Введение
Синдром Иценко – Кушинга – состояние, возникающее вследствие длительного воздействия на организм избыточной секреции кортизола корой надпочечников. Данное состояние крайне редко встречается у беременных, поскольку гиперкортицизм вызывает овуляторные нарушения и приводит к относительному бесплодию [1, 2]. Кроме того, гиперкортицизм увеличивает частоту спонтанных абортов, перинатальной смертности, преждевременных родов и внутриутробной задержки роста плода. Имеются объективные сложности, затрудняющие диагностику этого заболевания во время беременности. В настоящее время в мире описано около 150 случаев эндогенного гиперкортицизма при беременности [3].Представляем случай синдрома Иценко – Кушинга, выявленного и пролеченного во время беременности, закончившейся рождением ребенка в срок.
Клинический случай
Пациентка Ю., 30 лет, госпитализирована в отделение терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» в апреле 2016 г. на сроке 15 нед. беременности для лечения сахарного диабета 2-го типа.Пациентка предъявляла жалобы на сухость во рту, учащенное обильное мочеиспускание, жажду, жгучие боли в области сердца, возникающие при эмоциональном стрессе или повышении артериального давления (АД), слабость, легкое образование гематом, избыточный рост волос на лице, отечность и округление лица, отеки голеней и стоп.
Из анамнеза известно, что с 2004 г. (с 18 лет) пациентка отметила нарушения менструального цикла. Гинекологом в поликлинике проведено обследование, со слов пациентки, патологии не выявлено, лечение не назначалось. Нарушения менструального цикла сохранялись.
В 2010 г. пациентка отметила повышение массы тела на 20 кг за 6 мес., легкое образование гематом, повышение АД до 170/120 мм рт. ст., появление избыточного роста пигментированных жестких волос на лице, в области ареол молочных желез, внутренней поверхности бедер и белой линии живота. По месту жительства проведено обследование: уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), эстрадиола, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), прогестерона, тестостерона, пролактина были в пределах нормы. Неоднократно до 2014 г. определялся уровень кортизола в крови утром, который был в пределах нормальных значений, а также однократно был определен уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ), который оказался сниженным (<5 пг/мл, норма – 5–46 пг/мл).
В 2014 г. выявлен сахарный диабет (СД) 2-го типа, для лечения которого был назначен метформин 2000 мг/сут, на фоне которого гликированный гемоглобин (HbA1c) был в пределах 6–7%. С декабря 2015 г. у больной отсутствовали менструации, но в связи с нерегулярным менструальным циклом она обратилась к гинекологу только в марте 2016 г., когда была диагностирована незапланированная беременность. В период с декабря 2015 г. по март 2016 г. пациентка продолжала принимать метформин и валсартан в сочетании с гидрохлортиазидом. Была госпитализирована в отделение терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» для коррекции сахароснижающей и гипотензивной терапии.
При осмотре в отделении: рост – 156 см, масса тела – 78,2 кг (до беременности – 76 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 31,2 кг/м2). Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена неравномерно, с преимущественным отложением в области живота, а также с отложением над VII шейным позвонком; стрии бледные, короткие и узкие. Отмечены округление и гиперемия лица, гирсутизм (12 баллов по шкале Феримана – Голвея). Голени и стопы отечны. Онихомикоз. АД – 130/90 мм рт. ст. В остальном по органам и системам без особенностей.
При лабораторном обследовании не выявлено клинически значимых изменений в общих анализах крови и мочи, в биохимическом анализе крови обращал на себя внимание высокий уровень общего холестерина (8,6 ммоль/л), уровни калия и натрия были в пределах референсной нормы, гликированный гемоглобин составлял 6,4%. Клиническая картина и данные анамнеза позволили заподозрить гиперкортицизм, в связи с чем было проведено дополнительное обследование. Дважды выявлено повышение уровня свободного кортизола в суточной моче (1475 и 1511 нмоль/сут при норме 138,0–524,4 нмоль/сут), повышение уровня кортизола в крови с нарушением суточного ритма секреции (утром – 868 нмоль/л (норма – 190–650 нмоль/л), вечером – 995 нмоль/л (норма – 50–350 нмоль/л)). Также выявлен сниженный уровень АКТГ плазмы (<1,11 пмоль/л как в 08:00, так и в 23:00 (норма – 1,5–11). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) в области левого надпочечника выявлено объемное образование округлой формы с ровными, четкими контурами, однородной структуры, размерами 32 х 30 мм.
Таким образом, по данным лабораторно-инструментального обследования был подтвержден АКТГ-независимый синдром Иценко – Кушинга (кортикостерома левого надпочечника).
Проводилась инсулинотерапия, для коррекции артериальной гипертензии был назначен препарат метилдопа.
После компенсации углеводного обмена и артериальной гипертензии в мае 2016 г. в отделении хирургической эндокринологии ГБУЗ «МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» выполнена эндоскопическая левосторонняя адреналэктомия. При гистологическом исследовании: смешанно-клеточная (хромофобная и эозинофильная) аденома коры надпочечника (Weiss 1 балл). В раннем послеоперационном периоде в связи с нестабильностью АД и высокой вероятностью развития надпочечниковой недостаточности была начата заместительная терапия глюкокортикоидами. После операции уменьшена доза инсулина продленного действия и гипотензивных препаратов. Выписана в стабильном состоянии под наблюдение специалистов ГБУЗ «МО МОНИИАГ». Состояние оставалось стабильным до родов: доза инсулина не увеличивалась, однако потребовалась коррекция гипотензивной терапии, и после 25-й нед. беременности больная принимала амлодипин и атенолол, доза гидрокортизона была снижена с 20 мг/сут до 15 мг/сут. С учетом тяжелой первичной хронической фетоплацентарной недостаточности, синдрома задержки развития плода 3-й степени, выраженного маловодия и высокого перинатального риска у беременной в доношенном сроке гестации 38 нед. 15.09.2016 г. было проведено оперативное родоразрешение. Извлечен доношенный мальчик весом 1900 г, ростом 44 см, оценка состояния по шкале Апгар – 7/8 баллов, имелись задержка внутриутробного роста 3-й степени и гипотрофия 2-й степени. Лабораторных и клинических симптомов гипогликемии и надпочечниковой недостаточности у новорожденного не было. В послеоперационном периоде пациентке была отменена инсулинотерапия, гликемия оставалась в пределах нормы, доза гидрокортизона была снижена до 10 мг/сут.
При контрольном визите в нашу клинику (через 3 мес. после родоразрешения) данных за нарушение углеводного обмена по результатам орального глюкозо-толерантного теста не получено, вес снизился на 9 кг (до 69 кг), уменьшилась выраженность гирсутизма (до 6 баллов). Гидрокортизон и гипотензивные препараты отменены. Состояние пациентки стабильное, ребенок растет и развивается соответственно возрасту.
Обсуждение
В самом начале заболевания клиническая картина гиперкортицизма не всегда яркая, и установление диагноза часто затягивается на несколько лет [4]. Во время беременности заподозрить синдром Иценко – Кушинга сложнее, поскольку выявляемые изменения (центрипитальное перераспределение подкожной жировой клетчатки, появление стрий в области живота, повышение АД и нарушение толерантности к глюкозе) могут быть связаны с течением беременности. В нашем случае изменения, характерные для гиперкортицизма, отмечались еще до наступления беременности: перераспределение подкожно-жировой клетчатки по абдоминальному типу, плетора, гирсутизм, длительный анамнез нарушения менструального цикла, повышение АД, нарушение углеводного обмена. Эти изменения позволили заподозрить гиперкортицизм, несмотря на направительный диагноз «СД 2-го типа», и провести дообследование.Вне беременности диагностика эндогенного гиперкортицизма основана на определении уровня суточной экскреции свободного кортизола с мочой, уровня кортизола в крови в ходе ночной дексаметазоновой пробы и уровня ночного кортизола в слюне [5]. В нашем случае пациентке до беременности неоднократно определялся кортизол крови утром, без пробы с дексаметазоном, он был нормальным, что, вероятно, не позволило заподозрить эндогенный гиперкортицизм. Согласно клиническим рекомендациям, исследование кортизола крови вне пробы с дексаметазоном нецелесообразно [5, 6]. Беременность приводит к значительным эндокринным изменениям, которые необходимо учитывать при диагностике гиперкортицизма. Так, уровень кортизола в плазме беременной женщины физиологически увеличивается. Это происходит из-за роста продукции эстрогенов, которые резко увеличивают уровень кортикостероид-связывающего глобулина. Клиренс кортизола уменьшается, однако его синтез не увеличивается. Несмотря на все изменения, в большинстве случаев у здоровых беременных сохраняется нормальный суточный ритм, хотя и с более высокими значениями [7, 8].
У беременных с синдромом Иценко – Кушинга суточный ритм секреции кортизола нарушается [9–11], но диагностические критерии для ночного уровня кортизола не установлены [12].
По данным литературы, во время беременности не рекомендуется проводить ночную дексаметазоновую пробу с 1 мг, т. к. физиологические изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси приводят к большому количеству ложноположительных ответов, и нормы подавления для беременных не разработаны [5, 13–15].
При нормальном течении беременности уровень суточной экскреции кортизола с мочой в I триместре не выходит за границы референсных значений, а во II и III триместрах увеличивается до 3-кратного значения [8]. Таким образом, диагностическим маркером эндогенного гиперкортицизма во время беременности может быть превышение уровня суточного кортизола мочи в 3 раза и выше верхней границы нормы [5].
У нашей пациентки эндогенный гиперкортицизм был подтвержден на основании клинической картины, которая развилась еще до беременности, а также по результатам лабораторной диагностики (3-кратное повышение уровня суточной экскреции свободного кортизола с мочой в самом начале II триместра и нарушение суточного ритма секреции кортизола плазмы с превышением значений кортизола).
Исследование АКТГ применяется для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых форм гиперкортицизма. Физиологически во время нормальной беременности уровень АКТГ подавлен, при этом самые низкие уровни АКТГ определяются в начале беременности, затем повышаются, достигая максимума между 26-й нед. и окончанием беременности [16]. В то же время при всех формах синдрома Иценко – Кушинга при беременности уровень АКТГ может быть нормальным или повышенным вторично из-за плацентарной кортикотропин-рилизинг-гормон-стимулированной продукции АКТГ гипофизом. Применение у беременных общепопуляционных диагностических значений АКТГ для верификации этиологии эндогенного гиперкортицизма может привести к неверной диагностике [17]. Только при явном повышении уровня АКТГ можно рассмотреть вопрос о наличии АКТГ-зависимого гиперкортицизма. В нашем случае АКТГ у больной был значительно подавлен, но с учетом срока беременности это могло быть физиологическим. При диагностике мы учитывали значения АКТГ, полученные до беременности, которые подтверждали надпочечниковый генез гиперкортицизма.
Следующий этап диагностики – визуализирующие исследования, которые при беременности играют большую роль в связи с объективными ограничениями лабораторных методов. Чувствительность УЗИ для выявления образований надпочечников составляет 89–97% и не имеет ограничений применения при беременности [18]. МРТ и мультиспиральная компьютерная томография имеют примерно одинаковую чувствительность (90–100%) и специфичность (70–80%). Для снижения радиационного воздействия на плод предпочтительно использовать УЗИ или МРТ, которая позволяет получить изображение более высокого качества для лучшей предоперационной подготовки. МРТ абсолютно безопасно проводить в III триместре (после 32-й нед. гестации) и во II триместре после оценки соотношения пользы и риска. Контрастное усиление у беременных не проводится [18].
В нашем случае у пациентки была выявлена аденома надпочечника. По данным литературы, кортикостерома преобладает в структуре причин эндогенного гиперкортицизма при беременности: 40–50% против 15% у небеременных женщин [19, 20].
Риск материнской заболеваемости и нежелательных исходов для плода при кортикостеромах существенный и включает СД, артериальную гипертензию, сердечную недостаточность и преэклампсию [21–24]. Плацентарная деградация кортизола защищает плод от избытка глюкокортикоидов [25]. Высокая частота нежелательных исходов плода, вероятно, отражает состояние плаценты и патологические изменения в материнском организме. Хирургическое лечение во время беременности безопасно и значительно снижает частоту потери плода, преждевременных родов и материнскую заболеваемость [9–11, 26]. Имеются сообщения о медикаментозной терапии гиперкортицизма (метирапоном и кетоконазолом) в III триместре беременности с последующей адреналэктомией после родов, однако данные об исходах и состоянии компенсации противоречивы [9–11, 27].
Наиболее безопасное время для адреналэктомии – начало II триместра беременности. После операции рекомендуют назначение заместительной терапии глкюкокортикостероидами, которая должна быть продолжена до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Этот процесс может занять несколько месяцев.
В нашем случае хирургическое лечение на 19-й нед. гестации позволило сохранить и пролонгировать беременность, избежать негативных исходов для плода и стабилизировать состояние матери (улучшение контроля углеводного обмена, компенсация артериальной гипертензии, стабилизация веса). Впоследствии после родоразрешения была отменена инсулинотерапия, подтверждено отсутствие нарушений углеводного обмена, отменена гипотензивная терапия с достижением целевых значений АД в динамике, отмечено снижение веса. Это позволило сделать вывод о вторичном генезе нарушений на фоне существовавшего недиагностированного эндогенного гиперкортицизма.
Таким образом, раннее выявление эндогенного гиперкортицизма позволяет относительно безопасно провести хирургическое лечение и улучшить прогноз для матери и плода. Необходимо мультидисциплинарное ведение таких пациенток с тщательным контролем в течение всей беременности и после родоразрешения.
Благодарность
Благодарим анестезиологов-реаниматологов ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», а также акушеров-гинекологов ГБУЗ МО «МОНИИАГ» за совместную работу.