Массовое распространение заболеваний суставов, ассоциированных с болью, определяет высокую медико–социальную значимость проблемы лечения суставной боли – основного симптома, резко нарушающего качество жизни и работоспособность таких пациентов. Радикальное решение глобальной проблемы профилактики и фармакологической модуляции хронических аутоиммунных воспалительных процессов в суставах является делом будущего, так как существующие антиревматические средства пока не позволяют остановить прогрессирование патологического процесса и связанную с ним острую и хроническую боль [1,3,4,6,15]. В связи с этим базисная терапия средствами, модулирующими течение патологического процесса в суставах, у подавляющего большинства пациентов требует дополнительного применения анальгетических средств для купирования хронической и приступов острой суставной боли.
Для лечения боли в суставах используются традиционные подходы в соответствии со стандартами ВОЗ, принятыми для разных видов боли. В качестве препарата первой линии, особенно при слабой боли, обусловленной остеоартрозом, применяется парацетамол, а при ревматоидном артрите с выраженным воспалительным процессом, наиболее распространена терапия нестероидными противовоспалительными препаратами – НПВП, ингибирующими в пораженном суставе продукцию простагландина Е2 (медиатора боли, модулятора воспаления и отека), уменьшающими боль, скованность, облегчающими подвижность суставов. Обычно наряду с этим важными свойствами НПВП разных групп обладают серьезными побочными эффектами, которые могут даже представлять опасность для жизни пациента (ульцерогенность, угроза кровотечения, перфорации, обострение сердечно–сосудистых заболеваний, заболеваний почек и др.). Противопоказания и ограничения к применению НПВП существуют у многих категорий пациентов. Кроме того, анальгетический потенциал НПВП как анальгетиков периферического действия достаточен для устранения боли от слабой до умеренной, но при сильной боли они не эффективны [1,4,10 и др.]. Таким образом, парацетамол и НПВП не позволяют полностью решить проблему боли при заболеваниях суставов ввиду недостаточной эффективности и существующих неблагоприятных побочных свойств.
Неполное купирование боли приводит к ее усугублению за счет формирования перевозбуждения периферических болевых рецепторов в патологическом очаге (так называемая периферическая сенситизация), усилению ноцицептивной импульсации к центральным структурам спинного мозга с развитием центральной сенситизации, обусловленной активацией центральных болевых трансмиттеров (простагландины, нейрокинин и др.) и истощением эндогенных механизмов торможения ноцицепции. Эти процессы развиваются при всех длительно существующих хронических болевых синдромах (ХБС), и их изучение привело к необходимости поиска новых подходов к лечению.
Известно, что при нарастании ХБС онкологического генеза в подобных случаях подключают слабые, а затем сильные (наркотические) анальгетики, позволяющие контролировать боль у большинства больных с сильным ХБС. Такая тенденция отмечена в зарубежной медицине в последние годы и при сильных неонкологических ХБС, в том числе скелетно–мышечных, не поддающихся терапии неопиоидными анальгетиками [7,12,16]. Исследователи отмечают хороший результат лечения небольшими дозами сильных наркотических препаратов (морфин, трансдермальные системы фентанила и бупренорфина и др.) сильной хронической боли в суставах у пациентов с противопоказаниями к неопиоидным анальгетикам или при их неэффективности. Однако несмотря на хороший анальгетический эффект наркотической терапии, ее рутинное применение у широких масс населения, страдающих от суставной боли, вряд ли можно считать целесообразным, учитывая особые социально–опасные свойства наркотиков (толерантность и сопряженное с ней нарастание анальгетической дозы наркотика в процессе длительной терапии, опасность изменения ментального статуса пациента и развития зависимости). Преимущества и недостатки наркотической терапии неонкологических ХБС, в том числе и артралгий, обсуждаются на конгрессах по боли и в специальной литературе [9,13]. Актуальной задачей является поиск средств и методов эффективной и безопасной терапии боли при заболеваниях суставов с учетом изложенных ограничений к использованию традиционных неопиоидных и опиоидных анальгетиков.
Одним из перспективных направлений совершенствования фармакотерапии болевых синдромов является выбор оптимальных комбинаций анальгетических агентов разного механизма действия. В клинической практике врачи нередко прибегают к использованию таких комбинаций, в том числе в ревматологии. Например, НПВП дополняют парацетамолом и достигают лучшего результата, чем при монотерапии. Синергизм парацетамола и НПВП обоснован научными исследованиями [8]. Используются также комбинации парацетамола со слабым наркотическим опиоидом кодеином в микродозе, в том числе в виде готовых комбинированных препаратов, что позволяет улучшить аналгезию за счет суммации центральных эффектов всех указанных компонентов [11]. Но возможности этих препаратов ограничиваются купированием боли от слабой до умеренной, и их обычно используют при противопоказаниях или непереносимости НПВП. Хорошие результаты при остеоартрозе, ассоциированном с сильной болью, получены при комбинации трамадол/парацетамол [2].
Новый комбинированный препарат Залдиар содержит в 1 таблетке два известных в медицине анальгетика – неопиоидный анальгетик центрального действия парацетамол (325 мг) и ненаркотический опиоид трамадол (37,5 мг), то есть доза каждого компонента ниже, чем в пероральных формах соответствующих монопрепаратов (парацетамол 500 мг, трамадол 50 мг). Целесообразность такого соотношения доз анальгетиков обоснована теоретически, экспериментально и в условиях клиники. Две анальгетические субстанции несут в себе фактически четыре механизма центрального действия. Парацетамол ингибирует продукцию болевого нейротрансмиттера простагландина Е2 в ноцицептивных структурах спинного мозга, тормозя процесс центральной сенситизации, и активирует серотонинергическую антиноцицептивную систему [14,18]. Трамадол тормозит распространение болевой импульсации в спинном и головном мозге: с одной стороны, как агонист опиоидных рецепторов, с другой – как ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, активируя нисходящее адрен– и серотонинергическое торможение болевой импульсации, благодаря чему трамадолу приписывают также антинейропатические свойства [16,17,18].
Слабая связь трамадола с опиоидными m–рецепторами определяет его низкий наркогенный потенциал, поэтому Международный и Российский комитеты по контролю наркотиков не причисляют его к списку наркотических средств, находящихся под международным контролем. Это является главным преимуществом трамадола перед другим опиоидом аналогичного анальгетического потенциала – наркотиком кодеином. Именно наркотический статус кодеина определил снижение его дозы в составе всех комбинированных препаратов до сверхминимальной, наркологически безопасной (8 мг против обычной дозы 30 мг, то есть примерно 1/4 ее часть). Благодаря этому такие средства не относятся к учетным препаратам, но имеют невысокий анальгетический потенциал.
Доза опиоидного компонента Залдиара – трамадола лишь немного ниже обычной терапевтической дозы монопрепарата трамадола (37,5 против 50 мг) и составляет 3/4 от нее. Этот факт, а также дополнительный неопиоидный механизм анальгетического действия трамадола создают предпосылки к достижению более надежной аналгезии. При этом Залдиар во всех странах мира, где он зарегистрирован, в том числе в России, не принадлежит к списку контролируемых лекарственных средств и является рецептурным препаратом, выписываемым врачом любого профиля на обычном рецептурном бланке.
Появление в нашей стране этого комбинированного анальгетика с многогранным механизмом действия вызывает к нему интерес врачей многих специальностей. Внедрению Залдиара в российскую медицинскую практику способствовало организованное Российской общественной организацией «Лига содействия клиническим исследованиям» при поддержке компании «Грюненталь» (Германия) широкомасштабное исследование его анальгетической эффективности и переносимости у разных категорий амбулаторных пациентов (всего 10411) в 1055 медицинских учреждениях разных регионов России. Программа получила название «Гарант».
Не останавливаясь на деталях проведения исследования, общие итоги которого были нами проанализированы и опубликованы ранее [5], отметим, что в целях получения наиболее достоверной информации о результатах терапии Залдиаром упор был сделан на оценку самими пациентами динамики интенсивности боли, качества обезболивания и побочных действий препарата на этапах 7–дневной терапии Залдиаром. Для этой цели был разработан дневник пациента с понятными для него градациями интенсивности боли (слабая, умеренная, сильная, очень сильная), качества обезболивания (боль исчезла, значительно уменьшилась, незначительно уменьшилась, не изменилась, усилилась), отражением в дневнике возникших в процессе лечения нежелательных явлений (побочных эффектов), количества принятых таблеток в сутки. Из исследования исключали пациентов с повышенной чувствительностью к компонентам Залдиара, с печеночной и/или почечной недостаточностью, эпилепсией, не контролируемой лечением, получающих ингибиторы МАО, а также страдающих алкоголизмом.
После инструкции врача пациент в течение недели получал Залдиар для лечения боли и самостоятельно вел дневник.
При оценке результатов исследования использованы статистические методы описания количественных переменных: количество пациентов, среднее значение, стандартные отклонения, медиана, экстремальные значения. Для описания качественных переменных было запланировано использование частот и процентов. Сравнение групп пациентов с разной начальной выраженностью болевого синдрома проводилось для качественных переменных с использованием дисперсионной модели (изменение анализируемого показателя от исходного уровня).
Первоначально выполненная нами общая оценка терапии Залдиаром по всем видам боли, встрчающимся в практике амбулаторных врачей (вертеброгенные, суставные, посттравматические, послеоперационные), показала весьма высокую эффективность препарата [5]. Устранение или значительное ослабление боли происходило в среднем у 83% пациентов с исходной средней интенсивностью и у 67% – с исходной высокой ее интенсивностью при хорошей переносимости препарата (частота неопасных побочных эффектов составила 6,6%) и при отсутствии осложнений терапии. Следующим этапом является оценка эффективности Залдиара при конкретных вариантах болевых синдромов.
Данная статья посвящена анализу результатов терапии Залдиаром боли, обусловленной заболеваниями суставов.
Залдиар при боли в суставах
Лечение Залдиаром в рамках программы «Гарант» прошли 1608 пациентов с болью, обусловленной дегенеративными изменениями в суставах.
Пациентам рекомендовали начинать лечение с приема 1 таблетки Залдиара; в случае отсутствия существенного снижения боли через 1 час допускался прием второй таблетки. Общая суточная доза препарата не должна превышать 8 таблеток, что соответствует 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола. Для монопрепаратов трамадола максимальная доза составляет 400 мг/сут., для парацетамола – 4000 мг/сут., т.е. максимальные суточные дозы обоих препаратов в составе Залдиара ниже, что важно в плане снижения вероятности нежелательных побочных явлений терапии.
Пациенты должны были оценивать и регистрировать в дневнике динамику интенсивности боли и качество обезболивания по приведенным выше градациям, побочные явления терапии и количество принятых таблеток Залдиара на этапах: в 1–й день – через 30 мин., 1 ч, 2 ч, 6 ч после приема препарата и за все сутки, далее ежедневно (всего в течение 7 дней).
Исходная интенсивность суставной боли была оценена 572 пациентами (группа 1) как умеренная и 1036 (группа 2) как сильная, т.е. преобладали пациенты с сильной болью.
Первый день терапии. Эффект первой дозы фармакологического агента является важным критерием его терапевтической пригодности и психологического настроя пациента на дальнейшее продолжение лечения. Начало анальгетического действия Залдиара около половины пациентов отметили уже к 30–й минуте после приема первой таблетки. При этом в группе 1 боль полностью прекратилась у 2,1% и значительно уменьшилась у 35,3%, т.е. отличное и хорошее обезболивание развилось у 37,4% (р<0,01), а в группе 2 боль прекратилась у 3,1%, значительно уменьшилась (до слабой) у 8% и незначительно уменьшилась (до умеренной) у 41,5% (то есть в целом положительная динамика отмечена у 52,6% пациентов (р<0,01), но полноценная аналгезия только у 11,1%).
Через 1 ч качество обезболивания улучшилось в обеих группах: хорошее и отличное обезболивание в группе 1 наступило у 73,4% (р<0,01), в группе 2 – у 29,7% (р<0,01), то есть примерно у 2/3 и 1/3 пациентов соответственно.
На следующих этапах первого дня происходило дальнейшее ослабление боли: спустя 2 ч число пациентов с полноценной аналгезией в группе 1 достигло 88,5% (р<0,01), во 2–й – 57,3% (р<0,01), а через 6 ч – соответственно 82,9% (р<0,01) и 77,6% (р<0,01). Более детальная динамика интенсивности боли в обеих группах представлена на рисунках 1 и 2.
Анализ эффекта первой дозы Залдиара показывает, что аналгезия быстрее начинает развиваться у пациентов с исходной умеренной суставной болью (группа 1), а тенденция к снижению аналгезии проявляется через 6 часов после приема препарата (82,9% пациентов с сохраняющимся хорошим эффектом обезболивания против 88,5% на этапе 2–го часа). У пациентов с исходной сильной болью (группа 2) отмечается более постепенное развитие аналгезии, но к 6–му часу после приема Залдиара число пациентов с полноценным обезболиванием не уменьшается, а увеличивается (77,6% против 57,3%), что является важным положительным результатом.
Необходимость приема последующих доз Залдиара определялась пациентами самостоятельно, исходя из интенсивности боли.
В первые сутки количество принятых пациентами таблеток Залдиара колебалось от 1 до 8. Большая часть пациентов группы 1 ограничилась одной (70,1%) или двумя (28,8%) таблетками. Отдельные пациенты приняли три (0,7%) или четыре (0,4%) таблетки в течение первых суток. В среднем по группе стартовое число таблеток в сутки в начале терапии составило 2,6±1,4.
Пациенты группы 2, имевшие сильную исходную боль в суставах, в 1–е сутки в большинстве своем приняли две (53,1%) или одну (45,2%) таблетку, но в этой группе были случаи приема шести (0,1%) и даже восьми (0,1%) таблеток, а также четырех (0,2%) и трех (1,4%) таблеток в первые сутки лечения (в среднем 3,0±1,4 таблеток). Последнее относится к пациентам, у которых Залдиар не изменил интенсивность боли или снизил ее незначительно.
Ретроспективный анализ позволяет предположить, что отсутствие или незначительный анальгетический эффект Залдиара, зарегистрированный соответственно у 1,8 и 16,8% (суммарно 18,6%) пациентов группы 2 и у 3,1 и 10,7% (суммарно 13,8%) пациентов группы 1, обусловлен генезом боли, на который анальгетические компоненты Залдиара не оказывают непосредственного прямого действия. Вероятнее всего, в этих случаях речь идет о боли, связанной с длительным воспалительным процессом в тканях суставов, вызвавшим периферическую сенситизацию болевых рецепторов под влиянием провоспалительных алгогенов, с последующей центральной сенситизацией, а центральное действие парацетамола и трамадола в условиях сохраняющейся восходящей болевой импульсации и развившейся центральной сенситизации оказалось недостаточным для купирования боли.
В пользу этого говорят положительные результаты, полученные у этих пациентов на последующих этапах терапии Залдиаром в течение 7 дней. На завершающем этапе исследования число пациентов с полностью устраненной болью или со значительным ее снижением в группе 1 составило соответственно 74,8 и 20,3% (суммарно 95,1%), а в группе 2 – 62,6 и 28,7% (суммарно 91,3%), т.е. полноценная аналгезия достигнута у подавляющего большинства пациентов. На рисунках 3 и 4 продемонстрировано ежедневное увеличение доли пациентов, у которых в результате терапии Залдиаром достигнуто полное обезболивание или значительное уменьшение интенсивности боли.
Можно предположить, что продолжающаяся терапия двумя анальгетическими компонентами центрального действия в итоге привела к устранению центральной сенситизации и блокаде афферентной импульсации к высшим отделам ЦНС, ответственным за формирование ощущения боли. Подтверждением улучшения качества обезболивания на завершающем этапе 7–дневной терапии является уменьшение суточного количества таблеток Залдиара по сравнению с началом: в группе 1 – с 2,6±1,4 до 1,7±1,2 (р<0,001), в группе 2 – с 3,0±1,4 до 1,8±1,7 (р<0,001).
Побочные эффекты терапии Залдиаром. Данные ранее проведенного анализа нежелательных явлений или побочных эффектов (ПЭ) у всего исследованного контингента (10411 пациентов) с болевыми синдромами различного происхождения и интенсивности, показали низкую частоту их проявления – 6,6%. Осложнений, связанных с приемом препарата, не отмечено. Побочные эффекты Залдиара (аллергические реакции, тошнота, рвота) послужили поводом для отмены препарата у 0,25% пациентов. Полученные данные указывают на хорошую переносимость терапии Залдиаром.
Заключение
Выполненное у 1608 амбулаторных пациентов исследование эффективности и безопасности комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол (Залдиар) выявило его хорошее обезболивающее действие при боли, обусловленной заболеваниями суставов. Полноценная аналгезия достигается в течение первых 5–7 дней у 95,1% пациентов с исходной суставной болью умеренной интенсивности и у 91,3% пациентов с исходной сильной болью.
Важным результатом является также хорошая переносимость терапии этим анальгетиком, поэтому его можно рассматривать как средство выбора для обезболивания при артралгиях, особенно при неэффективности парацетамола в чистом виде и плохой переносимости и противопоказаниях к НПВП.
Залдиар позволяет решить проблему лечения умеренной и сильной суставной боли у подавляющего большинства пациентов, в остальных случаях требуются специальные подходы к лечению (применение инвазивных методов, назначение наркотических анальгетиков).
Залдиар является доступным для пациентов анальгетическим средством, т.к. выписывается врачом на обычном рецептурном бланке и имеет умеренную стоимость.

Литература
1. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза. Рус.мед.журн., 2003, т. 11, № 4, с. 201–205
2. Ананьева Л.П. Первый опыт применения Залдиара при ревматических болях. Consilium medicum. Экстравыпуск. Симпозиум «Новый подход к терапии боли: Залдиар– комбинация успеха», с.14–16.
3. Балабанова Р.М., Каптаев А.К. Изменится ли роль НПВП в эру биологических агентов. Русский медицинский журнал, 2006, т.14, № 4, с. 278–281
4. Насонов Е.Л. Аналгетическая терапия в ревматологии. Боль, 2003, № 1, с. 17–20
5. Осипова Н.А., Любицев Н.И. Трамадол/парацетамол – залдиар в широкой амбулаторной практике (анализ опыта лечения 10411 пациентов в России). Рус.мед.журн., 2006, т. 14, № 4, с. 320–325
6. Поворознюк В.В. Глюкозамин и хондроитин в лечении остеоартроза: данные литературы и результаты собственных исследований. Рус.мед.Журн., 2006, т. 14, № 4, с. 290–294
7. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. (Перевод с немецкого). ГЭОТАР–Медиа, М., 2005, с. 235–237
8. Breivik K.H. Postoperative pain: toward optimal pharmacological and epidural analgesia. Pain 2002–an Updated Review. IASP Press, Seattle, 2002, p 337–347
9. Catal E. Opioids in chronic pain. Pain Practice. Book of Abstracts 3th World Congress World Institute of Pain (WIP), Sept. 2004, Barcelona. Ed. M. Devor, S. Erdine Ruiz–Lopez. 2004, Barcelona, p 112.
10. Doherty M. Pain in osteoarthritis. Pain 2002–an Updated Review. IASP Press, Seattle, 2002, p 51–57
11. Kidd B.L. Nociceptive mechanisms in the inflammatory arthropaties. Pain 2002–an Updated Review. IASP Press, Seattle, 2002, p 31–36
12. Kvien T.K. Management of pain in inflammatory rheumatic diseases. Europ. J. of Pain, Abstracts of 5th Congress of the European Federation of IASP Chapters (EFIC). Istanbul, Sept., 2006, vol.10 (suppl.1), s 85.
13. McQuay H.J. Opioids for patients with chronic non–cancer pain. Europ. J. of Pain, Abstracts of 5th Congress of the European Federation of IASP Chapters (EFIC). Istanbul, Sept., 2006, Vol 10 (suppl. 1), s 24.
14. Muth–Selbach U.S., Tegeder J., Brune K.,Geisslinger G. Acetaminophen inhibits spinal prostaglandin E2 release peripheral noxius stimulation. Anaesthesiology, 1999, 91. p 231–239.
15. Pain 2002–an Updated Review. Musculosceletal and rheumatic pain.International Association for the Study of Pain (IASP), IASP Press, Seattle, 2002, p 31–61
16. Pettersson I.F. Treatment of osteoarthritic pain. Europ. J. of Pain, Abstracts of 5th Congress of the European Federation of IASP Chapters (EFIC). Istanbul, Sept., 2006, p 85
17. Rowbotham M., Petersen K.L., Davies P.S., Friedman E.K., Fields H.L. Recent developments in the treatment of neuropathic pain. Proceedings of the 9th World Congress of Pain. IASP Press, Seattle, 1999, p 833–855
18. Schug St. Clinical pharmacology of non–opioid and opioid analgetics. Pain 2005–an Updated Review. IASP Press, Seattle, 2005, p 31–40