии ПЖ, гематологическими сдвигами (чаще – нейтропенией, но также могут наблюдаться анемия и тромбоцитопения), задержкой роста, костными аномалиями (метафизарная дисхондроплазия, чаще поражаются головки бедренных костей и коленные суставы, возможны клинодактилия, гипоплазия фаланг, узкая грудная клетка). Клиническая картина полиморфна и зависит от преобладающего синдрома. В случае доминирования панкреатической недостаточности заболевание проявляется жирным стулом и гипотрофией различной степени выраженности. Диагноз ставится на основании совокупности клинических и лабораторных данных.
Iohauson и Bizzard описали в 1971 г. особую форму панкреатической недостаточности у детей с врожденными аномалиями (аплазия крыльев носа, аплазия кожи, короткие квадратные кисти рук, недоразвитие костей носа, аноректальные пороки развития) в сочетании с глухотой, отставанием в росте и нарушением нервно–психического развития. Гематологических и иммунологических нарушений, в отличие от синдрома Shwachman–Diamond, не наблюдается.
Острый панкреатит – это системное заболевание, характеризующееся острым воспалением поджелудочной железы. Данное заболевание у детей встречается достаточно редко. По данным литературы, частота острого панкреатита в структуре заболеваний органов пищеварения у детей составляет 5–10%.
Хронический панкреатит – это воспалительный процесс в поджелудочной железе с фазово–прогрессирующим течением, очаговыми или диффузными деструктивными и дегенеративными изменениями ацинарной ткани, протоковой системы, с развитием функциональной недостаточности различной степени выраженности с последующим снижением внешне– и внутрисекреторной функций. Диагноз «хронический панкреатит» также почти не встречается в педиатрической практике. Однако можно назвать целый ряд причин, которые способны привести к развитию панкреатитов у детей. Это аномалии развития поджелудочной железы и протоковой системы (например, pancreas divisum и кисты общего желчного протока); частичная дуоденальная непроходимость и желчнокаменная болезнь, которая все чаще диагностируется у детей; травмы живота; инфекции (вирусы, бактерии, паразитарные инвазии); воспалительные заболевания кишечника; обменные (сахарный диабет, гиперлипидемии) и системные (системная красная волчанка и др.) заболевания [4,5]. В 1952 г. Comfort и Steinberg описали наследственный панкреатит у детей. Тип наследования аутосомно–доминантный. Исследование генетической сущности этого заболевания показало, что оно является следствием избыточного синтеза катионного трипсиногена (серин–протеазы 1 – PRSS1), склонного к самоактивации, либо недостаточного синтеза ингибиторов протеаз, в частности ингибитора серин–протеазы Kazal 1 типа (SPINK1) [8]. Таким образом, панкреатит является результатом дисбаланса протеаз и их ингибиторов в паренхиме железы, и в зависимости от тяжести мутаций кодирующих генов клинические проявления заболевания могут быть более или менее выраженными. По мнению H. Witt и M. Becher, одни и те же генетические механизмы лежат в основе не только наследственного, но и идиопатического хронического панкреатита у детей, т.е. отсутствие указаний на наличие панкреатита у членов семьи отнюдь не исключает наследственный характер заболевания, которое составляет более 60% всех случаев хронического панкреатита у детей [9].
Для правильного понимания механизма развития патологического процесса в поджелудочной железе все причинные факторы целесообразно распределить на две группы. К первой группе относятся факторы, вызывающие затруднение оттока панкреатического сока и ведущие к протоковой гипертензии, ко второй – приводящие к непосредственному повреждению ацинарных клеток железы.
Одним из ведущих механизмов развития большинства форм панкреатита является активация панкреатических ферментов в протоках и паренхиме железы, среди которых в каскаде патологических реакций трипсин занимает особое место. Процесс аутолиза приводит к отеку, некрозу, а в дальнейшем (при рецидивировании процесса) – к склерозированию и фиброзу железы с развитием секреторной недостаточности. Благодаря мощным ингибиторным системам патологический процесс в железе может ограничиться ее отеком без развития некроза, что значительно чаще наблюдается в детском возрасте.
Достаточно часто у детей встречается относительная недостаточность поджелудочной железы. При относительной недостаточности панкреаса сама поджелудочная железа не повреждена и ее функция не нарушена, однако в силу тех или иных причин ферменты не могут в полной мере оказывать свое действие.
Относительная панкреатическая недостаточность обычно обусловлена:
1) повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что сопровождается нарушением секреции холецистокинина и секретина;
2) падением интрадуоденального уровня РН ниже 5,5, что способствует инактивации ферментов;
3) моторными расстройствами желудочно–кишечного тракта, что сопровождается нарушением смешивания ферментов с пищевым химусом;
4) избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке, что способствует разрушению ферментов;
5) дефицитом желчи и энтерокиназы, сопровождающимся нарушением активации липазы и трипсиногена.
Так, относительная недостаточность поджелудочной железы может наблюдаться при функциональных заболеваниях желудочно–кишечного тракта, сопровождающихся моторными нарушениями (функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и т.д.). При этом замедление моторики (например, гастро– или дуоденостаз) способствует нарушению смешивания ферментов с пищевым химусом, в то время как быстрый транзит кишечного содержимого способствует снижению концентрации ферментов в результате их разведения. Следует отметить, что моторные нарушения могут сопровождать и органическую патологию желудочно–кишечного тракта, в результате чего нередко к основному заболеванию присоединяется относительная панкреатическая недостаточность.
Частой причиной недостаточности поджелудочной железы у детей является хронический дуоденит. Данная патология сопровождается повреждением слизистой оболочки тонкой кишки, что способствует нарушению секреции холецистокинина и секретина, которые вырабатываются в S– и I–клетках двенадцатиперстной кишки и регулируют образование сока поджелудочной железы. Нарушение секреции данных веществ выявляется также при атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая наблюдается при целиакии. Известно, что при целиакии на фоне гиперрегенераторных процессов (атрофия при целиакии носит гиперрегенераторный характер) в слизистой оболочке тонкой кишки увеличивается продукция соматостатина, что тормозит функцию холецистокининовых и секретиновых клеток [2].
Относительная недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы может наблюдаться при воспалительно–язвенных поражениях желудка и двенадцатиперсной кишки, сопровождающихся желудочной гиперсекрецией. При чрезмерном закислении среды в кишечнике (pH ниже 5,5) ферменты поджелудочной железы инактивируются, что приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания. Однако чаще всего это наблюдается при гастриноме (синдром Золлингера–Эллисона). Гастринома – это опухоль из гастринпродуцирующих G–клеток, локализующаяся в поджелудочной железе, печени и других органах. Повышение гастрина в крови приводит к желудочной гиперсекреции, что, в свою очередь, способствует язвообразованию в желудке и кишечнике, которые плохо поддаются лечению. Ситуация усугубляется присоединением панкреатической недостаточности в результате инактивации ферментов.
Заболевания печени и билиарной системы также могут сопровождаться относительной недостаточностью поджелудочной железы. Так, дисфункция билиарного тракта, билиарная обструкция, холестатические поражения печени могут сопровождаться дефицитом желчных кислот в тонкой кишке. Недостаточное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и/или нарушение ее состава способствуют нарушению процесса эмульгирования жиров пищи и, как следствие, нарушается активация липазы и затрудняется ее действие на гидролиз триглицеридов. Кроме того, при недостатке желчных кислот могут нарушаться процессы всасывания жирных кислот в тонкой кишке.
Известно, что в норме процесс деконъюгации желчных кислот происходит в дистальных отделах подвздошной и проксимальных отделах толстой кишки под влиянием бактериальной ферментации. Деконъюгированные желчные кислоты всасываются в кровь и поступают в печень и затем вновь поступают вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Таким образом обеспечивается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Нарушение данного процесса сопровождается нарушением активации липазы и может наблюдаться при патологии терминального отдела тонкой кишки (например, при хронических энтеритах, болезни Крона) [6].
Практически все заболевания желудочно–кишечного тракта сопровождаются дисбиотическими нарушениями. При этом нередко наблюдается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Известно, что токсины бактерий способствуют инактивации ферментов поджелудочной железы. Более того, при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке происходит преждевременная деконъюгация желчных кислот в верхних отделах тонкой кишки. Это способствует нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что, в свою очередь, изменяет структуру желчной мицеллы, нарушает эмульгацию жиров пищи, в результате чего нарушается их переваривание и всасывание [1].
Типичными проявлениями выраженной экзокринной панкреатической недостаточности являются учащенный кашицеобразный стул серого цвета с жирным блеском, полифекалия. В наиболее тяжелых случаях наблюдается подтекание жира из анального отверстия, кал приобретает вязкую консистенцию и плохо отмывается. Следствием нарушенного переваривания являются снижение массы тела, признаки гиповитаминозов, особенно жирорастворимых витаминов. Надо отметить, что относительная экзокринная панкреатическая недостаточность обычно проявляется стерто или скрыто, без типичной симптоматики, обнаруживая себя лишь при лабораторном обследовании. Как правило, на первый план в данной ситуации выходит симптоматика основного заболевания.
Для выявления нарушенной экзокринной функции поджелудочной железы применяют прямые и непрямые методы обследования. К первым относятся методы, основанные на непосредственном определении активности ферментов в дуоденальном содержимом, а вторые основаны на оценке степени расщепления ферментами поджелудочной железы тех или иных субстратов в желудочно–кишечном тракте.
Прямые методы – более сложные и дорогостоящие, но обладают высокой точностью. Непрямые методы менее точны, но более доступны для повседневного применения.
Достаточно информативным непрямым методом в диагностике недостаточности поджелудочной железы является копрологическое исследование. При этом повышение содержания нейтрального жира указывает на нарушение липолитической функции поджелудочной железы, увеличение мышечных волокон – на нарушение протеолитических процессов, в которых участвуют протеазы не только поджелудочной железы, но также желудка, увеличение крахмала – на нарушение функции амилаз, в первую очередь, панкреатической, хотя в переваривание крахмала вносит свой вклад также амилаза слюны.
Более точным непрямым, но более сложным и дорогостоящим методом исследования является липидограмма кала. При этом содержание жиров в стуле оценивается качественным (добавление к калу суданового красителя) и количественным методом (наиболее информативный). Количественный метод позволяет суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме с калом выделяется не более 10% от жира, введенного с пищей. При заболеваниях поджелудочной железы его количество иногда увеличивается до 60% [2,5].
Как в случае копрограммы, так и при проведении липидограммы кала субстратом, по степени расщепления которого судят о функции поджелудочной железы, являются компоненты пищи, в частности липиды. В связи с этим важно, чтобы при проведении обследования больной получал сбалансированное, адекватное возрасту питание. С другой стороны, на результаты всех непрямых тестов оказывает влияние прием препаратов панкреатических ферментов, и для получения достоверных результатов необходима их отмена по крайней мере за неделю до исследования.
С диагностической целью в сочетании с копрограммой и липидограммой кала в настоящее время рекомендуется определение уровня панкреатической эластазы–1 в стуле. По существу, этот тест является прямым, т.к. определяется содержание фермента, однако средой является не дуоденальное содержимое, а кал. Известно, что панкреатическая эластаза–1 в неизмененном виде достигает дистальных отделов кишечника и определяется иммуноферментным методом с применением моноклональных антител. Нормой считаются значения эластазы–1 в кале выше 200 мкг/мл кала. Более низкие значения указывают на панкреатическую недостаточность. Важно, что на результаты теста не влияют ни характер питания пациента, ни прием препаратов панкреатических ферментов. Однако надо отметить, что при относительной недостаточности поджелудочной железы данный показатель, как правило, остается в норме [9].
Во всех случаях экзокринной недостаточности поджелудочной железы необходимо проведение ферментативной заместительной терапии. Препаратом выбора при абсолютной недостаточности поджелудочной железы является высокоактивный ферментный препарат Креон (10000, 25000, 40000). В 1 капсуле препарата Креон 10000 содержится 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из поджелудочной железы свиньи и состоящего из липазы (10000 Е), амилазы (8000 Е) и протеаз (600 Е) (Е=единицы Ph.Eur.). Креон 25000 содержит 300 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25000 Е), амилазы (18000 Е) и протеаз (1000 Е). Креон 40000 содержит 400 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (40000 Е), амилазы (25000 Е) и протеаз (1600 Е).
Препарат Креон представлен в виде мини–микросфер, помещенных в капсулу. Когда препарат достигает желудка, капсулы растворяются и высвобождаются мини–микросферы, которые благодаря оптимальному размеру (диаметр их 0,6–1,6 мм) и кислотоустойчивой оболочке равномерно перемешиваются с желудочным содержимым и одновременно с пищей поступают в двенадцатиперстную кишку, где в щелочной среде рН–чувствительная оболочка мини–микросфер растворяется и ферменты начинают свое действие. Все это обеспечивает высокую эффективность данного препарата.
Необходимо отметить, что еще одним достоинством препарата Креон является возможность применения его у детей с самого рождения. Благодаря кислотоустойчивости мини–микросфер их можно принимать без капсулы, разделив на несколько приемов. Мини–микросферы можно принимать не разжевывая с небольшим количеством воды или смешать их с пищей. При этом пищу следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.
Как уже отмечалось выше, в настоящее время наиболее достоверным методом выявления и оценки степени экзокринной панкреатической недостаточности является определение активности эластазы–1 в кале. В то же время подбор дозы этих препаратов для заместительной терапии целесообразно проводить под контролем (помимо клинических данных) липидограммы кала или копрограммы. Критериями эффективности выбранной дозы являются нормализация стула или значительное его улучшение (уменьшение частоты, объема, более плотная консистенция, отсутствие видимого жира), а также отсутствие в нем триглицеридов (нейтрального жира).
Литература
1. Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Синдром мальабсорбции (патофизиология, клиника, лечение)// Пособие для практических врачей. – М., 1998. – 28 с.
2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Нарушение пищеварительных функций поджелудочной железы у детей: Учебно–методическое пособие.– М., 2006. – 40 с.
3. Капранов Н. И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковисцидоза в России // Пульмонология. – 2001. – № 3. – C. 9–16.
4. Корниенко Е.А., Шабалов Н.П., Эрман Л.В. Заболевания органов пищеварения // Детские болезни. Изд.5, Т. 1. – СПб, 2002.– С.556–753.
5. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы // Вопросы современной педиатрии. – 2003.– Т.2, № 5.
6. Gschwantler M. et al. The pancreas as a site of granulomatous inflammation in Crohn's disease // Gastroenterol. 1995. Vol. 108. P. 1246–1249.
7. Lankisch P.G., Schidt I., Konig H., et al. Измерение панкреатической эластазы1 не помогает в диагностике хронического панкреатита с легкой и средней степенью недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы // Gut. 1998. Vol. 42. P. 551–554.
8. Witt H., Luck W., Hennies H.C. et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are assotiated with chronic pancreatitis // Nature Genet. 2000. Vol. 25. P.213–216.
9. Witt H., Becher M. Genetics of chronic pancreatitis // J. Ped. Gastr. Nutr. Hepat. 2002. Vol. 34. P.125–136.
