Для цитирования. Гамидов С.И., Попова А.Ю., Овчинников Р.И., Гаджиев С.Г. Репродуктивные нарушения у мужчин позднего отцовского возраста // РМЖ. 2016. No 8. С. 474–475.
Бесплодие, по данным ВОЗ, занимает пятое место (после алкоголизма, депрессии, травм и нарушения зрения) среди заболеваний у населения в возрасте до 60 лет [1]. Мужское бесплодие (МБ) – это неспособность достичь клинической беременности после 12 или более месяцев регулярных, незащищенных половых актов, что часто связано с нарушением генеративной функции яичек [ВОЗ, 2009] и проявляется ухудшением показателей спермограммы [2]. Распространенность данного заболевания достаточно высока и затрагивает около 15% супружеских пар в популяции [3, 4]. Мужской фактор является причиной бесплодного брака практически в 50% случаев [5, 6] как в сочетанном, так и в изолированном виде [4]. В России частота первичного бесплодия составляет от 2,0 до 2,99%, вторичного бесплодия – более 13% в популяции. К сожалению, за последние 20 лет выявляемость МБ увеличилась с 30 до 50% от общего числа бесплодий, и, по различным прогнозам, к 2014–2019 гг. МБ вырастет на 6,6% [7], что отрицательно повлияет на демографическую ситуацию. С 1980 г. рождаемость от пожилых мужчин выросла на 30% [8]. Возраст мужчины может сильно влиять на репродуктивную способность [9–11]. По мнению многих авторов, изучающих изменения мужского гаметогенеза в разных возрастных группах, ухудшение качества спермограммы обусловлено возрастными особенностями.Цель работы – анализ современных литературных данных о влиянии возраста мужчин на репродуктивный потенциал.
Анализ литературы показывает, что возраст как важный фактор риска МБ приобрел самостоятельное клиническое значение [10, 12–16], старение представлено как многосложный и многомерный процесс [14, 16–19], важной характеристикой которого служат показатели спермы [20–22]. Увеличение возраста может негативно влиять в первую очередь на структуру и функцию яичек [18], изменение значений репродуктивных половых гормонов [23], качество спермы [20, 24–26], часто сопровождается снижением активности и нарушением морфологии сперматозоидов у пожилых мужчин [27, 28]. Увеличению возраста сопутствуют повреждение целостности ДНК спермы [29, 30], укорочение теломер [31, 32], повышение частоты de novo мутаций в половых клетках [27], изменения в структуре хромосом [30], эпигенетические факторы [28].
Одним из важных патогенетических звеньев мужских репродуктивных заболеваний, с одной стороны, является дефицит мужских половых гормонов [33]. С другой стороны, у части здоровых пожилых мужчин с высокой продукцией тестостерона снижение репродуктивных показателей объясняется теми или иными заболеваниями в пожилом возрасте. Также в нескольких исследованиях показано, что избыточная масса тела может быть связана с ухудшением качества спермы [34]. Значительное число исследований, посвященных возрастным изменениям у мужчин, доказывают связь МБ с соматическим здоровьем мужчин позднего возраста. Многие авторы подтвердили, что показатели спермограммы пациентов среднего возраста (52–68 лет) ухудшаются под влиянием общего состояния здоровья [35, 36]. Помимо выраженной соматической отягощенности, имеет значение низкая приверженность лечению, работа на производстве с тяжелыми условиями труда, злоупотребление алкоголем и табаком, а также более высокая смертность и инвалидизация мужского населения [37]. В этой связи качество спермы рассматривается как фундаментальный биологический маркер мужского здоровья, особенно в условиях роста числа зачатий и рождений от отцов старшего возраста [29].
В последнее время активно изучается влияние возраста мужчин на геномные дефекты спермы, связанные, вероятно, с нарушением фрагментации ДНК, целостности хроматина, генными мутациями, аномальным числом хромосом. Мнения ученых относительно взаимосвязи степени фрагментации ДНК и возраста пациента неоднозначны [38, 39]. Сообщается, что в сравнении с возрастной группой моложе 30 лет у мужчин старше 45 лет фрагментация ДНК встречается в 2 раза чаще (15,2 против 32,0%). Уровни фрагментации ДНК в 30–35, 35–40 и 40–45 лет равняются 19,4, 20,1 и 26,4% соответственно [30]. В метаанализе 26 исследований с участием 10 220 пациентов авторы выявили негативную связь увеличения возраста мужчин с фрагментацией ДНК спермы [40]. Поврежденная ДНК спермы может влиять на качество эмбрионов, приводить к нарушению имплантации и снижению частоты наступления беременности [41]. Многие авторы полагают, что старение мужчины связано с ростом уровня фрагментации ДНК [42, 43].
Возраст мужчины на момент зачатия следует рассматривать как один из основных факторов, влияющих на изменение длины теломер [44]. Кроме того, длина теломер сокращается в связи с множеством возрастозависимых заболеваний и может рассматриваться как биомаркер старения и долголетия человека [45]. По мнению других авторов, частота встречаемости анеуплоидий эмбрионов не зависит от возраста мужчины [46, 47], напротив, она увеличивается с возрастом матери [48] и только в 10% случаев обусловлена возрастом отца [49]. Ввиду этого функциональные особенности спермы могут быть прогностическим фактором живорождения у пары в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [50]. При этом критическим возрастом мужчины, после которого количество анеуплоидных сперматозоидов и уровень фрагментации ДНК спермы начинают расти, считается возраст 35 лет, и это имеет важное клиническое значение [51].
Возрастные нарушения качества спермы приобретают особое значение для пар, использующих методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматических инъекций сперматозоида (Intra Cytoplasmic Sperm Injection ИКСИ) [52]. При изучении старшего репродуктивного возраста мужчин, вступивших в протокол ЭКО, одни авторы полагают, что возраст оказывает существенное влияние на исход ЭКО/ИКСИ и служит фактором неудач [53–55], другие оспаривают эту точку зрения [56, 57]. ВРТ становятся все более популярными, во всем мире растет число детей, рожденных от отцов старшего возраста [58]. По данным центров болезни, контроля и профилактики, в США в 2012 г. было зарегистрировано 3 952 841 родоразрешение, в которых младенцы родились от отцов позднего возраста: произошло увеличение рождаемости по сравнению с 2011 г. на 2% для отцов в возрасте 40–44 лет, на 4% – для отцов в возрасте 45–49 лет; процент родов от отцов старше 50 лет остался на прежнем уровне. С одной стороны, старший отцовский возраст не является специфическим фактором риска для беременности, т. к. его трудно отделить от влияния на беременность материнского возраста, но с другой стороны, проводимые исследования свидетельствуют о том, что частота бесплодия коррелирует с возрастом как женщин, так и мужчин [59]. Исследование репродуктивных возможностей мужчин выявило медленное старение и медленное воздействие репродуктивных нарушений на основные показатели мужской фертильности, это, в свою очередь, требует более детального изучения механизмов влияния возраста на вероятность зачатия, на аномалии хромосом, функциональные параметры спермы, а также на частоту половых актов у мужчин старшего возраста. Считается, что 35 лет – идеальный детородный возраст у мужчин, когда вырабатывается наибольшее количество качественных, способных к оплодотворению сперматозоидов. Возможно, тенденция снижения рождаемости и предрасположенности к генетическим рискам берет начало после 40 лет [14, 16, 58, 60], но пороговый эффект возрастает линейно, а не появляется в каком-то конкретном возрасте. При лечении бесплодия методами ВРТ и оценке риска заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования критический возраст мужчин установлен от 35 до 54 лет [61], т. е. репродуктивный возраст мужчины не играет решающей роли, если не превышает 60 лет [62], в отличие от возраста женщины. Возраст мужчины становится существенным фактором, когда возраст женщины достигает 35 лет и больше. По другим данным, критический возраст для мужской фертильности колеблется в диапазоне 35–68 лет [63].
Оценить влияние возраста мужчин на рождаемость чрезвычайно трудно, и оценка представляется спорной. В зарубежных исследованиях увеличение возраста мужчины-партнера рассматривается как причина потери беременности в паре [59], снижения частоты наступления беременности, увеличения времени, необходимого для зачатия [61], наследования аутосомно-доминантных заболеваний [62]. Продемонстрировано, что коэффициент рождаемости для мужчин в возрасте до 35 лет составил 38%, для мужчин 36–40 лет – 17%, для мужчин старше 40 лет – 7%, каждый дополнительный год отцовского возраста связан с 12% уменьшением шансов на успешное живорождение [64]. Многочисленные авторы изучили влияние отцовского возраста на исходы беременности у бесплодных пар, использующих донорские яйцеклетки (ооциты). При анализе 1023 пар, выявили, что возраст мужчин старше 50 лет значительно влияет на исход беременности и частоту образования бластоцисты [65]. В другом ретроспективном исследовании не обнаружили значительного влияния возраста мужчины на частоту наступления беременности или выкидышей (1412 циклов донорских ооцитов) [66], что подтверждено еще рядом работ [64, 67]. Данные исследования показывают, что в яйцеклетке есть механизмы, которые способны ремоделировать повреждение ДНК спермы, этот механизм восстановления поврежденной ДНК спермы был выявлен в наблюдениях за ооцитами доноров – молодых здоровых женщин [68].
Происходящий в мире рост рождаемости от отцов старшего возраста [69] может быть (независимо от возраста матери) связан со здоровьем потомства. Получены доказательства, что старший возраст родителей влияет на здоровье потомства в детстве и во взрослом состоянии, становится причиной развития различных синдромов [70] и заболеваний сложной этиологии (рак у детей) [13, 16], иммунных нарушений, пороков нервной системы и психики, сниженных познавательных способностей [71].
Заключение
Таким образом, следует подчеркнуть, что в XXI в. возрастной фактор стал определяющим для МБ. Учитывая увеличение частоты МБ с возрастом, а также практическую потребность осмысления патогенетических механизмов его возникновения, причины МБ должны быть тщательно изучены для выяснения многих спорных аспектов, которыми изобилует научная литература [4]. Вместе с тем очевидно, что с увеличением возраста у мужчины уменьшается концентрация андрогенов, ухудшается качество спермы и соответственно увеличивается частота осложнений беременности [17, 19, 52, 58]. В этой связи изучение репродуктивных нарушений у мужчин разных возрастных групп является важным и необходимым для решения вопросов мужской фертильности и преодоления дискутабельных взглядов на возрастное МБ [8, 19, 30]. Исследование возрастной патозооспермии и других функциональных характеристик спермы – актуальное и перспективное научное направление, особенно в эру ВРТ.
