Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19

string(5) "71689"

Неврология COVID-19

4480

29 апреля 2022

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина», Москва

ГБУЗ «ГКБ No 15 ДЗМ», москва

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград, Россия

Введение: у пациентов, перенесших COVID-19, часто развиваются или усиливаются скелетно-мышечные симптомы. Появление скелетно-мышечной боли после перенесенной инфекции, вероятно, можно объяснить непосредственным первичным поражением вирусом мышц и периферических нервов и вторичной гипоксией, усиливающей процессы гиперкоагуляции и воспаления, а также нарушением микроциркуляции с развитием микротромбозов.

Цель исследования: изучение влияния применения мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19.

Материал и методы: в ретроспективное исследование включили 50 пациентов в возрасте от 35 до 50 лет с диагнозом «дорсопатия / боль в нижней части спины», перенесших COVID-19 в сроки от 40 до 90 дней до включения в исследование. Терапия болевого синдрома включала назначение мелоксикама, раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл, по 1,5 мл 1 р/сут внутримышечно в течение 10 дней. Все пациенты были обследованы в момент первого обращения (Визит 1) и через 14 дней окончания терапии (Визит 2). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса, в том числе выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), через день после Визита 1 и Визита 2 проводили лабораторные исследования: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, определение уровней маркеров воспаления и показателей коагулограммы.

Результаты исследования: после 10-дневной терапии мелоксикамом была зарегистрирована статистически значимая редукция болевого синдрома по ВАШ (p<0,001). На фоне лечения отмечали существенное снижение уровней СОЭ и С-реактивного белка, нормализацию уровня тромбоцитов, отсутствие влияния на активированное частичное тромбопластиновое время, тромбопластиновое время, протромбиновый индекс при статистически значимом уменьшении уровня D-димера (p<0,006). На фоне применения мелоксикама не зарегистрировали нежелательных реакций.

Заключение: Мелоксикам не влиял на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19.

Ключевые слова: мелоксикам, COVID-19, дорсопатия, боль в спине, маркеры воспаления, коагулограмма, скелетно-мышечные симптомы.

Для цитирования: Путилина М.В., Шабалина Н.И., Гришин Д.В., Курушина О.В. Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19. РМЖ. 2022;4:11–14.

Meloxicam effect on coagulogram parameters in patients with back pain after COVID-19

M.V. Putilina¹, N.I. Shabalina², D.V. Grishin³, O.V. Kurushina⁴

¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

²Central Clinical Hospital RZD-Medicine, Moscow

³City Clinical Hospital No. 15, Moscow

⁴Volgograd State Medical University, Volgograd

Background: musculoskeletal symptoms commonly develop or worsen in patients who had COVID-19. The occurrence of musculoskeletal pain after infection can probably be explained by the direct primary viral attack to the muscles and peripheral nerves, and secondary hypoxia, which enhances the processes of hypercoagulation and inflammation, as well as microcirculatory disorders with the microthrombosis development.

Aim: to study the meloxicam effect on coagulogram parameters in patients with back pain after COVID-19.

Patients and Methods: a retrospective study included 50 patients aged 35 to 50 years with a diagnosis of dorsopathy (lower back pain), who had suffered COVID-19 within 40 to 90 days before inclusion in the study. Pain syndrome therapy included the prescription of meloxicam, a solution for intramuscular administration of 10 mg/mL (intramuscularly, 1.5 ml once a day for 10 days). All patients were examined during the first visit (Visit 1) and 14 days after therapy (Visit 2). At each visit, the following indicators were assessed: neurological status and the pain severity on a visual analog scale (VAS). Laboratory tests were performed a day after Visits 1 and 2: complete blood count with platelet count, levels of inflammatory markers and coagulogram indicators.

Results: 10 days after therapy with meloxicam, a statistically significant reduction of pain syndrome according to VAS (p<0.001) was registered. During the treatment, there was a significant decrease in the ESR and C-reactive protein levels, normalization of platelet levels, as well as there was no effect on activated partial thromboplastin time (APTT), thromboplastin time (TT), prothrombin time in a statistically significant decrease in the D-dimer level (p<0.006). There were no adverse events during the meloxicam use.

Conclusion: meloxicam had no effect on coagulogram parameters in patients with back pain after COVID-19.

Keywords: meloxicam, COVID-19, dorsopathy, back pain, inflammatory markers, coagulogram, musculoskeletal symptoms.

For citation: Putilina M.V., Shabalina N.I., Grishin D.V., Kurushina O.V. Meloxicam effect on coagulogram parameters in patients with back pain after COVID-19. RMJ. 2022;4:11–14.

Для цитирования: Путилина М.В., Шабалина Н.И., Гришин Д.В., Курушина О.В. Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19. РМЖ. 2022;4:11-14.

Влияние мелоксикама на показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине, перенесших COVID-19

Введение

Согласно результатам недавнего исследования F. Bakılan et al. (2021) [1] скелетно-мышечные симптомы встречались или усиливались у 85,7% пациентов, перенесших COVID-19. Боли в спине, мышцах и суставах являлись одними из наиболее частых симптомов. Появление скелетно-мышечной боли после перенесенной инфекции, вероятно, можно объяснить непосредственным первичным поражением вирусом мышц и периферических нервов и вторичной гипоксией, усиливающей процессы гиперкоагуляции и воспаление, а также нарушением микроциркуляции с развитием микротромбозов [2]. Вирус, связываясь с Fc-рецепторами иммунных клеток или с белками плазмы, активирует высвобождение «микробных» белков и пептидов тромбоцитов, включая фактор тромбоцитов (PF) 4, Т-клетки, хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted, RANTES) и фибринопептид B. RANTES действует как хемоаттрактант для моноцитов крови, Т-хелперов и эозинофилов, вызывает высвобождение гистамина из базофилов, активирует эозинофилы, что приводит развитию микроангиопатии и коагулопатии. Механизмы, способствующие увеличению тромбоза при COVID-19, до конца не изучены [2]. Распространенность тромбозов у пациентов с COVID-19, по данным метаанализа X. Xiong et al. (2021) [3], составила 22% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,08–0,40) и увеличилась до 43% (95% ДИ 0,29–0,65) среди госпитализированных пациентов в отделения реанимации и интенсивной терапии.

Повышение уровней интерлейкинов (ИЛ) 1, -6, -8 напрямую связано с протромботическим состоянием как в острой стадии COVID-19, так и в постковидном периоде [2]. Прослеживается выраженная корреляция между уровнями воспалительных маркеров и болевыми синдромами. Причем эта тенденция сохраняется и спустя значительное время после перенесенной инфекции, повышая риск развития тромбозов в отдаленном периоде COVID-19. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется гиперагрегацией тромбоцитов, повышением уровня фактора Виллебранда, активацией фактора XI, повышенным образованием тромбина и фибрина [3]. Дисфункция тромбоцитов и повышенный риск кровотечения опосредуются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) 1, так как они предотвращают образование тромбоксана А2. Напротив, НПВП, ингибирующие ЦОГ-2, снижают уровень простагландина I, который сам по себе является ингибитором тромбоцитов. Исследования, проведенные в 255 медицинских центрах Великобритании, показали отсутствие связи применения НПВП с увеличением летальности и/или ухудшением состояния пациентов с коронавирусной инфекцией. Хотя не существует формальных ограничений для применения НПВП у пациентов с COVID-19, следует учитывать тот факт, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают минимальное влияние на функцию тромбоцитов [4–8]. Для пациентов с COVID-19, кроме высокой степени безопасности НПВП, крайне важны выраженность противовоспалительного эффекта и воздействие на тромбоцитарную систему [9]. Например, мелоксикам имеет выраженный противовоспалительный эффект, при этом в терапевтических дозах не оказывает значительного влияния на агрегацию тромбоцитов [10].

В настоящее время не до конца изучена связь повышенного риска тромбозов с использованием НПВП у пациентов с COVID-19.

Материал и методы

Было проведено ретроспективное исследование. Разрешение локального этического комитета было получено (протокол № 13/1 от 13.01.2022). В исследование включили 50 пациентов (30 женщин, 20 мужчин), перенесших COVID-19 и соответствовавших критериям включения.

Критерии включения:

Перенесенный COVID-19 в сроки от 40 до 90 дней до включения в исследование (верифицирован ранее по ИФА или ПЦР).

Диагноз: дорсопатия / боль в нижней части спины (шифр М.54.-М.54.5 по МКБ-10); подтвержден методами визуализации (рентгенография, МРТ).

Возраст от 35 до 50 лет.

Отсутствие хронических заболеваний.

Выраженность болевого синдрома по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) >5 баллов.

Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения:

ОРВИ и COVID-19 в острой стадии заболевания.

Наличие заболеваний, связанных с повышенным риском тромбообразования (фибрилляция предсердий, варикозное расширение вен, состояния после сложных переломов).

Прием антикоагулянтов и/или антиагрегантов за 7–14 дней до включения в исследование.

Прием других НПВП за 7 дней до включения в исследование.

Анемия или тромбоцитопения в анамнезе.

Тяжелое или нестабильное течение артериальной гипертензии, уровень АД выше 200/115 мм рт. ст.

Тяжелые соматические заболевания (тяжелые формы ИБС, онкологические заболевания, хроническая легочная, почечная и печеночная недостаточность, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания кишечника и др.), другие (не сосудистые) заболевания ЦНС, эпилепсия.

Острые или преходящие острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в течение последнего месяца перед включением в исследование.

Наличие показаний для экстренного нейрохирургического вмешательства.

Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательным веществам исследуемого препарата.

11. Беременность, период грудного вскармливания.

12. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе).

Терапия болевого синдрома включала назначение мелоксикама, раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл (Амелотекс^®) по 1,5 мл 1 р/сут внутримышечно в течение 10 дней.

Все пациенты были обследованы в момент первого обращения (Визит 1) и через 14 дней после окончания терапии (Визит 2). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса, в том числе выраженность боли по ВАШ, через день после Визита 1 и Визита 2 проводили лабораторные исследования: общий анализ крови (ОАК) с подсчетом тромбоцитов, определение СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового индекса (ПТИ), уровней фибриногена, D-димера.

Оценивались все нежелательные реакции, возникшие в период лечения, частота и характер, их связь с исследуемым препаратом.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью программ Statistica 10 (StatSoftInc, США) и Microsoft Excel с вычислением уровня значимости (р). Для обработки использовали параметрические критерии. Статистически значимыми считались различия при вероятности ошибки первого рода меньше 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов составил 45,7±3,5 года. Выраженность болевого синдрома по ВАШ исходно варьировалась от 6 до 8 баллов (среднее значение — 7,6±1,5). Из включенных в исследование пациентов 88% перенесли инфекцию легкой степени тяжести, 12% — средней степени тяжести по данным КТ органов грудной клетки.

После 10-дневной терапии мелоксикамом у 100% обследуемых отмечена редукция болевого синдрома — среднее значение по ВАШ составило 3,6±1,1 (p<0,001), при этом в ряде случаев отмечены как более низкие (2), так и более высокие значения (6), что, вероятно, связано с наличием у части пациентов аффективных нарушений (тревожности/депрессии), способствующих формированию хронического болевого синдрома [11]. С учетом того, что новая коронавирусная инфекция COVID-19 сопровождается провоспалительными реакциями, проводился анализ стандартных маркеров: подсчет лейкоцитарной формулы, количества тромобоцитов, СОЭ, определение уровня СРБ, которые могли бы влиять на выраженность болевого синдрома (табл. 1) [12–14].

Острый воспалительный процесс способствует усилению болевого процесса при скелетно-мышечных болевых синдромах [2]. До начала лечения и после него не зарегистрировано статистически значимого (р=0,479) изменения уровня лейкоцитов. Хотя до лечения СОЭ не превышала референсных значений, через 14 дней получено статистически значимое снижение этого показателя на фоне применения мелоксикама [8]. Хроническое воспаление — фактор, способствующий при наличии неблагоприятных условий (сезонные ОРВИ, бактериальные инфекции, обострение сопутствующих патологий, травмы) увеличению количества рецидивов боли [13, 14]. Согласно имеющимся данным пациенты, у которых скелетно-мышечные симптомы появились или усилились на фоне COVID-19, имеют низкие уровни тромбоцитов и более высокие уровни СРБ [8]. У всех обследованных пациентов регистрировалась умеренное снижение количества тромбоцитов, к концу терапии отмечено статистически значимое повышение уровня тромбоцитов (p<0,002). СРБ представляет собой белок острой фазы, синтезируемый гепатоцитами в ответ на провоспалительные цитокины при воспалительных/инфекционных процессах, повышение уровня которого соответствует реактивному воспалению. Хотя он долгое время считался маркером острого воспаления, недавние исследования показали, что СРБ также играет важную регулирующую роль при различных хронических воспалительных заболеваниях [15]. У всех обследованных до лечения уровень СРБ был незначительно повышен, через 14 дней после терапии статистически значимо (p<0,002) снижался, что свидетельствует о снижении выраженности воспаления.

Динамика показателей коагулограммы подтвердила отсутствие статистически значимого влияния мелоксикама на всю систему свертывания (табл. 2).

Таблица 1. Маркеры воспаления и уровень тромбоци- тов у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19

Таблица 2. Показатели коагулограммы у пациентов с болью в спине после перенесенного COVID-19

Определение D-димера — прогностический критерий тяжести новой коронавирусной инфекции COVID-19 [16]. Повышенный уровень свидетельствует об активно продолжающихся процессах тромбообразования. У пациентов после лечения статистически значимо снижался уровень D-димера, что, вероятно, связано с длительностью постковидного синдрома и уменьшением выраженности иммунотромбоза.

Активированное частичное тромбопластиновое время характеризует внутренний путь свертывания крови, включающий в себя активность II, V, VIII, IX, X, XI, XII факторов. Уменьшение этого показателя свидетельствует об ускорении процессов свертывания крови, т. е. об усилении тромбообразования. Это наиболее чувствительный показатель гемостаза [17]. Повышение АЧТВ свыше 24 c свидетельствует о наличии коагулопатии у пациентов с COVID-19, однако на поздних, тяжелых стадиях заболевания удлинение АЧТВ не всегда коррелирует с повышенным уровнем фибриногена [18]. При легком течении инфекции АЧТВ может изменяться незначительно [18]. У всех пациентов, включенных в исследование, не фиксировалось повышение показателей до лечения и осталось неизменным после него, что, вероятно, требует дальнейшего изучения.

Фибриноген — фактор свертывания крови I, белок, синтезируемый в печени и превращающийся в фибрин. Он является белком острой фазы. При повышенном тромбообразовании, различных воспалительных заболеваниях происходит усиление синтеза этого белка [19]. Проведенная терапия в стандартных дозировках также не влияла на этот маркер тромбообразования. ТВ — время свертывания крови, необходимое для формирования фибринового сгустка при добавлении к плазме тромбина (фактор IIа), который появляется при взаимодействии факторов свертывания крови в случае повреждения сосуда. ТВ зависит от уровня и активности фибриногена. Значение ТВ у пациентов с болью в спине в целом коррелировало с уровнем фибриногена и не изменилось через 14 дней терапии.

В ходе исследования не зарегистрировали нежелательных реакций на фоне применения мелоксикама.

Основываясь на регулярно собираемых данных, исследование не показало повышение риска тромбообразования (по результатам всех показателей), связанного с COVID-19, при использовании НПВП. Таким образом, терапия с использованием мелоксикама не изменила показатели скрининговой коагулограммы, что подтверждается также результатами других исследований [5, 10, 19].

Будущие крупномасштабные ретроспективные и проспективные эпидемиологические исследования должны быть проведены для определения длительных последствий назначения НПВП и возможных причин неэффективности терапии [20].

Заключение

Мелоксикам (Амелотекс^®), раствор для внутримышечного введения, не влиял на показатели коагулограммы у пациентов, перенесших COVID-19, что особенно наглядно видно при отсутствии изменений АЧТВ, ПТИ, ТВ. Применение мелоксикама возможно у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами после перенесенного COVID-19. Риски тромбообразования в постковидном периоде не должны влиять на решение о рутинном терапевтическом использовании НПВП, однако сроки назначения и длительность применения НПВП требуют дальнейшего изучения.

Благодарность

Редакция благодарит компанию «Сотекс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

1. Bakılan F., Gökmen İ.G., Ortanca B. et al. Musculoskeletal symptoms and related factors in postacute COVID-19 patients. Int J Clin Pract. 2021;75(11):e14734. DOI: 10.1111/ijcp.14734.
2. Loo J., Spittle D.A., Newnham M. COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms. Thorax. 2021;76(4):412–420. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-216243.
3. Xiong X., Chi J., Gao Q. Prevalence and risk factors of thrombotic events on patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2021;19(1):32. DOI: 10.1186/s12959-021-00284-9.
4. Drake T.M., Fairfield C.J., Pius R. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and outcomes of COVID-19 in the ISARIC Clinical Characterisation Protocol UK cohort: a matched, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2021;3(7):e498–e506. DOI: 10.1016/S2665-9913(21)00104-1.
5. Wong A.Y., MacKenna B., Morton C.E. et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of death from COVID-19: an OpenSAFELY cohort analysis based on two cohorts. Ann Rheum Dis. 2021;80(7):943–951. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-219517.
6. Onuora S. NSAIDs not linked to worse COVID-19 outcomes. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(7):378. DOI: 10.1038/s41584-021-00645-8.
7. Brune K., Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res. 2015;8:105–118. DOI: 10.2147/JPR.S75160.
8. Knijff-Dutmer E.A., Kalsbeek-Batenburg E.M., Koerts J., van de Laar M.A. Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclo-oxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2002;41(4):458–461. DOI: 10.1093/rheumatology/41.4.458.
9. Viscusi E.R., Gan T.J., Bergese S. et al. Intravenous meloxicam for the treatment of moderate to severe acute pain: a pooled analysis of safety and opioid-reducing effects. Reg Anesth Pain Med. 2019;44(3):360–368. DOI: 10.1136/rapm-2018-100184.
10. Jahr J.S., Searle S., McCallum S. et al. Platelet Function: Meloxicam Intravenous in Whole Blood Samples From Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020;9(7):841–848. DOI: 10.1002/cpdd.772.
11. Obbarius A., Fischer F., Liegl G. et al. A Step Towards a Better Understanding of Pain Phenotypes: Latent Class Analysis in Chronic Pain Patients Receiving Multimodal Inpatient Treatment. J Pain Res. 2020;13:1023–1038. DOI: 10.2147/JPR.S223092.
12. Путилина М.В., Гришин Д.В. SARS-CoV-2 (COVID-19) как предиктор терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(8–2):58–64. DOI: 10.17116/jnevro202012008258. [Putilina M.V., Grishin D.V. SARS-CoV-2 (COVID-19) as a therapy predictor. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020;120(8):58- 64 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/jnevro202012008258.
13. Halpin S.J., McIvor C., Whyatt G. et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2021;93(2):1013–1022. DOI: 10.1002/jmv.26368.
14. Путилина М.В. Дорсопатии: дифференциальный диагноз и лечение. Справоч- ник поликлинического врача. 2007;5:4–10. [Putilina M.V. Dorsopathies: differential diagnosis and treatment. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2007;5:4–10 (in Russ.)].
15. Luan Y.Y., Yao Y.M. The Clinical Significance and Potential Role of C-Reactive Protein in Chronic Inflammatory and Neurodegenerative Diseases. Front Immunol. 2018;9:1302. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01302.
16. Becker R.C. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):54–67. DOI: 10.1007/s11239-020-02134-3.
17. Lawlor M., Gupta A., Ranard L.S. et al. A. Discordance in activated partial thromboplastin time and anti-factor Xa levels in COVID-19 patients on heparin therapy. Thromb Res. 2021;198:79–82. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.11.030.
18. Hoteit L., Deeb A.P., Andraska E.A. et al. The Pathobiological Basis for Thrombotic Complications in COVID-19: a Review of the Literature. Curr Pathobiol Rep. 2021:1–11. DOI: 10.1007/s40139-021-00228-y.
19. Путилина М.В. Роль дисфункции эндотелия при цереброваскулярных за- болеваниях. Врач. 2012;7:24–28. [Putilina M.V. Role of endothelial dysfunction in cerebrovascular diseases. Vrach. 2012;7:24–28(in Russ.)].
20. Rinder H.M., Tracey J.B., Souhrada M. et al. Effects of meloxicam on platelet function in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Pharmacol. 2002;42(8):881–886. DOI: 10.1177/009127002401102795.
21. Angotti M., Mallow G.M., Wong A. et al. COVID-19 and its Impact on Back Pain. Global Spine J. 2022;12(1):5–7. DOI: 10.1177/21925682211041618.