string(5) "20949"

Причины остеоартроза многообразны, при этом выделяют различные факторы, имеющие значение в возникновении и прогрессировании заболевания: механические воздействия, биологические (генетические) особенности суставных структур, воспаление. Патоло­ги­ческий процесс при остеоартрозе характеризуется в первую очередь деградацией хряща. Гистологические изменения в нем касаются двух основных компонентов матрикса – коллагена и протеогликанов и выявляются уже на ранних стадиях заболевания. Деградация хряща обусловлена изменением структуры протеогликанов, агрегированных протеогликанов и снижением агрегационных свойств мономеров. Поражение суставной ткани не ограничивается деструкцией хряща. Одно­временно отмечается воспаление синовиальной оболочки, так как в результате повреждения матрикса хряща протеолитическими ферментами продукты его деградации в избытке поступают в синовиальную жидкость, вызывая воспалительную реакцию синовиальной мембраны, что, в свою очередь, приводит к синтезу цитокинов: интерлейкина–1, фактора некроза опухо­ли–альфа и других.
Наиболее яркими клиническими проявлениями и последствиями остеоартроза являются боль и нарушение функции сустава, которые вынуждают больного сократить свою физическую активность. При этом ведение больных остеоартрозом представляет собой сложную задачу для врачей любой специальности, которые сталкиваются с этим заболеванием.
Медицинские мероприятия, выполняемые у пациентов с остеоартрозом, включают обучение больных (например, рекомендации по снижению веса), выполнение упражнений, назначение различных препаратов и ортопедическое лечение, включая эндопротезирование суставов [2].
Согласно классификации Американской ассоциа­ции ревматологов и Европейской антиревматической лиги [3–5], средства для лечения остеоартроза подразделяются на симптом–моди­фи­ци­рующие и структурно–модифици­рую­щие – в зависимости от степени их влияния на прогрессирование заболевания. К первым относятся симптоматические препараты немедленного действия, а именно ацетаминофен, опиоидные анальгетики, анальгетические препараты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также глюкокортикостероиды, которые при выраженных признаках воспаления могут вводиться внутрисуставно. Все эти группы препаратов способны быстро уменьшать боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов.
В противоположность им выделяют группу препаратов, модифицирующих структуру болезни, или так называемых хондропротекторов, которые сегодня являются одним из принципиальных назначений больным остеоартрозом. Часто еще их относят к симптоматическим препаратам медленного действия (Sympto­matic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA). Сле­дует отметить, что эффективность определенных хон­дро­протекторов показана в многоцентровых рандомизированных исследованиях.
Структурно–модифицирующие препараты (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат) эффективнее, чем плацебо, уменьшают боль и улучшают функциональную активность при остеоартрите коленных суставов легкой или средней степени тяжести. Аналь­ге­ти­ческое действие при использовании глюкозамина и хондроитина сопоставимо с таковым при использовании НПВП, при этом эффект развивается медленнее, но сохраняется более продолжительно после отмены препарата. В силу этого с целью контроля за небольшим или умеренной выраженности болевым синдромом у пациентов с остеоартритом коленных суставов легкой или средней степени тяжести (особенно при непереносимости или противопоказаниях к приему НПВП) могут назначаться данные препараты [2]. Поскольку действие их наступает не быстро, пациент должен быть информирован о необходимости их длительного приема для получения эффекта.
Опубликованные результаты исследований, свидетельствующих о возможном структурно–модифицирую­щем действии глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, являются дополнительным основанием для длительного их назначения. Выбор препаратов, подбор комбинации различных методов лечения остаются строго индивидуальными.
В целом для всех хондропротекторов Е.Л. Насонов [4] отмечает следующие общие черты: 1) их противовоспалительный эффект сравним с НПВП; 2) они позволяют снизить дозу НПВП; 3) эффект сохраняется после окончания лечения; 4) они сочетаются с парацетамолом и НПВП; 5) при их применении практически отсутствуют побочные эффекты и, наконец, 6) они замедляют прогрессирование остеоартроза. И хотя последний пункт дискутабелен, в ряде работ показана возможность для некоторых хондропротекторов замедлять структурные изменения суставов. Что касается их реального анальгетического, противовоспалительного действия с уменьшением потребности в НПВП, то точки зрения здесь практически единодушны, и мы, на основании своего опыта и опыта клинических испытаний, также присоединяемся к этому мнению.
Хондроитина сульфат – сульфатированный полианионный гликозаминогликан, который находится в экстрацеллюлярном матриксе суставного хряща и ответственен за его ячеистые и физико–химические свойства. У больных с остеоартрозом концентрация его в синовиальной жидкости понижена по сравнению с нормой. Терапия хондроитином сульфатом, по сути, явля­ет­ся заместительной.
На фармацевтическом рынке препарат присутствует в виде формы для перорального приема, для внутримышечного введения и для наружного применения. Внутримышечное введение хондроитина сульфата активно применялось в начале 90–х годов прошлого века, и первые выводы об эффективности были сделаны именно для этого способа введения. В проведенном исследовании по использованию внутримышечной формы препарата был отмечен [6,7] отчетливый клинический эффект в виде уменьшения болевого синдрома и улучшения функционального состояния пациентов.
Однако в последние годы произошло явное смещение предпочтений в сторону применения пероральной формы хондроитина сульфата. Это связано с удобством ее применения, отсутствием рисков, характерных для инъекционного введения препаратов, и результатами фармакокинетических исследований. В работах, посвященных изучению биодоступности пероральных ле­кар­ственных форм, было показано, что в системный кровоток поступает около 12–15% хондроитина сульфата [6,8], что достаточно для ожидания реализации фармакологических свойств хондроитина сульфата. Неко­то­рая часть его поступает в виде измененных деполимеризованных и десульфатированных молекул, которые также обладают хондропротекторными свойствами [9]. В эксперименте показано, что большая часть абсорбированного хондроитина сульфата, меченного изотопами, обнаруживается в синовиальной ткани и суставном хряще [10].
В исследованиях in vitro получены доказательства того, что данный препарат обладает противовоспалительной активностью, направленной в основном на клеточный компонент воспаления, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов и ингибирует действие протеолитических ферментов. Имеются данные о способности хондроитинсульфата подавлять образование супероксидных радикалов и синтез оксида азота, что позволяет объяснить анальгетический эффект, довольно быстро развивающийся на фоне лечения данным препаратом.
В процессе экспериментальных исследований in vivo было установлено, что введение хондроитин сульфата перорально или внутримышечно кроликам (с искусственной химической дегенерацией хряща) зна­чительно повышало содержание протеогликанов хряща по сравнению с контрольными животными, что свидетельствуют о том, что хондроитин сульфат защищает хрящ при повреждении и обладает способностью поддерживать ресинтез протеогликана матрикса. Меха­низм, который потенциально может лежать в основе его структурно–модифицирующего действия, связан с подавлением катаболических (цитокин–зависимое разрушение хряща, инактивация матриксных металлопротеиназ) и стимуляцией анаболических (синтез протеогликана) процессов в хряще, а также с замедлением апоптоза хондроцитов [11].
Если говорить о доказательной базе, подтверждающей эффективность использования группы хондропротекторов для лечения остеоартроза, за последние годы было проведено несколько мета–анализов. Наиболее известен мета–анализ 2003 года [3], включивший в себя 15 рандомизированных клинических исследований (1775 пациентов, из которых 1020 принимали глюкозамин­сульфат и 755 – хондроитинсульфат). Критерием эф­фективности симптом–модифицирующего препарата явилась оценка влияния на боль и функциональную активность суставов; структурно–модифицирующие свойства измерялись путем анализа рентгенологического критерия – сужения суставной щели (индекс «joint space narrowing» – JSN).
Было установлено достоверное влияние данных препаратов на индекс JSN. Общая величина эффекта ES (effect size)=0,41; 95%ДИ 0,21;0,60, что было расценено авторами, как слабый или средний эффект. Эффек­тив­ность в отношении симптомов также была достоверно выше в группе пациентов, принимавших хондропротекторы, по сравнению с получавшими плацебо. Эффект при оценке индекса Лекена не различался между группами больных, принимавших глюкозамин или хондроитин, и по сравнению с группой плацебо составил ES=0,43; 95%ДИ 0,32; 0,54. Снижение индекса боли по визуально–аналоговой шкале (оценен в 12 исследованиях) также превосходило показатели в группе плацебо и составило ES=0,49; 95%ДИ 0,31; 0,67; при оценке индекса подвижности суставов (оценка выполнялась лишь в трех исследованиях) ES=0,59; 95%ДИ 0,25; 0,92.
При этом в исследованиях отмечена хорошая переносимость данных препаратов, общее число нежелательных явлений не превосходило таковые в группе плацебо (0,80; 95%ДИ 0,51; 1,08).
В 2008 году [12] был проведен анализ различных препаратов, входящих в группу симптоматических препаратов медленного действия (SYSADOA) c использованием системы GRADE («grading of recommendation assessment, development and evaluation»). Эта шкала базируется на оценке качества имеющихся доказательств использования лекарственного средства, с последующей оценкой баланса между пользой применения препарата и риском его использования и вынесением заключения о целесообразности данных рекомендаций.
В целом была проведена оценка использования таких препаратов, как хондроитина сульфат, диацерин, глюкозамина сульфат, препаратов авокадо/сои и гиалуроновой кислоты. В ходе проведенных исследований отмечено влияние этих препаратов на снижение боли, улучшение функциональной способности суставов при низкой токсичности.
В последний мета–анализ вошли 20 исследований (3846 пациентов) [13]. Получено достоверное влияние хондроитина сульфата на показатели боли (ES –0,75, 95%ДИ –0,99; –0,50). Однако исследования, включенные в анализ, были достаточно гетерогенными (I2=92%). Когда авторы ограничились тремя крупными исследованиями, размер эффекта составил –0,03 (95%ДИ –0,13; 0,07, I2=0%). Кроме того, анализ по 12 исследованиям показал низкую частоту побочных эффектов по сравнению с плацебо (0,99, 95%ДИ 0,76; 1,31). В ходе проведенного анализа авторы делают вывод, что, основываясь на соотношении польза/риск, использование ряда препаратов, в том числе хондроитина сульфата, может представлять потенциальный интерес при симптоматическом лечении остеоартроза.
Следует подчеркнуть высокую безопасность применения препаратов хондроитина сульфата, отмеченную во всех исследованиях. Ни одно из направлений рекомендованной лекарственной терапии при остеоартрозе не обладает столь высокой степенью безопасности при длительном применении. Клинические исследования не выявили каких–либо значимых побочных эффектов или возможности передозировки хондроитина сульфата при длительном сроке его применения [6,14]. По оценке EULAR, данный препарат является самым безопасным лекарственным средством для лечения остеоартроза, имеющим значение токсичности, равное 6 по 100–балль­ной шкале [15]. Кроме того, немаловажным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия хондроитина сульфата с известными лекарственными средствами, а его метаболизм не задействует систему цитохрома Р450, что крайне существенно в популяции пациентов с остеоартрозом, часто использующей широкий спектр препаратов для лечения сопутствующих заболеваний [16].
В России накоплен достаточно большой опыт использования препаратов хондроитина сульфата. Одно из многоцентровых российских исследований пероральной лекарственной формы хондроитина сульфата [17] включало более 500 больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. На фоне лечения отмечено достоверное снижение индекса Лекена (в два раза при гонартрозе и в 2,5 раза при коксартрозе, p<0,05), боли в покое (в 3,8 раза при гонартрозе и в 3 раза при коксартрозе, p<0,05), боли при ходьбе (p<0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раза при гонартрозе и в 4,6 раза при коксартрозе). В целом клиническое улучшение отмечено у 90,2% пациентов. После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 месяца при коксартрозе и 4,6 месяца при гонартрозе.
Из отечественных средств хондроитина сульфата для перорального приема используется препарат Хондроксид®. Одна таблетка содержит в качестве активного вещества: хондроитина сульфат – 0,25 г и вспомогательные вещества: кальция стеарат, кросповидон, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, магний углекислый основной водный. Препарат принимают внутрь по 0,5 г (2 таблетки) 2 р/сут., запивая небольшим количеством воды. Реко­мендуемая продолжительность начального курса составляет 6 мес.
Наряду с применением хондроитина сульфата в форме для перорального приема большое значение в терапии суставного синдрома при остеоартрозе придается локальной (местной) терапии, в том числе с применением мазей и гелей.
Из отечественных средств для локальной терапии за последнее время получил признание препарат Хондроксид® (мазь и гель). Активными веществами Хондроксида® являются хондроитинсульфат и диметилсульфоксид. Рекомендуется для наружного применения путем нанесения 2–3 раза в сутки на кожу над очагом поражения и втирания в течение 2–3 минут до полного впитывания. В начале 2008 года на рынке появилась гелевая форма данного лекарственного препарата, которая обладает отличными потребительскими качествами: быстро впитывается, не оставляет следов на коже, не пачкает одежду, имеет приятный запах. Таким образом, наличие различных форм Хондроксида® удобно для подбора терапии разными формами препарата.
Возможность проникновения полимерных молекул в подкожную клетчатку и более глубокие мягкие ткани была показана для ряда соединений, в том числе гликополисахаридов [18–21]. В присутствии проводящих мо­лекул проникновение полимеров усиливается, однако количественная оценка этого процесса крайне затруднена.
Диметилсульфоксид (ДМСО) традиционно используется в качестве самостоятельного противовоспалительного лекарственного средства для симптоматического лечения остеоартроза, оказывает противовоспалительное, аналь­гетическое и фибринолитическое действие, способствует проникновению хондроитина через клеточные мембраны и его поступлению в периартикулярные ткани, мышцы и полость сустава. Эффек­тив­ность терапии препаратами ДМСО подтверждена результатами двойного слепого контролированного исследования [22]. Включение его в состав Хондроксида® позволяет увеличить вероятность проникновения молекул хондроитина сульфата в околосуставные ткани, так как ДМСО изменяет свойства липидных мембран, создавая каналы для прохождения крупных молекул [23].
ДМСО оказывает противовоспалительное, аналь­гетическое и фибринолитическое действие, способствует проникновению хондроитина через клеточные мембраны и его поступлению в периартикулярные ткани, мышцы и полость сустава.
Таким образом, благодаря своему уникальному со­ставу мазь Хондроксид® обладает быстрым и выраженным обезболивающим и противовоспалительным эф­фектом, оказывает хондропротективное и регенеративное действие.
По данным ученых ЦИТО им. Н.Н. Приорова [24], более эффективно применение Хондроксида® для лечения артрогенных болей при остеоартрозе путем ультрафонофореза. За счет присутствия в составе мази диметилсульфоксида повышается проницаемость кожи, а значит, улучшается проникновение в организм хондроитинсульфата, действующего в обмене протеогликанов, обеспечивая тем самым повышение синтеза компонентов хрящевого матрикса и торможение процессов деструкции хряща. Этим достигается противовоспалительный эффект при рецидивирующем синовите, являющемся одной из причин артрогенных болей при остеоартрозе. Курс лечения включает 8–10 ежедневных процедур. Фонофорез предлагается осуществлять следующим образом: 5% мазь Хондроксида® наносят по окружности пораженного сустава и втирают в течение 2–3 минут до полного впитывания. Интенсивность ультразвука – 0,4–0,6 Вт/см2, методика – лабильная, режим – непрерывный, 3–5 минут на поле [25]. Фонофорез Хондроксида® является безопасным, не вызывает побочных эффектов и может быть рекомендован к включению в комплекс терапии остеоартроза.
Таким образом, лекарственные средства, применяемые при остеоартрозе, многочисленны и разнообразны. При этом правильный выбор вида терапии и схемы назначения с обязательным включением препаратов, обладающих хондропротективным действием, является крайне важным, так как в этом случае не только повышается эффективность лечения, но и улучшается качество жизни пациентов.

Литература
1. Kuttner K., Goldberg V.M. Osteoarthritis disorders. Rosemont: American Academy of Orthopedic Surgeons, 1995.
2. Чичасова Н.В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего остеоартроза.Cons.med. 2005, т. 7,№ 8, с.634–638.
3. Florent Richy et al. Structural and Symptomatic Efficacy of Glucosamineand Chondroitin in Knee Osteoarthritis Arch Intern Med. 2003;163:1514–1522.
4. Altman R.D. et al. on behalf of the American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis on the hip and the knee. Arthritis Rheum. 2000;43:1905–1915.
5. Pendleton A., Arden N., Dougados M. et al. EULAR recommendations for the management of osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2000;59:936–944.
6. Горячев Д.В. Место препаратов хондроитина сульфата (Хондроксид и др.) в арсенале средств для лечения остеоартроза РМЖ 2008, том 16, № 10 :693–698.
7. Rovetta G. Galactosaminoglycuronoglycan sulfate (Matrix) in therapy of tibiofibular osteoarthritis of the knee. Drugs Exp Clin Res 1991;17:53–57.
8. Conte A, de Bernardi M, Palmieri L, Lualdi P, Mautone G, Ronca G Metabolic fate of exogenous chondroitin sulfate in man. Arzneimittelforschung 1991 Jul; 41(7):768–72.
9. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage 2002 Oct; 10(10):768–77.
10. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. Anti–inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14–21.
11. Насонов Е.Л. «Современные направления фармакотерапии остеоартроза» Consilium medicum» 2001, т.3 №9.
12. Bruyere O. Evaluation of symptomatic slow–acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system. BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9:165–174.
13. Reichenbach S., Sterchi R., Scherer M., Trelle S., Burgi E., Burgi U. et al. Meta–analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007, 146(8):580–90.
14. Hathcock JN, Shao a. Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2007; 47: 78–83.
15. Jordan K.M., Arden N.K. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155.
16. Andermann G., Dietz M. The influence of the route of administration on the bioavailability of an endogenous macromolecule: chondroitin sulfate (CSA). Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1982;7:11–6.
17. Алексеева Л.И., Архангельская Г.С., Давыдова А.Ф., Кармильцева Е.А., Коган K.M., Maзуров В.И., Ребров A.П., Рябицева O.Ф., Шемеровская T.Г., Якушин С.С. Отдаленные результаты применения Структума‚ (по материалам многоцентрового исследования).Т ерапевтический архив. 2003. № 75. С. 82–86.
18. Barnhill J.G., Fye C.L., Williams D.W., Reda D.J., Harris C.L., Clegg D.O. (2006). “Chondroitin product selection for the glucosamine/chondroitin arthritis intervention trial”. J Am Pharm Assoc (Wash DC) 46 (1): 14–24.
19. Das A. Treatment of osteoarthritis with chondroprotective agents. Orthop Special Ed 5 1999; 1–4.
20. Ronca G. Anti–inflammatory activity of chondroitin sulfate. Proc 3rd Int Cong Osteoathr Res Soc 1997; 2.
21. Claudia Valenta, Barbara G. Auner The use of polymers for dermal and transdermal delivery European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, Issue 2, Sep 2004, 279–289.
22. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double–blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995;113:446–50.
23. Rebecca Notman, Wouter den Otter, Massimo G. Noro, Wim J. Briels and Jamshed.The permeability enhancing mechanism of dimethylsulfoxide (DMSO) in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys. J. May 18, 2007.
24. Берглезоа М.А. с соавт. Комплексное лечение больных с тяжелыми нарушениями функции нижних конечностей в амбулаторных условиях. Пособие для врачей. 1999. ЦИТО. Москва.
25. Терешина Л.Г., Широков В.А., Кузнецова Т.Г., Венедиктов Д.Л., Лузина И.Г., Лейдерман Е.Л., Будкарь Л.Н. Лечение больных остеоартрозом с применением фонофореза хондроксида – хронобиологические аспекты. Материалы VII Международной конференции. Ставрополь, 2005.