string(5) "21093"

Как мы видим, в обоих случаях первой причиной смены терапии является недостаточная эффективность. Она рассматривается в континууме терапевтического ответа от частичного эффекта до абсолютной рефрактерности. Вместе с тем между двумя классами антипсихотиков выявляются существенные различия в показаниях для смены терапии. Для перевода с типичных препаратов клиническими мишенями являются: негативная симптоматика (преимущественно ангедония и гипобулия), депрессия, ЭПС и поздняя дискинезия, а также низкий комплайенс. Тогда как снижение бремени побочных эффектов является важной причиной для замены одного атипика на другой. В первую очередь этими побочными эффектами являются увеличение веса и гиперпролактинемия, а также седация и сексуальные расстройства. Следует отметить, что возможность улучшения когнитивных функций также служит мотивом для назначения нового антипсихотика второй генерации.
Однако клинические реалии постоянно демонстрируют нам, что надежды, возлагаемые на новый препарат, нередко не успевают реализоваться. Во многом это связано с тем, что процесс смены является достаточно болезненным для пациента и иногда даже сам перевод не удается завершить вовсе. Причиной этому становится как психическое состояние больного, так и разнообразные побочные эффекты, развивающиеся в этом периоде. С одной стороны, появляющееся на смене соматическое неблагополучие связывается врачом с новым препаратом и дискредитирует его уже в первые дни лечения. С другой стороны, подчас предъявляемые пациентом «необычные» соматические жалобы, не вписывающиеся в спектры побочных эффектов прежнего и нового антипсихотиков, расцениваются врачом как субъективные признаки не приятия больным нового лекарства. И, как следствие, мы оцениваем, что «препарат не пошел» и быстро возвращаемся к старому либо назначаем еще один, третий антипсихотик за короткий период времени. В этой связи необходимо обратить внимание на широко озвучиваемую в последние годы проблему эффектов отмены нейролептиков. Традици­онно синдром отмены в психофармакотерапии описывался применительно к транквилизаторам и антидепрессантам. Вместе с тем, обращаясь к этой теме, мы видим убедительное и аргументированное отнесение разнообразных симптомов при смене/отмене антипсихотика к феноменам отмены. Что же это такое? Под симптомами «отмены» нейролептиков описываются преимущественно неспецифические соматические симптомы: тошнота, рвота, диарея, повышенное потоотделение, ощущение жа­ра/холода, миалгии и парестезии. Кроме того, это также и некоторые психические феномены. Мак­си­мальная их выраженность проявляется в течение 1–4 дней, с последующим разрешением за 7–14 дней, в отдельных случаях до 3–4 недель. Симптомы отмены более выражены при резком обрыве терапии, переводе с низкопотентных (седативных) АП и одновременном прекращении приема корректоров. В основе механизмов симптомов отмены развитие фармакодинамического стресса на фоне адаптации и гиперчувствительности медиаторных систем, преимущественно ДА– и ХЛ–эргических. Также определенное влияние связано с прекращением антиэметического и седативного эффектов. Связь между прекращением блокады отдельных медиаторных систем и развитием определенных клинических феноменов позволила систематизировать эффекты отмены антипсихотиков и прийти к пониманию механизмов их развития (рис. 1).
Холинергические (ХЛ) эффекты отмены развиваются при переводе с препарата, обладающего высокой активностью в отношении мускариновых рецепторов. Как известно, ведущим терапевтическим механизмом методики одномоментной отмены терапии, достаточно широко применявшейся ранее, являются холинолитические эффекты. В данном случае мы говорим о симптомах отмены, как о нежелательном явлении. Кли­ни­че­ские проявления достаточно разнообразны. В пер­вую очередь это так называемый гриппоподобный син­дром, симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диа­рея), а также бессонница, беспокойство, тревога, воз­буждение, спутанность и ЭПС. Чаще всего ХЛ эф­фекты описаны при отмене антихолинергической терапии (в 50–90% случаев), а также седативных нейролептиков и некоторых атипичных антипсихотиков (клозапина и оланзапина). Проявляются они быстрее у препаратов с коротким периодом полувыведения. В основе – тот же феномен гиперчувствительности, в данном случае – холинергической. Терапевтическая тактика для преду­преждения развития симптомов отмены заключается в титрации с малых доз с постепенным снижением дозы предшествующего препарата («Start low and go slow»). При развитии симптоматики – «шаг назад» в процессе перевода, к предшествующей дозе отменяемого препарата и более медленной его отменой, в случае необходимости – назначение корректоров и бензодиазепинов.
Психозы (феномены)
«гиперчувствительности»
Клинически психозы гиперчувствительности проявляются обострением либо утяжелением симптомов психоза при назначении или смене антипсихотика. Первые клинические описания относятся к началу 60–х годов прошлого века, когда в начале нейролептической терапии на этапе титрации дозы у некоторых больных, преимущественно с органически неполноценной почвой и пожилых, отмечалось резкое усиление психоза. При этом в последующем, при увеличении дозы состояние, как правило, достаточно быстро стабилизировалось. В основе данного феномена – артефактное усиление дофаминовой трансмиссии вследствие ги­пер­чувствительности постсинаптических D2–рецеп­то­ров и увеличения их плотности. В последние годы данный клинический феномен регистрировался также при переводе с обычного антипсихотика (антагониста D2–рецепторов) на частичные агонисты дофамина. В данном случае механизм феномена гиперчувствительности несколько иной: высокий аффинитет к данному типу рецепторов и несколько иной профиль активности обусловливает вовлечение новых, ранее не задействованных рецепторов и частичное усиление синаптической трансмиссии в начале терапии.
Конечно, не каждое усиление психотических симптомов после перевода на новый препарат является феноменом гиперчувствительности. Четкая дифференциация с обострением психоза, безусловно, необходима. Одним из опорных признаков может быть тот факт, что риск обострения у стабильных больных низкий в первые 2–3 недели после отмены/перевода и повышается в последующие месяцы. Согласно данным многочисленных обсервационных исследований к факторам риска обострения следует отнести: мужской пол, молодой возраст, наличие органической почвы, зависимостей. Также выше риск обострения у стационарных и недавно стабилизированных пациентов, при резком обрыве терапии, предшествующей терапии высокими дозами АП и клозапином.
Терапевтическая тактика при психозах гиперчувствительности заключается в усилении антипсихотической терапии с быстрым повышением дозы. В то время как при переводе с D2–антагониста на частичный агонист тактика должна быть принципиально иной, с более медленной сменой антипсихотика.
«Ранняя активация» пациента
при смене антипсихотика
«Ранняя активация» (РА) – достаточно часто используемое в последнее время определение в литературе. Следует отметить, наряду с «непривычностью» термина для психиатров, также отсутствие четкой клинической дефиниции. В целом под РА понимается развитие у пациента в начале новой антипсихотической терапии избытка энергии, повышенной активности, инсомнии. Традиционно данная симптоматитка рассматривалась как стимулирующий эффект нового препарата, что справедливо воспринимается, как нежелательное явление у психотических больных либо как признаки утяжеления психоза. Вместе с тем клинический феномен РА связан с отменой предшествующего антипсихотика и рассматривается исключительно как эффект отмены. Он связан с прекращением блокады гистаминовых ре­цепторов 1 типа (H1) и развивается при резкой отмене препаратов, фармакологический профиль которых характеризуется высокой активностью к данному типу рецепторов. К таким препаратам относятся большинство седативных (низкопотентных) антипсихотиков (хлорпромазин, левомепромазин и др.), а также оланзапин и клозапин. Безусловно, в каждом конкретном случае необходим дифференциальный диагноз РА с акатизией, возбуждением и собственно редукцией седативного эффекта.
Терапевтическая тактика заключается в более медленной смене терапии, назначении бензодиазепинов, в том числе в целях профилактики.
ЭПС при смене антипсихотиков
Корректнее говорить об ЭПС и дискинезиях, разделяя эти неврологические побочные эффекты антипсихотической терапии исходя из различных механизмов их формирования. Известно, что при переводе с одного препарата на другой пациенты крайне уязвимы к развитию экстрапирамидной симптоматики, которая, к сожалению, часто является ятрогенной. Наиболее частой ошибкой является одновременная отмена прежнего антипсихотика и корректора при переводе на препарат с благоприятным профилем неврологической переносимости. Учитывая то, что длительность блокады μ–рецепторов после отмены циклодола составляет 1–4 суток, а D2 блокада может длиться до нескольких не­дель, мы фактически «обеспечиваем» развитие паркинсонизма. Еще один практический пример. Психиатром принято решение о смене антипсихотической терапии. Старый препарат хорошо переносился, не вызывал ЭПС, но был недостаточно эффективен. Новый антипсихотик согласно клиническим характеристикам и данным научных исследований также практически не должен вызывать неврологических побочных эффектов. Со­глас­но рекомендуемым схемам больному перекрестно ме­ня­ется препарат А на препарат Б (рис. 1). На 3–4–й день смены, когда доза прежнего антипсихотика уже снижена, а нового уже приближена к терапевтическому диапазону – у больного развивается экстрапирамидная симпто­матика. Практически не вызывает сомнений, что эти побочные эффекты будут отнесены к новому препарату, а данные клинических исследований и систематических обзоров будут надолго вызывать недоверие и игнорироваться. Вместе с тем развитие побочных эффектов у данного пациента связано с транзиторным увеличением числа заблокированных рецепторов в стриатуме. Происходит своеобразная суммация блокады: к не освободившимся рецепторам от старого препарата добавляются новые заблокированные рецепторы. У больного развивается пик блокады D2–рецепторов, и развитие ЭПС становится неизбежным (рис. 2).
Следует также отметить возможность развития дискинезии при переводе на новый препарат. Она может быть вызвана временной дизрегуляцией дофаминовой передачи и, как правило, ограничена 1–6–ю неделями. Кроме того, описана так называемая скрытая дискинезия, клинические проявления которой могут быть «прикрыты» предыдущей антипсихотической терапией.
Таким образом, смена терапии является достаточно трудным болезненным периодом в лечении больного шизофренией. Поэтому изначально мы должны оценить, собственно, необходимость замены препарата, а уже потом решать – как это делать. Когда же лучше не менять терапию? Это следующие противопоказания:
• «Стабильный» пациент: нет побочных эффектов, хорошее социальное функционирование; тяжелые обострения в анамнезе; стабильные пациенты на клозапине или депо–препаратах.
• Необходимость в депо: случаи некомплаентности в анамнезе; плохое выполнение назначений и сотрудничества.
• Коморбидность: алкогольная или иная зависимость.
• Временной фактор: недавно стабилизированные, недавно выписанные из стационара; различные психологические/социальные факторы.
• Отношение пациента, семьи: отрицательное, боязнь изменений; неспособность продолжать новое лечение (стоимость, режим дозирования).
Способы перевода. Существуют две принципиально различные тактики перевода: одномоментная (прекращение перед началом новой с периодом «Wash–out» или без) и перекрестная замена (титрация новой терапии – перекрытие предыдущей). Преимуще­ства первой тактики заключаются в отсутствии наложения и дополнительных эффектов, смешения старых и новых клинических и побочных эффектов. К недостаткам следует отнести повышающийся риск развития симптомов отмены и обострения, а также необходимость достаточного времени. Поэтому область ее применения сужена до замены терапии из–за развития опасных побочных эффектов (лейкопении, ЗНС, удлинения интервала QT). Тактика с перекрестной заменой повсеместно рекомендуется для практического применения. Конечно, она также имеет свои ограничения, связанные с лекарственными взаимодействиями. Это и потенцирование седации, антихолинергических эффектов, удлинение QT, гипотензия и аутоиндукция печеночных ферментов (P450). Кроме того, многие больные получают и другую сопутствующую терапию: антихолинергические препараты, бензодиазепины и антидепрессанты. Согласно данным исследований быстрая смена повышает риск обострения. Оптимальным считается увеличение периода совместного приема двух антипсихотиков в интервале от 6 недель до 3 месяцев. Безусловно, последнее слово остается за лечащим врачом, который принимает решение в отношении конкретного пациента взвесив все за и против. Тщательный мониторинг симптомов и побочных эффектов, а также психообразование, направленное на обучение самоконтролю, поможет провести смену более успешно.
Перевод на Сероквель
Достаточно длительный опыт клинического применения препарата, накопленный психиатрами и большая доказательная база как контролируемых, так и обсервационных исследований позволяет обсудить и обобщить преимущества и некоторые проблемы, связанные с переводом на кветиапин.
Безусловно, кветиапин имеет все характеристики антипсихотика и обладает оптимальной эффективностью как при лечении обострений, так и при длительной терапии шизофрении. Вместе с тем, необходимо отметить те его особенности, которые делают препарат, по–сути, уникальным. Ими являются две клинические характеристики: превосходящая другие антипсихотики способность воздействовать на циркулярный аффект и плацебо–уровень развития ЭПС.
Аффективные симптомы в наибольшей степени представлены при расстройствах биполярного спектра. В первую очередь это биполярное и шизоаффективное расстройства, где они присутствуют в виде циркулярного аффекта. Аффективные симптомы также широко представлены в клинической картине шизофрении. В частности, депрессия является одним из ключевых симптомов шизофрении и регистрируются примерно у 50% пациентов. Необходимо также отметить традиционно распространенное у наших психиатров отнесение психотических маний и депрессий к шизофрении либо шизоаффективному расстройству, что несколько микширует понимание отдельных клинических показаний. Кветиапин является единственным зарегистрированным антипсихотиком, применяемым для лечения и профилактики биполярной депрессии в качестве монотерапии. Кроме того, по данным исследований, препарат также обнаруживает высокую эффективность при маниях, а также смешанных состояниях. Отдельно следует отметить способность кветиапина уменьшать выраженность симптомов тревоги и улучшать сон.
Возвращаясь к неврологическим побочным эффектам терапии, следует отметить, что в целом атипичные антипсихотики как класс характеризуются сравнительно невысоким дозозависмым уровнем ЭПС. Среди них выделяется ряд препаратов с лучшей переносимостью. Низкая дозозависимая частота развития ЭПС является характеристикой, в частности, сертиндола, зипрасидона и арипипразола. И лишь два препарата характеризуются очень низким без зависимости от дозы или плацебо–уровнем ЭПС: это клозапин и кветиапин [Haddad P., Sharma S., 2007]. Широкое применение клозапина ограничено известными предостережениями по безо­пасности терапии и необходимостью мониторинга. Та­ким образом, препаратом выбора пациентам с интолерантностью антипсихотической терапии является кветиапин.
Как уже было отмечено, уход от побочных эффектов является одной из основных причин перевода на другой атипичный антипсихотик. В приведенной таблице 2 вид­но, что перевод на кветиапин во всех случаях сопровождается улучшением безопасности терапии. В частности, при переводе с рисперидона, арипипразола и зипрасидона уменьшается выраженность ЭПС и акатизии. Ре­дук­ция гиперпролактинемии наблюдается при замене рисперидона, а также оланзапина. Метаболи­че­ские нарушения редуцируются при смене оланзапина. Также можно отметить снижение тяжести инсомнии при переводе с арипипразола и зипрасидона. Отдельно следует сделать акцент на сексуальных расстройствах, развивающихся на фоне терапии. К сожалению, эта область редко является объектом исследования в отечественной психиатрии. В литературе есть целый ряд публикаций по исследованиям влияния кветиапина на сексуальную функцию, проведенных на больших когортах пациентов. Результаты достаточно убедительно показывают безопасность препарата в этой сфере и улучшение ее при переводе на кветиапин.
Как же осуществлять перевод на кветиапин? Ко­неч­но, целесообразна перекрестная замена препаратов. Как вариант, возможна быстрая замена, в течение недели, если пациент стабилен. У нестабильных больных оп­тимальна замена с плато, когда в течение определенного периода доза старого препарата также не бу­дет сни­жаться. Этот период может достигать не­сколь­ких не­дель. Следует отметить тенденцию в современных ре­ко­мендациях по терапии к удлинению периода совместного приема старого и нового препаратов до нескольких месяцев. При комбинированной терапии дву­мя антипсихотиками необходимо понимание и учет фармакологических характеристик препаратов. Кветиапин характеризуется высокими показателями константы диссоциации по отношению к D2–рецеп­торам и соответственно его аффинитет к данным рецепторам, к примеру, ниже чем у рисперидона и зипрасидона (табл. 3).
Данный факт вовсе не означает более низкую либо высокую антипсихотическую эффективность кветиапина в сравнении с данными препаратами, но в ряде случаев имеет важное практическое значение. При сов­мест­ном назначении этих препаратов (в частности, при по­степенном переводе на кветиапин) необходимо учитывать, что за счет более высокого аффинитета рисперидон или зипрасидон будет вытеснять кветиапин из рецепторов. Соответственно развивающиеся клинические эффекты и возможные нежелательные явления в этом периоде преимущественно будут связаны с препаратами, обладающими большим аффинитетом к данным типам рецепторов.
Еще один важный вопрос касается дозы препарата и ее титрации. Известен рекомендуемый в инструкции метод титрации от 50 мг с достижением 400 мг к 4–5 дню терапии. Кроме того, имеется другой вариант с быстрым наращиванием дозы: 200 мг в 1–й день, 400 мг во 2–й, 600 мг в 3–й и при необходимости 800 мг в 4–й день. Данная методика оптимальна при назначении препарата в обострении, особенно при наличии мании. Хорошая переносимость быстрого наращивания дозы была показана в контролируемом исследовании. Соб­ствен­но диапазон терапевтических доз при обострениях шизофрении согласно экспертному консенсусу соответствует 500–800 мг/сут. [Kane J c соавт., 2003], хотя в отдельных исследованиях использовались и хо­рошо переносились более высокие дозы (до 1600 мг). Также отчетливо прослеживается определенная тенденция назначения врачами более высоких дозировок и при длительной терапии. Подтверждением правильности данного выбора являются некоторые сравнительные исследования. В более ранних работах было показано, что доза в диапазоне от 150 до 250 мг менее эффективна, чем 150–750 мг. В недавних исследованиях показана достоверно лучшая эффективность и низкий показатель прерывания терапии у пациентов, получавших >600 мг в сравнении с дозой <400 мг. Эти данные согласуются с большим числом других работ, в том числе отечественных. Таким образом, очевидно, что использование оптимального диапазона доз и дифференцированный подход к титрации кветиапина может улучшить все показатели эффективности терапии.
В заключение представляется необходимым еще раз подчеркнуть практическую важность проблемы перевода на новый антипсихотический препарат. Смена терапии является сложным и крайне ответственным периодом в лечении больных шизофренией, когда необходимо понимание фармакологического действия антипсихотиков и тщательный мониторинг состояния больного. Грамотно проведенная замена антипсихотика минимизирует риски развития симптомов отмены и позволяет реализовать планы, связанные с новым лечением. В качестве варианта успешного выбора нового препарата может служить кветиапин (Сероквель).









Литература
1. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройствю М.: 2001; 238.
2. Buckley P., Correll C. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin. Psychiatry, 2008; 69 (suppl.1): 4-11.
3. Gibert J., The “Seroquel” outcomes study (SOS): Efficacy and tolerability of quetiapine in a long-term, naturalistic study of patients with schizophrenia. Int.J of Psychiatry in Clin Practice, 2007, 11;3, 222-232.
5. Gonzalez 6-month prospective observation study on the effects of quetiapine on sexual functioning. J Clin Psychopharmacology 2005; 25, 6; 533-638.
6. Jarbrink K, Kreif N, Benedict A, Locklear J. Quality of life and drug costs associated with switching antipsychotic medication to once-daily extended release quetiapine fumarate in patients with schizophrenia. Current Medical Research and Opinion 2009;25(3):709-16.
7. Haddad P., Sharma S. Adverse effects of atypical antipsychotics. CNS Drugs, 2007; 21 (11): 911-936.
8. Weiden P, Buckley P. Reducing the burden of side effects during long-term antipichotic therapy: the role of “switching” medications. J Clin. Psychiatry 2007; 68 (suppl.6): 14-23.