string(5) "44790"

    Введение

   С момента появления на фармацевтическом рынке «респираторного» фторхинолона (РФ) левофлоксацина прошло более 20 лет. В настоящее время он является одним из наиболее востребованных антимикробных препаратов (АМП) [1]. Накоплен огромный опыт практического использования антибиотика, свидетельствующий о его высокой эффективности и безопасности при лечении инфекций различной локализации. Одним из приоритетных показаний для назначения левофлоксацина служат внебольничные инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП). Большое внимание в настоящее время уделяется возможностям высокодозного режима применения препарата, позволяющего без ущерба для эффективности лечения сократить продолжительность антибактериальной терапии (АБТ), что сопровождается уменьшением частоты и выраженности нежелательных лекарственных реакций (НЛР), снижением риска селекции лекарственно-устойчивых штаммов микроорганизмов. В представленной статье обсуждается место высокодозного режима назначения левофлоксацина в лечении внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

    Лечение внебольничной пневмонии

    Согласно данным эпидемиологических исследований, структура возбудителей ВП в последние годы не претерпела существенных изменений. Ключевым внеклеточным патогеном, ответственным за развитие заболевания, остается Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), существенное этиологическое значение имеет Haemophilus influenzae (H. influenzae). Среди внутриклеточных патогенов ведущая роль принадлежит Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) и Chlamydophila pneumoniae (С. pneumoniae) (табл. 1).

    Результаты мониторинга резистентности микроорганизмов к действию АМП в европейских странах свидетельствуют, что в настоящее время левофлоксацин и другие РФ сохраняют высокую активность в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая пенициллинорезистентные пневмококки, внутриклеточные и грамотрицательные микроорганизмы [3]. В Российской Федерации штаммы ключевого респираторного патогена S. pneumoniae, включенные в многоцентровые проспективные исследования «ПеГАСI–IV» в 1999–2013 гг., характеризовались высокой чувствительностью ко всем РФ (левофлоксацину, моксифлоксацину, гемифлоксацину) [4, 5]. Вместе с тем в проведенных исследованиях была выявлена устойчивая тенденция к увеличению доли резистентных штаммов пневмококка к β-лактамам и макролидным антибиотикам. Среди штаммов возбудителя, включенных в исследование «ПеГАС IV» в 2010–2013 гг., чувствительные к пенициллину штаммы составили 95,3%, к амоксициллину — 96,3%, к цефтриаксону — 91,9%, эритромицину — лишь 78,8% (рис. 1). Все исследованные штаммы возбудителя были чувствительны к РФ.

    Спектр антимикробной активности, доказанные эффективность и безопасность применения, а также такие характеристики, как удобный режим дозирования и наличие различных лекарственных форм позволили РФ занять одно из ведущих мест в терапии ВП. Представляют интерес результаты метаанализа 23 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных оценке эффективности применения антибиотиков при данном заболевании. Согласно данным, полученным в ходе открытых исследований, клиническая эффективность РФ, прежде всего левофлоксацина, превосходит таковую других групп АМП, в т. ч. β-лактамов в комбинации с макролидами. Наиболее демонстративные различия отмечались при тяжелом течении ВП, у больных ВП, требующих госпитализации или парентерального введения антибиотиков [6].

Превосходство монотерапии левофлоксацином над макролидами и амоксициллин/клавуланатом при лечении нетяжелой ВП в амбулаторных условиях, особенно у больных старших возрастных групп, было продемонстрировано в двух постмаркетинговых ретроспективных исследованиях [7, 8]. При изучении эффективности различных стратегий АБТ у госпитализированных больных ВП было показано преимущество высокодозной терапии левофлоксацином (750 мг/сут) перед комбинированной терапией цефтриаксоном и азитромицином во влиянии на продолжительность парентерального введения антибиотика и длительность пребывания в стационаре (рис. 2).

    Успешность высокодозной терапии определяется наличием у левофлоксацина зависимой от концентрации антимикробной активности: бактерицидный эффект препарата пропорционален его концентрации в организме. Между максимальной концентрацией в плазме крови (C_max) и дозой антибиотика отмечается линейная зависимость. При использовании левофлоксацина в дозе 500 мг Cmax в зависимости от способа введения достигает 5,2–6,3 мг/л, пероральный прием 750 мг позволяет увеличить C_max до 7,1 мг/л, а внутривенное введение этой дозы — до 11,3 мг/л [10–13]. Повышение Cmax сопровождается увеличением площади под фармакокинетической кривой за 24 ч (ПФК₂₄). Для левофлоксацина, как и для других РФ, отношение ПФК₂₄ к минимальной подавляющей концентрации (МПК) является наиболее важным прогностическим фактором эффективности. Высокие значения ПФК₂₄/МПК ассоциируются с большей вероятностью успешного результата АБТ. Показательны результаты исследования P.D. Lister, свидетельствующие о том, что левофлоксацин в дозе 750 мг/сут обеспечивает эрадикацию штаммов S. pneumoniae, МПК антибиотика в отношении которых составляет 2,6 и 3,2 мкг/мл, тогда как при его применении в дозе 500 мг/сут снизить число бактерий до уровня менее 104 колониеобразующих единиц/мл не удается [14]. Были получены доказательства достижения более высокой концентрации левофлоксацина в жидкости, выстилающей поверхность альвеолоцитов, при приеме антибиотика 750 мг/сут по сравнению с таковой при его использовании в дозе 500 мг/сут. Спустя 4 ч после приема 500 мг и 750 мг препарата указанная концентрация составила 9,9±2,7 мкг/мл и 22,1±14,9 мкг/мл соответственно [15]. Возможности высокодозной терапии левофлоксацином успешно реализуются в рамках концепции коротких курсов АБТ у больных ВП, приобретающей в настоящее время все большую популярность. Преимуществами подобного терапевтического подхода, помимо высокой комплаентности пациентов, являются меньшее число НЛР, снижение риска селекции и распространения лекарственно-устойчивых возбудителей, а также его экономическая привлекательность [16]. К настоящему времени опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, обосновывающих целесообразность проведения коротких курсов АБТ у больных ВП. Вероятно, самым известным исследованием, посвященным изучению эффективности и безопасности высокодозного режима назначения левофлоксацина при ВП, стало исследование L.M. Dunbar et al. [17]. В ходе исследования проводилась сравнительная оценка стандартной (500 мг/сут в течение 10 дней) и высокодозной (750 мг/сут в течение 5 дней) терапии левофлоксацином у 528 взрослых пациентов с ВП различной степени тяжести. При стратификации по шкале PSI (Pneumonia Severity Index) число пациентов, соответствующих III–IV классам, составило в группах сравнения 39,5% и 45,2% соответственно. Результаты исследования продемонстрировали, что клиническая и микробиологическая эффективность сравниваемых режимов дозирования антибиотика оказались сопоставимыми (табл. 2). При этом в случае высокодозной терапии левофлоксацином отмечалась большая частота нормализации температуры тела на 3-й день лечения. Сравнимая клиническая эффективность двух режимов дозирования препарата была продемонстрирована и при «атипичной» этиологии ВП [18].

    Особого внимания заслуживают результаты исследований A.F. Shorr et al., посвященных изучению эффективности высокодозной терапии левофлоксацином у больных с тяжелой ВП, а также у больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) [19, 20]. Полученные данные продемонстрировали не только высокую эффективность, но и хорошую безопасность высокодозного режима применения препарата у наиболее сложных групп больных с ВП (табл. 2). Более поздние исследования также подтвердили терапевтическую сопоставимость стандартного (500 мг/сут в течение 10 дней) и высокодозного (750 мг/сут в течение 5 дней) режимов назначения антибиотика у больных ВП [21, 22]. Таким образом, высокодозная терапия левофлоксацином обеспечивает возможность успешного проведения коротких курсов АБТ у больных с ВП, что позволяет без ущерба для эффективности лечения минимизировать риски, связанные с ее проведением, уменьшить экономические затраты, повысить комплаентность пациентов. Кроме того, указанный режим дозирования может быть целесообразен и при ВП, вызванной штаммами микроорганизмов со сниженной чувствительностью к антибиотику.

    Лечение обострения ХОБЛ

    Оценивая этиологию обострений ХОБЛ, следует выделять инфекционно-зависимое обострение (до 70–80% случаев с установленной этиологией) и обострение, вызванное неинфекционными причинами [23]. Основными неинфекционными причинами являются: воздействие аэрополлютантов окружающей среды, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, декомпенсация сердечной недостаточности, ошибочное назначение седативных или наркотических лекарственных средств, β-адреноблокаторов, низкая комплаентность и др.
    Наиболее вероятными возбудителями инфекционных обострений ХОБЛ являются H. influenzae и S. pneumoniae [23]. При этом структура возбудителей в значительной степени коррелирует с имеющимися у пациента нарушениями вентиляционной функции легких, оцениваемыми по величине объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) и другими факторами риска осложненного обострения (табл. 3). В этиологии данного типа обострения ХОБЛ возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий, чаще выделяются пенициллинорезистентные S. pneumoniae (ПРП), β-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae. Наличие бронхоэктазов, особенно в сочетании с выраженной бронхиальной обструкцией, предшествующий прием глюкокортикостероидов (ГКС) ассоциируются с колонизацией бронхиального дерева Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (табл. 3). Основные возбудители обострения ХОБЛ сохраняют высокую чувствительность ко всем РФ. Отличительной характеристикой левофлоксацина является активность в отношении P. aeruginosa. Данные, полученные при метаанализе 19 РКИ, посвященных оценке результатов применения различных классов АМП при обострении хронического бронхита и ХОБЛ, свидетельствуют, что РФ обладают высокой клинической эффективностью при лечении пациентов данной категории, а их микробиологическая эффективность превосходит таковую макролидных антибиотиков [24]. Недостаточная активность макролидов и одновременно высокая активность РФ, прежде всего левофлоксацина, в отношении штаммов H. influenzae, выделенных у пациентов с обострением ХОБЛ, были продемонстрированы и в ходе недавно опубликованного исследования M.M. Pettigrew et al. [25]. Представляют интерес данные 6-месячного открытого рандомизированного исследования, посвященного сравнительной оценке долгосрочной эффективности АБТ у пациентов с обострением ХОБЛ. В ходе исследования часть пациентов (n=50) для лечения обострения заболевания получала левофлоксацин, другая (n=52) — один из антибиотиков сравнения (кларитромицин, цефуроксим или амоксициллин/клавуланат). Длительность АБТ составила 10 дней. Анализ полученных данных свидетельствует о сопоставимом влиянии АМП на летальность пациентов, частоту обострений заболевания, продолжительность так называемого «безынфекционного» интервала, выраженность бронхиальной обструкции. В то же время необходимость лечения обострений ХОБЛ в условиях стационара оказалась достоверно ниже в группе левофлоксацина, чем в группе сравнения (33,6% и 65,8% соответственно) [26]. Получены данные об успешном применении высокодозного режима назначения левофлоксацина при осложненном обострении заболевания. Микробиологическая и клиническая эффективность при приеме левофлоксацина в дозе 750 мг 1 р. /сут в течение 5 дней оказались сопоставимы с таковыми при использовании амоксициллина/клавуланата в дозе 875/125 мг 2 р. /сут в течение 10 дней [27]. Результаты исследований, накопленный фактический опыт применения способствовали утверждению левофлоксацина в современных отечественных и международных рекомендациях по лечению пациентов с обострением ХОБЛ [28–31]. В частности, североамериканские эксперты рассматривают левофлоксацин в качестве одного из антибиотиков выбора для лечения осложненного обострения заболевания [30]. При этом часть экспертов отдает предпочтение высокодозному режиму назначения антибиотика (750 мг/сут в течение 5 дней) [31]. В свою очередь на страницах рекомендаций Европейского респираторного общества и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний левофлоксацину отведена роль альтернативного препарата, а высокодозный режим рекомендован как один из вариантов АБТ у пациентов с обострением ХОБЛ и факторами риска P. aeruginosa-инфекции [29].

    Безопасность применения левофлоксацина

    Применение фторхинолонов, как и любых других АМП, ассоциируется с возможностью развития НЛР. В то же время следует отметить, что вероятность их возникновения, спектр и выраженность различны при использовании отдельных представителей данной группы антибиотиков. Среди НЛР, ассоциирующихся с приемом фторхинолонов, традиционно упоминаются артро- и тендинопатии, гастроинтестинальные реакции, фотосенсибилизация, влияние на центральную нервную систему, удлинение электрокардиографического интервала QT, гепатотоксичность [33]. Вместе с тем многочисленные исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности применения левофлоксацина, и, самое главное, многолетний опыт его успешного клинического использования свидетельствуют о хорошей переносимости препарата [34]. Наиболее частыми НЯ, ассоциирующимися с приемом антибиотика, являются диарея, тошнота, головокружение, головная боль и нарушение сна [35]. Риск возникновения повреждения кожи при приеме левофлоксацина не превышает 0,1%, гепатотоксических реакций (нарушение функции печени, повышение уровня аминотрансфераз) — 1% [36, 37]. Применение препарата характеризует минимальная вероятность аритмогенного эффекта [38]. Профиль безопасности высокодозного режима применения левофлоксацина характеризуют обобщенные результаты ряда клинических исследований препарата у пациентов с ИНДП, в ходе которых суммарно 1141 больной принимал препарат 750 мг/сут в течение 5 дней и 3268 больных – 500 мг/сут в течение 10 дней. Согласно полученным данным, различий в частоте выявленных НЛР установлено не было (рис. 3).

    Вместе с тем, отмечая хороший профиль безопасности левофлоксацина, следует обратить внимание на тот факт, что эксперты Департамента по контролю за безопасностью пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) рекомендуют воздерживаться от назначения фторхинолонов пациентам с обострением хронического бронхита, острым бактериальным синуситом и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей [40].

    Заключение

    Несмотря на многолетнюю историю использования, левофлоксацин остается надежным антибиотиком, применяемым для лечения внебольничных ИНДП. К достоинствам левофлоксацина следует отнести высокую активность в отношении респираторных патогенов, доказанную эффективность, хорошую переносимость, удобный режим дозирования (1 р. /сут), доступность в лекарственных формах для приема внутрь и парентерального введения. В то же время следует отметить, что будущее препарата, сохранение его антимикробной активности зависят от рационального подхода к назначению антибиотика. Высокодозный режим назначения левофлоксацина (750 мг/сут), позволяющий создавать более высокие концентрации антибиотика, успешно используется при проведении коротких курсов АБТ у больных ВП, а также у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ и рассматривается как один из вариантов оптимизации подхода к применению препарата.