.gif)
Типичные признаки этого заболевания – боль в пораженных суставах различной степени выраженности, ограничение их подвижности, небольшая утренняя скованность, формирование узелков в области дистальных и проксимальных межфаланговых суставов кистей, периартикулярный хруст, развитие характерных подвывихов, например, варусная или вальгусная деформация коленных суставов. Все это наряду со структурными изменениями тканей сустава и, в первую очередь, гиалинового хряща и субхондральной кости приводит к ухудшению качества жизни и стойкой инвалидизации больных.
Актуальность изучения ОА обусловлена прежде всего его широкой распространенностью, по этому показателю он лидирует среди других ревматических болезней. Отмечается тенденция к увеличению распространенности ОА [2] – это заболевание встречается у 10% населения и четко ассоциируется с возрастом. Так, клинические или рентгенологические симптомы ОА наблюдаются у 50% женщин старше 50 лет, а в возрасте старше 70 лет – у 90%. Можно ожидать, что с увеличением продолжительности жизни распространенность ОА будет неуклонно нарастать.
В развитии и прогрессировании этого заболевания принимают участие многие факторы, включая иммунологические, биохимические и генетические. Облигатным признаком ОА является дегенерация суставного (гиалинового) хряща с уменьшением его объема, в основе которой лежит недостаточный синтез хондроцитами полноценных протеогликанов – основных составляющих патологических нарушений. В реализации этих изменений участвуют как клеточные факторы, так и растворимые медиаторы [4,5]. К клеточным факторам относятся хондроциты гиалинового хряща, остеоциты и остеобласты субхондральной кости, синовиоциты и мононуклеарные клетки синовиальной оболочки. Растворимые медиаторы вырабатываются хондроцитами, а также синовиоцитами и инфильтрирующими мононуклеарными клетками. Они включают провоспалительные цитокины, протеиназы, оксид азота и липидные медиаторы (лептин, адипонектин, вистатин, резистин). Адипокины являются новым классом растворимых медиаторов, участвующих в деградации хряща. Субхондральные остеобласты также способны продуцировать растворимые медиаторы, такие как инсулиновый фактор роста 1–го типа (IGF–1), трансформирующий фактор роста β (TGF–β), интерлейкин (ИЛ)–6, липидные медиаторы, протеиназы, фибронектин и нейропептиды. Большое значение в развитии патологических изменений при ОА принадлежит биомеханическим нарушениям. Механический стресс приводит к активации интегриновых рецепторов (механорецепторов), экспрессии митоген–активированного белка – киназы (MAPK) и ядерного фактора kappa B (NF–kB) [5].
В настоящее время расшифрованы молекулярные основы развития ОА. При этом заболевании наблюдается повышение экспрессии металлопротеиназ, включая коллагеназу и стромелизин, других протеаз, ИЛ–1, ИЛ–6, фактора некроза опухоли (ФНО) α, циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2) и оксида азота. Указанные изменения приводят к развитию воспаления в тканях сустава и, прежде всего, к синовиту. Это дало основание рассматривать ОА как мультифакториальное заболевание, при котором имеет место различная выраженность воспаления, в некоторых случаях сопоставимая с ревматоидным артритом. Персистенция синовита, а также пролиферация синовиальной оболочки рассматриваются как предикторы неблагоприятного течения ОА.
С другой стороны, при этом заболевании происходит уменьшение экспрессии TGF–β, рецепторов к этому фактору, отмечается дефицит протеогликанов в гиалиновом хряще, коллагена (особенно 2–го типа), ингибитора плазминогена–1, а также снижение концентрации тканевых ингибиторов металлопротеиназ, что ведет к дегенерации хряща. Течение ОА в основном и определяется сочетанием этих двух процессов [6]. Однако основное значение, по–видимому, имеет воспаление.
В последнее время большое значение при изучении патогенеза этого заболевания придается апоптозу хондроцитов, ангиогенезу и фактору роста нервов, что выявляет новые мишени для терапии ОА. Изучается влияние различных молекул на субхондральную кость (кальцитонин, стронция ранелат) или антицитокинов к ИЛ–1, –6, ФНО–α. Предварительные данные о применении антител к фактору роста нервов (танезумаб) показали отчетливый симптоматический эффект этого препарата [7]. Дальнейшие исследования выявят его место в комплексной терапии ОА, как и других фармакологических агентов, активно воздействующих на апоптоз хондроцитов и другие составляющие патогенеза этого заболевания.
И все же, хотя имеются значительные достижения в расшифровке патогенеза ОА, в частности, определении роли воспаления и механического стресса, а также конкретных путей их реализации в развитии заболевания, его лечение оставляет желать лучшего. Далеко не всегда предложенные фармакологические препараты достоверно снижают выраженность клинических симптомов и тем более воздействуют на темпы структурных изменений, о чем судят прежде всего по величине сужения суставной щели.
Из симптом–модифицирующих препаратов замедленного действия первостепенное значение принадлежит естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества – глюкозамина сульфату и хондроитина сульфату, которые являются наиболее изученными среди препаратов этой группы и имеют наибольшую доказательную базу [8,9]. Глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат относят к специфическим противоартрозным средствам, они характеризуются более медленным развитием симптом–модифицирующего действия, выраженным последействием, сохраняющимся на протяжении 6–8 нед. и более после их отмены. Эти препараты также обладают потенциальными структурно–модифицирующими (хондропротективными) свойствами. Следовательно, глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания: подавляют боль и нормализуют функцию пораженных суставов, но и замедляют темпы прогрессирования ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе.
В клинической практике широко применяются различные препараты, в которых основным действующим веществом является хондроитина сульфат. Этот сульфатированный мукополисахарид входит в состав протеогликановых комплексов матрикса гиалинового хряща, отличается выраженной гидрофильностью и обеспечивает нормальное функционирование хряща. Он обладает тропностью к гиалиновому хрящу и при приеме внутрь в достоверных концентрациях определяется в синовиальной жидкости.
Механизм действия хондроитина сульфата представляется многоплановым. Препарат отличается противовоспалительной и антиоксидантной активностью, повышает синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты, снижает апоптоз хондроцитов, моделирует протеолитическую активность и является структурным модификатором субхондральной кости [10]. Структурно–модифицирующее действие препарата связывают с увеличением вязкости синовиальной жидкости, усилением синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты, а также с влиянием на метаболизм гиалинового хряща, которое проявляется в стимуляции синтеза протеогликанов, ингибиции энзимов деструкции хряща ММР–3, 9, 13, 14, эластазы и катепсина–β, торможении синтеза медиаторов воспаления: ИЛ–1, ЦОГ–2, ПГЕ2, NF–kB, снижении апоптоза, концентрации оксида азота и свободных радикалов [10,11]. Уровень доказательности лечебного действия хондроитина сульфата является самым высоким (1А) среди симптоматических препаратов медленного действия, что и предусмотрено рекомендациями ОARSI, принятыми в 2008 г. [12].
Биологические эффекты хондроитина сульфата:
• отличается гидрофильностью, связываясь с молекулами воды;
• обладает тропностью к суставному хрящу;
• определяет вязкость синовиальной жидкости и эластичность хряща;
• повышает синтез протеогликанов;
• угнетает апоптоз хондроцитов;
• повышает синтез эндогенной гиалуроновой кислоты;
• улучшает трофику и уменьшает резорбцию субхондральной кости;
• ингибирует энзимы деструкции хряща ММР– 3, 9, 13, 14, эластазу, катепсин–β;
• угнетает синтез оксида азота и свободных радикалов;
• снижает экспрессию ИЛ–1β хондроцитами и синовиоцитами;
• ингибирует медиаторы воспаления (ЦОГ–2, ПГЕ2, СРБ, ИЛ–6);
• воздействует на NF–kB (один из главных регуляторов воспалительного ответа);
• способствует разрешению симптомов ОА.
Многочисленными исследованиями показано, что хондроитина сульфат существенно влияет на основные клинические параметры заболевания, в частности уменьшает боль как в покое, так и при движении, влияет на скорость прохождения определенной дистанции, уменьшает интенсивность и продолжительность утренней скованности и улучшает функцию коленного и тазобедренного суставов при ОА, влияет на общую оценку эффективности терапии по мнению пациента и врача [10,13–15]. При лечении этим препаратом позитивная динамика основных проявлений данного заболевания отмечается спустя 1–3 мес. от начала терапии. Такой отсроченный симптоматический эффект является основанием для того, чтобы рассматривать хондроитина сульфат как симптоматический препарат медленного действия в терапии ОА (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA)).
Симптом–модифицирующий эффект хондроитина сульфата выявлен в исследовании, основанном на метаанализе 7 рандомизированных контролированных исследований, в котором приняли участие 703 больных с поражением крупных суставов (коленных и тазобедренных), при этом 372 больных лечились хондроитином сульфатом и 331 – принимали плацебо [13]. Длительность терапии варьировала от 3 до 12 мес., доза препарата составляла 800–2000 мг/сут. Эффективность хондроитина сульфата оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по ВАШ, индекс Лекена и глобальная оценка результатов лечения больным. В этой работе анализировалась и переносимость препарата, которая оказалась хорошей и была такой же, как и у плацебо. Нежелательные явления включали боли в животе (у 18 из 349 больных), диарею (у 7), запоры (у 2), кожные симптомы (у 4), отеки век (у 1), отеки нижних конечностей (у 1), алопецию (у 1) и экстрасистолию (у 1).
Наиболее интересным представляется действие хондроитина сульфата на структуру межклеточного вещества гиалинового хряща. Структурно–модифицирующий эффект этого препарата доказан как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. Uebelhart D. и соавт. в контролированном двойном слепом мультицентровом исследовании у больных гонартрозом оценивали эффективность и переносимость 2 курсов терапии оральным хондроитином по 3 мес. на протяжении 1 года [15]. К концу наблюдения альго–функциональный индекс Лекена уменьшился в основной группе на 36% и в контрольной – на 23%. К концу года отмечалось сужение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не наблюдалось на фоне терапии хондроитином.
Аналогичный эффект хондроитина сульфата продемонстрирован и в исследовании Wildi c cоавт. [16]. В этом исследовании с помощью магнитно–резонансной томографии (МРТ) определяли объем гиалинового хряща, повреждение костного мозга и толщину синовиальной мембраны в течение 1 года лечения хондроитина сульфатом. МРТ проводили спустя 6 и 12 мес. от начала терапии. Уже через 6 мес. наблюдались достоверное увеличение объема гиалинового хряща в латеральном отделе коленного сустава, а также нормализация изменений в костном мозге. Однако выявленные изменения не ассоциировались с клиническими данными и, прежде всего, с интенсивностью болей в суставах.
В рандомизированном исследовании STOPP Каhan A. и соавт. оценивали прогрессирование заболевания у 622 пациентов с гонартрозом, которые принимали хондроитина сульфат (основная группа) или плацебо (контрольная группа) в течение 2 лет [17]. В основной группе зарегистрировано менее выраженное сужение суставной щели по сравнению с контрольной (–0,07 и 0,31 мм соответственно, р<0,0005), меньше было больных с рентгенологическим прогрессированием ≥0,25 мм по сравнению с плацебо (28 и 41% соответственно, р<0,0005). Это исследование также показало высокую анальгетическую активность препарата по сравнению с плацебо (р<0,001). В то же время не было выявлено различий в частоте и выраженности нежелательных явлений в основной и контрольной группах. Представленные данные свидетельствует о том, что хондроитина сульфат тормозит темпы прогрессирования ОА и является одним из препаратов, который не только обладает симптом–модифицирующим действием, но и активно влияет на структуру пораженного хряща, что было зафиксировано в новых рекомендациях по лечению ОА [12].
Существует большое количество препаратов как для системной, так и для локальной терапии ОА, в которых действующим началом выступает хондроитина сульфат. Интерес вызывают комбинированные препараты для локальной терапии ОА, в состав которых входят симптом–модифицирующие лекарства и быстрого действия (НПВП), и медленного действия. Одним из таких препаратов является Хондроксид® Форте, включающий в себя хондроитина сульфат (5%) и мелоксикам (1%). Такие комбинированные препараты суммируют достоинства монопрепаратов указанных групп, упрощая использование лекарственных средств пациентом и сводя к минимуму развитие побочных реакций.
Хондроитина сульфат может проникнуть непосредственно в ткани сустава, а именно в субхондральную кость, синовиальную оболочку или суставную жидкость, минуя физиологические барьеры, например кожу и подкожную клетчатку, несмотря на то, что он представляет собой крупномолекулярное соединение. Такая возможность препарата была продемонстрирована в ряде работ и теперь считается доказанной [20]. Пенетрации хондроитина сульфата в ткани сустава способствует и диметилсульфоксид, входящий в состав всех топических форм Хондроксида®. Он не только выступает в роли проводника хондроитина сульфата через клеточные мембраны, но и сам по себе оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и фибринолитическое действие [19].
В проведенном нами открытом многоцентровом рандомизированном исследовании в сравнительном аспекте оценивались эффективность и безопасность препарата Хондроксид® Форте и оригинального диклофенака в форме эмульгеля у больных гонартрозом. Все пациенты были рандомизированы на 2 группы по 45 больных. Группы были сопоставимы по основным показателям и сопутствующей терапии лекарственными препаратами. У всех больных наблюдалась боль в коленных суставах (не менее 40 мм по ВАШ), а также II и III рентгенологические стадии гонартроза. Пациенты основной группы получали крем для наружного применения Хондроксид® Форте, а пациенты контрольной группы – оригинальный диклофенак в форме эмульгеля. Длительность терапии составила 28 сут. Критерием эффективности служило изменение состояния пациента, оцениваемое по опроснику WOMAC (субшкала боли). Оценка боли проводилась по «целевому» коленному суставу – максимально болезненному на момент начала исследования. Ответом на терапию считалось уменьшение значения WOMAC не менее чем на 20%.
В результате проведенного исследования отмечено достоверное снижение всех контролируемых показателей (табл. 1) за исключением окружности сустава. Этот показатель не достиг статистически достоверного уровня – возможно, из–за малой выборки больных.
Снижение интенсивности боли при ходьбе в процессе лечения на 50% и более отмечено у 33 больных (73,3%) в контрольной группе (оригинальный диклофенак) и у 39 больных (86,7%) в основной группе (Хондроксид® Форте) (рис. 1). Аналогичные результаты получены при оценке интенсивности боли в коленных суставах при ходьбе (рис. 2). Что касается снижения интенсивности боли при пальпации, то она оказалась достоверно ниже при лечении Хондроксидом® Форте (86,7%) по сравнению с оригинальным диклофенаком в форме эмульгеля (64,4%) – p=0,027 для двустороннего теста χ2.
В группе, получавшей Хондроксид® Форте, хороший эффект терапии регистрировался достоверно чаще как по оценке пациента, так и по оценке врача (р для χ²<0,01). Хороший эффект (по мнению пациента) локальной терапии препаратом Хондроксид® отмечен у 91,1% больных, оригинальным диклофенаком в форме эмульгеля – у 33,3%. Что касается суммарного показателя WOMAС, т.е. показателя ответа на проводимую терапию, то его снижение на 50% наблюдалось у 21 (46,7%) больного в контрольной группе и у 25 (55,6%) – в группе принимавших Хондроксид® Форте (рис. 3).
Результаты проведенного исследования показали, что терапия препаратом Хондроксид® Форте у больных гонартрозом оказывает выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие, сопоставимое с действием оригинального диклофенака в форме эмульгеля. Снижение интенсивности боли при пальпации на 50% и субъективная оценка эффективности лечения врачом оказались достоверно выше (р>0,05) у больных, принимавших Хондроксид® Форте. Оба препарата способствовали снижению суточной потребности в НПВП per os – примерно в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Нежелательных явлений, связанных с применением исследуемых препаратов, как в начале, так и в конце исследования не наблюдалось.
Таким образом, крем для наружного применения Хондроксид® Форте обладает отчетливой противовоспалительной и анальгетической активностью. Благодаря наличию в его составе хондроитина сульфата, который проникает в ткани сустава и обладает тропностью к гиалиновому хрящу, возникает характерный терапевтический эффект, а комбинация с мелоксикамом усиливает противовоспалительное действие препарата. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать крем для наружного применения Хондроксид® Форте к использованию в терапии ОА.
Литература
1. Аrden N., Nevitt M.C. Osteoarthrosis: epidemiology // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. Vol. 20. Р. 3–25.
2. Brandt K.D. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis // Proffessional communications. 2000. 304 p.
3. WHO. Population Ageing and Development 2009, United Nations.
4. Martel–Pelletier J., Pelletier J.–P. Inflammatory Factors Involved in Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press, 2007. Р. 3–13.
5. Kraus V.B. Do biochemical markers have a role in osteoarthritis diagnosis and treatment? // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006. Vol. 20. Р. 69–80.
6. Smith R.L. Mechanical Loading Effects on Articular Cartilage Matrix Metabolism and Osteoarthritis. In: Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum. IOS Press, 2007. Р. 14–30.
7. Lane N.E., Schnitzer T.J., Birbara C.A. et al. Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthrosis of the knee // N Engl J Med. 2010. Vol. 363 (16). Р. 1521–1531.
8. Кригштейн О.С., Голубев Г.Ш. Оценка доказательств эффективности средств, претендующих называться структурно–модифицируюими препаратами // Клинич. фармакология и фармакоэкономика. 2008. № 1. М. 55–88.
9. Алексеева Л.И. Симптоматические препараты замедленного действия при лечении ОА // Consilium medicum. 2009. № 11 (9). С. 100–104.
10. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis // Curr Med Chem – Anti–Inflammatory and Anti–Allergy Agents. 2005. Vol. 4. Р. 221–234.
11. Henrotin Y. Advances in the treatment of osteoarthritis and role of chondroitin sulphate – a review // European Musculosceletal Review. 2010. Vol. 5 (2). Р. 11–17.
12. Zhang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the menegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16 (2). Р. 137–162.
13. Leeb B.F., Schweizer M., Montag K., Smolen J. A meta–analisis of chondroitin sulphate in treatment of osteoarthritis // J. Rheumatol. 2006. Vol. 27. Р. 205–211.
14. Henrotin Y. Advances in the treatment of osteoarthritis and role of chondroitin sulphate – a review // European Musculosceletal Review. 2010. Vol. 5 (2). Р. 11–17.
15. Uebelhart D., Malaise V., Marcolongo R. et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one–year, randomized, double–blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthritis Cartilage. 2004. Vol. 12. Р. 269.
16. Wildi L.M., Raynauld J.P., Martel–Pelletier J. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double–blind, placebo–controlled pilot study using MRI // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. Р. 982–989.
17. Кahan A. et al. Long–term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two–year, randomized, double–blind, placebo–controlled trial // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60 (2). Р. 524–533.
18. Valenta C., Barbara G. Auner B.G. The use of polymers for dermal and transdermal delivery // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2004. Vol. 58 (Issue 2). Р. 279–89.
19. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. М.: Медицина, 1999. Т. 2. С. 75.
