В клинической практике заболевания костно–мышечной системы по частоте занимают второе место после обращений по поводу артериальной гипертензии [3], что составляет около 27% всех обращений к врачу. Боль, связанная с поражением суставов, чаще всего имеет хронический характер различного происхождения: воспалительный, механический, сосудистый, что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни больных [4,5]. К настоящему времени в клинической практике используют довольно большое количество НПВП, имеющих различную химическую структуру и различный механизм действия. Одним из важнейших открытий ХХ века в области медицины является доказательство того, что основной механизм действия НПВП связан с подавлением синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), отвечающего за продукцию простагландинов, участвующих в формировании воспалительного процесса, а также осуществляющих в организме многие физиологические функции. А открытие двух изоформ ЦОГ, имеющих различные функции в организме (рис. 1), привело к созданию новой группы препаратов, которые в терапевтических дозах преимущественно (мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак) или исключительно (целекоксиб) подавляли экспрессию ЦОГ–2, отвечающую за выработку простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Внедрение в клиническую практику НПВП с селективным механизмом действия позволило значительно уменьшить частоту гастропатий, энтеропатий, гепатопатий, которые служили причиной прерывания лечения НПВП у 30–70% больных различных возрастных групп [6,7,8].
От чего же зависит успех
лечения НПВП?
1. Выбор препарата с учетом факторов риска развития побочных реакций. Эти факторы риска представлены на рисунке 2 и хорошо знакомы клиницистам. Однако влияние этих факторов риска на различные проявления непереносимости НПВП имеет свою специфику. До настоящего времени наиболее частой причиной прерывания лечения НПВП является диспепсия (тошнота, рвота, гастралгии, чувство тяжести в верхней части живота) – до 5% всех отмен НПВП (рис. 3). К настоящему времени доказано, что эти симптомы не коррелируют с факторами риска развития НПВП–гастропатии и не коррелируют с тяжелыми повреждениями слизистой оболочки ЖКТ (язва, кровотечение, перфорация). Развитие же эрозивно–язвенного поражения слизистой желудка в 58–80% случаев не имеет симптоматики [9,10] и плохо коррелирует с риском кровотечения. Наиболее часто множественные эрозии и язвы желудка развиваются независимо от возраста, в первые месяцы назначения НПВП и при продолжении лечения склонны к рецидивированию. В наибольшей степени язвенно–эрозивные повреждения слизистой желудка коррелируют с наличием «язвенного» анамнеза. Таким образом, в начале лечения НПВП и в первые месяцы их применения больные нуждаются в эндоскопическом контроле. При выявлении эрозивного язвенного процесса, развившегося при приеме НПВП, врач должен сделать следующие выводы: а) этой категории больных показано назначение селективных ингибиторов ЦОГ–2; б) эта категория больных нуждается в динамическом клинико–эндоскопическом наблюдении. Назначение ЦОГ–2 ингибиторов значительно уменьшает частоту развития НПВП–гастропатии, но не исключает полностью возможность рецидива [11]; в) для профилактики НПВП–индуцированных язв не эффективны Н2–блокаторы или антациды, профилактику можно проводить лишь ингибиторами протонной помпы. Ассоциируются с факторами риска тяжелые осложнения со стороны ЖКТ: кровотечения и перфорации. Имеются данные, что у лиц старше 65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются летальным исходом. Следовательно, именно пожилой контингент больных в первую очередь нуждается в назначении средств с наибольшей селективностью в отношении ЦОГ–2. Тем более, что у лиц пожилого возраста, как правило, имеются несколько факторов риска непереносимости НПВП (сопутствующие заболевании и сопутствующая терапия, необходимость сочетания с препаратами, имеющими сходные реакции непереносимости). В исследовании MUCOSA [12] было показано (рис. 4), что увеличение числа факторов риска резко увеличивает частоту серьезных желудочно–кишечных осложнений НПВП. Частота повреждений слизистой желудка зависит от дозы неселективных НПВП (рис. 5), а при применении Целебрекса частота язвообразования при различных заболеваниях суставов не отличается от таковой на фоне плацебо, не зависит от суточной дозы Целебрекса (рис. 6) и не возрастает с увеличением возраста больного. Следует помнить, что, кроме НПВП–гастропатии, могут поражаться и другие отделы ЖКТ. В последние годы появление капсульной эндоскопии позволило уточнить состояние слизистой тонкой кишки на фоне приема НПВП. Оказалось, что отрицательное влияние НПВП на этот отдел кишечника проявляется развитием язвенных поражений и кишечного кровотечения. Так как НПВП изменяют проницаемость кишечной стенки и поверхностное натяжение клеток слизистой тонкой кишки, то язвенный процесс этой области сопровождается развитием диспепсии, не реагирующей на применение ингибиторов протонной помпы, железодефицитной анемии, не поддающейся лечению препаратами Fe, и гипоальбуминемией. При сравнительной оценке влияния на слизистую тонкой кишки неселективных НПВП (напроксен), принимаемых совместно с омепразолом, и Целебрекса было показано 9–кратное уменьшение подобных повреждений [13].
2. Применение всех неселективных НПВП ведет к повреждению интерстиция почек. Известно, что при ревматоидном артрите (РА), заболевании, требующем многолетнего непрерывного использования НПВП, по данным патологоанатомических исследований частота интерстициального нефрита достигает 100%. Фермент ЦОГ–2 в интерстиции почек отсутствует, поэтому назначение селективных ЦОГ–2 ингибиторов не влияет на уровень клубочковой фильтрации. Эти данные подтверждены в перекрестном исследовании, сравнившем влияние Целебрекса (400–800 мг/сут.) и напроксена (1000 мг/сут.) на уровень клубочковой фильтрации у лиц старше 65 лет. По данным исследования, прием Целебрекса не сопровождался изменением клубочковой фильтрации, а прием напроксена привел к ее снижению через 6 дней приема. Исходя из этих данных следует, что Целебрекс мы можем применять при ХПН 1–2 степени в неизмененных суточных дозировках, требуемых для подавления воспалительного процесса.
3. Неселективные НПВП во многих случаях оказывают негативное влияние на функцию печени (особенно диклофенак). Влияние специфичных ингибиторов ЦОГ–2 на печень сопоставимо с плацебо.
4. Особые сложности вызывает лечение неселективными ингибиторами ЦОГ больных, имеющих сопутствующие заболевания бронхов, в первую очередь больных с бронхиальной астмой. Регуляция просвета бронхов осуществляется простагландинами, вырабатываемыми ЦОГ–1, поэтому подавление этой изоформы ЦОГ может привести к бронхоспазмам или изменению течения бронхиальной астмы (хорошо известна особая форма астмы – «аспириновая астма»). В таблице 1 приведены данные контролируемых исследований по частоте различных респираторных проявлений на фоне Целебрекса, в том числе и у больных с сопутствующей бронхиальной астмой. Из данных таблицы видна безопасность Целебрекса для данной группы больных.
5. Эффективность любого фармакологического препарата (и НПВП не являются исключением) зависит от применения оптимальных терапевтических доз (табл. 2). Из истории внедрения НПВП хорошо известен факт, что в 70–е годы прошлого столетия, когда закончились первые клинические испытания ибупрофена, этот препарат был признан как средство, имеющее только анальгетический и жаропонижающий эффект, т.к. применялся в суточных дозах 600 мг. Отечественным ученым [Л.Н. Денисов, В.А. Насонова, А.А. Крель] принадлежит приоритет в использовании более высоких доз ибупрофена. Ими было показано, что минимальная суточная доза ибупрофена, дающая противовоспалительный эффект, составляет 1200 мг. С этого времени и по сей день ибупрофен широко и с успехом используется в клинической практике как эффективное противовоспалительное средство. Этот подход также сохраняется и в отношении суточных доз селективных ингибиторов ЦОГ–2. В предыдущих наших исследованиях [14,15] было показано, что число ответчиков на Целебрекс значительно увеличивается (с 70 до 93%) при индивидуальном подборе суточной дозы в зарегистрированном диапазоне. К сожалению, в нашей стране большинство врачей не используют дозы Целебрекса более 200 мг в сутки, что приводит и к недостаточности эффекта этого препарата, особенно у больных с хроническими заболеваниями суставов и с выраженной активностью воспаления. Естественно, что при остеоартрозе (ОА) используются более низкие дозы НПВП. С учетом описанного выше дозазависимого увеличения реакций непереносимости неселективных НПВП использование ингибиторов ЦОГ–2 позволяет добиться оптимального соотношения риск/польза.
6. При лечении больных с дегенеративными поражениями суставов (ОА периферических суставов или позвоночника) следует учитывать, что все неселективные НПВП отрицательно влияют на хрящ [16,17,18] и утяжеляют течение артроза. Именно поэтому в рекомендациях Европейской антиревматической лиги имеются указания, что начинать лечение ОА следует с анальгетических средств, а НПВП следует назначать короткими курсами и в низких терапевтических дозах. Однако известно, что у ряда больных ОА заболевание протекает с упорным болевым и воспалительным синдромом, обусловливая почти постоянную потребность в НПВП. Для этой когорты больных препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ–2, которые не имеют отрицательного влияния на хрящ, а для Целебрекса показано даже увеличение синтеза активных гликозаминогликанов в экспериментальном исследовании и положительное влияние на течение ОА коленных суставов в 2–летнем плацебо–контролируемом исследовании TRIAL, показавшем одинаковое (а по ряду параметров даже превышающее) положительное влияние на боль, скованность, явления воспаления и функцию Целебрекса по сравнению с глюкозамином, хондроитин сульфатом и их комбинацией [19].
7. Поскольку ЦОГ–2 участвует в процессе активации остеокластов, селективные ингибиторы ЦОГ–2 предпочтительны и в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития.
8. Особенно часты в популяции болезни сердечно–сосудистой системы и, в частности артериальная гипертензия. Среди больных, страдающих заболеваниями опорно–двигательного аппарата, артериальная гипертензия регистрируется более чем 1/3 пациентов. Известно, что неселективные ингибиторы ЦОГ, то есть все классические НПВП, способны повышать АД вследствие влияния на простагландины почек и снижают эффективность большинства антигипертензивных препаратов: b–блокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков (за исключением блокаторов Са–каналов) [20,21]. В отличие от неселективных препаратов ингибиторы ЦОГ–2 не влияют на АД и эффективность лекарственных средств для снижения АД. На рисунке 7 показано, что частота повышения АД при приеме Целебрекса одинакова с таковой на фоне плацебо, отсутствует связь повышения АД с суточной дозой препарата, которая в данном исследовании вдвое превышала максимальную зарегистрированную. Оценено было и влияние Целебрекса на антигипертензивный эффект лизиноприла [22]: было показано отсутствие негативного влияния Целебрекса на эффективность лизиноприла. Применение Целебрекса в клинической практике и в клинических исследованиях по данным мета–анализа, включившего 1400000 пациентов, не увеличивает риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) или внезапной смерти (рис. 8). Тем не менее при наличии у больного сердечно–сосудистых заболеваний или при риске их возникновения врач должен проводить элементарные профилактические мероприятия: контроль АД, ЭКГ с коррекцией терапии при необходимости.
Таким образом, эффективное лечение НПВП зависит от взвешенной оценки факторов риска развития побочных явлений и выбора средств с доказанно лучшей переносимостью, использования оптимальных терапевтических доз в каждом конкретном случае, а также от тщательного мониторирования как эффективности препарата, так и его переносимости. Особенного внимания заслуживает факт отрицательного влияния на течение остеоартроза и остеопороза неселективных ингибиторов ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Следует также учитывать, что неселективные НПВП, особенно производные индолуксусной кислоты (индометацин, метиндол) и оксикамовой кислоты (пироксикам), даже при назначении молодым больным без факторов риска развития тяжелых осложнений, могут тем не менее вызвать серьезные повреждения ЖКТ, вплоть до летального исхода [23].

Литература
1. Насонов Е.Л. “Нестероидные противовоспалительные препараты”. Москва, 2000
2. Е. Насонов «Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата» Врач, 2002, №4, 15–19
3. Scott D. «Text book of rheumatology» 1999
4. Katz W.A. Pain management in rheumatologic disorders. A guide for Clinicians. Drugsmart Publ. 2000;1.
5. Насонов Е.Л. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога. Консилиум 2000
6. Lapane K.l., J.J. Spooner and D. Pettiti “The effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the use of gastroprotective medication in people with arthritis.” Am. J. Manag. Care, 2001, V.7: 402–408
7. Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.В. Коломиец «Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом.» РМЖ, 2004, том 12, № 14, 844–847
8. Feldman M., McMahon A.T. Do cyclooxigenase–2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal anti–inflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity? Ann. Intern. Med. 2000; 132:134–143
9. Armstrong C.P., Blower A.L. “Non–steroidal anti–inflammatory drugs and life threatening complication of peptic ulceration.” Gut., 1987, 28: 527–532
10. Singh G., Ramey D.R., Morfield D. et.al. “Gastrointestinal tract complications on nonsteroidal anti–inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis.” Arch. Intern. Med., 1996, 156: 1530–1536
11. А.Е. Каратеев, Н.Н. Коновалова, А.А. Литовченко и др. « НПВП–ассоциированное заболевание желудочно–кишечного тракта при ревматизме в России.» Клин. Мед., 2005, №%, 33–38
12. F.E. Silverstein, G. Faoch, J.L. Goldstein et.al. “Gastrointestinal toxicity with Celecoxib vs nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial” JAMA, 2000, Vol. 284, №10, 1247–1255
13. Goldstein. Data presented at Digestive Disease Week (DDW)
New Orleans, LA, USA, 15–20 May 2004.
14. Н.В. Чичасова «Лечение хроничекского болевого синдрома в ревматологии» Лечащий врач, январь 2003 г., №1, стр.16–19
15. Н.В. Чичасова, Г.Р. Имаметдинова, Е.Л. Насонов «Возможности применения селективных ингибиторов ЦОГ–2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией» Научно–практическая ревматология, 2004, №2, стр. 37–40
16. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et.al. “Effects of anti–inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee” J. Rheum., 1995, 22: 1941–1946
17. Rashad S., Revell P., Hemingway A. et.al. “Effect of non–steroidal anti–inflammatory drugs on the course of osteoarthritis.” Lancet, 1989, i: 519–522
18. Н.В. Чичасова «Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов» РМЖ, 2005, том 13, №8, 539–542
19. D.O.Clegg, D.J.Reda, C.L.Harris et.al. “Glucosamin, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis” N.Engl.J.Med., 2006, V.354:795–808
20. Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician. Amer. J. Med., 1998; 105 (1B):53S–60S
21. Мареев В.Ю. «Реальна ли кардиологическая безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов?» Сердце, том 2, №4, 1–6
22. W.B.White, J.Kent, A.Taylor et.al. “Effect of Celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patientson ACE inhibitors” Hypertension, 2002, V.39: 929–934
23. В.Н. Сороцкая, А.Е. Каратеев «Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями» Научно–практическая ревматология, 2005, №4, 34–37