Менопаузальная терапия: преимущества и риски применения

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Менопаузальная терапия: преимущества и риски применения

string(5) "40187"

Гинекология Акушерство

9582

31 августа 2017

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Настоящая публикация посвящена одному из наиболее актуальных направлений гинекологической практики – менопаузальной терапии. Информация представлена в виде аналитического обзора международных исследований в отношении преимуществ и рисков менопаузальной терапии. С учетом быстрого роста количества женщин в среднем и зрелом возрасте крайне важно выявление преимуществ и рисков менопаузальной терапии с целью оптимизации качества жизни и долгосрочного благополучия. Различные варианты менопаузальной терапии могут иметь как положительные, так и отрицательные стороны, а наиболее эффективным в большинстве случаев является индивидуализированный подход.
Проведение менопаузальной гормональной терапии может быть сопряжено с целым рядом нежелательных рисков, развитием неблагоприятных событий, в т. ч. сосудистых и онкологических. Применение Cimicifuga racemosa в качестве лекарственного средства менопаузальной терапии характеризуется отсутствием каких-либо рисков или побочных эффектов.
Персонализированная менопаузальная терапия наряду с соблюдением здорового образа жизни (нормализация массы тела, сбалансированное питание, адекватная физическая активность, отказ от курения и злоупотребления алкоголем) – основа здоровья женщин с менопаузальными расстройствами.
Менопаузальную терапию целесообразно начинать и применять в периоде менопаузального перехода или в ранней постменопаузе, когда имеет место ее наибольшая эффективность.

Ключевые слова: менопаузальная терапия, климадинон, сimicifuga racemosa, лекарственный растительный препарат, гормональная менопаузальная терапия, онкологический риск, венозная тромбоэмболия.

Menopausal therapy: benefits and risks
Unanyan A.L.¹, Kuzenkova N.N.²^,³, Sidorova I.S.¹, Nikitina N.A.¹, Chushkov Yu.V.¹, Kudrina E.A.¹, Siordiya A.A.¹, Gadaeva I.V.¹, Baburin D.V.¹

¹ The First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
² City Сlinic № 68 in Moscow
³ Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

This publication is devoted to one of the most relevant areas of gynecological practice - menopausal therapy. The information is presented in the form of an analytical review of international studies of the benefits and risks of menopausal therapy. Given the rapid increase in the number of women in the middle and mature age, it is extremely important to identify the benefits and risks of menopausal therapy in order to optimize the quality of life and long-term well-being. Different variants of menopausal therapy can have both positive and negative sides, so in most cases an individualized approach is the most effective.
The conduct of menopausal hormone therapy can be associated with a number of undesirable risks, the development of adverse effectss, including vascular and oncological. The use of Cimicifuga racemosa as a medicine for menopausal therapy is characterized by the absence of any risks or side effects.
Personalized menopausal therapy, along with the observance of a healthy lifestyle (normalization of body weight, balanced nutrition, adequate physical activity, smoking and alcohol abuse cessation) is the basis for the health of women with menopausal disorders.
It is advisable to start the menopausal therapy in the menopausal period or in the early postmenopause, when it is most effective.

Key words: menopausal therapy, climadinone, сimicifuga racemosa, herbal preparation, hormonal menopausal therapy, oncological risk, venous thromboembolism.
For citation: Unanyan A.L., Kuzenkova N.N., Sidorova I.S. et al. Menopausal therapy: benefits and risks // RMJ. 2017. № 15. P.1128 –1134.

Статья посвящена преимуществам и рискам применения менопаузальной терапии

Риски менопаузы и менопаузальная гормональная терапия (МГТ)

Путь от менархе до менопаузы в целом расценивается как процесс предсказуемого и постепенного старения женской репродуктивной системы. В настоящее время более трети жизни женщины приходится на период постменопаузы. Начиная с шестого десятилетия происходят возникновение и манифестация многих хронических заболеваний, которые могут влиять как на качество, так и на продолжительность жизни женщины. Ожирение, метаболический синдром и диабет, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и остеоартроз, снижение когнитивных функций, расстройство интеллекта, депрессия, рак являются основными заболеваниями, сопровождающими зрелый возраст.
Начало менопаузы открывает возможности для проведения профилактики многих заболеваний, сопровождающих зрелый возраст, для улучшения качества жизни и повышения ее продолжительности. Профилактика вышеотмеченных заболеваний включает модификацию образа жизни: отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, здоровое и сбалансированное питание, регулярную физическую активность.
Особое место в стратегии профилактики заболеваний, сопровождающих женщин постменопаузального возраста, и повышения качества их жизни занимает менопаузальная терапия. Профилактика заболеваний менопаузального возраста должна начаться со скрининга и тщательной оценки факторов риска возникновения и прогрессирования определенных заболеваний [1].
Согласно критериям STRAW+10, разработанным Рабочей группой по изучению этапов старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop – STRAW), у женщин различают три основных периода: репродуктивный, переходный (менопаузальный переход) и постменопаузу.
Период менопаузального перехода в целом характеризуется высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (но с различными индивидуальными значениями), снижением числа антральных фолликулов, показателей антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В. Различают ранний и поздний этапы менопаузального перехода. Ранний этап (стадия -2) менопаузального перехода характеризуется ростом изменчивости продолжительности менструального цикла с колебаниями в 7 дней или более, поздний этап (стадия -1) – возникновением аменореи длительностью 60 и более дней. Для менструальных циклов в конце менопаузального перехода характерны повышенная изменчивость продолжительности цикла, резкие колебания гормональных уровней, а также увеличение ановуляторных циклов. Уровень ФСГ на этом этапе переходного периода – более 25 МЕ/л. Возможно появление вазомоторных симптомов. Средняя продолжительность позднего этапa менопаузального перехода – от 1 до 3-х лет [2].
Постменопауза в целом характеризуется высоким уровнем ФСГ, низкими уровнями АМГ и ингибина В, очень низким количеством антральных фолликулов, высокой вероятностью вазомоторных симптомов, а также явлениями урогенитальной атрофии. Различают раннюю и позднюю постменопаузу. Ранняя постменопауза в среднем длится 2 года (1+1) и подразделяется на следующие стадии: +1a, +1b и +1c. Примерно 2 года после последней менструации продолжаются увеличение уровня ФСГ и уменьшение уровня эстрадиола. Этапы +1a и +1b заканчиваются стабилизацией уровней ФСГ и эстрадиола. Стадия +1a соответствует завершению 12-месячного периода аменореи, необходимого для подтверждения того факта, что последний менструальный цикл действительно является завершающим. Это соответствует концу перименопаузы. Перименопауза – период до и после менопаузы, начинается на стадии -2 менопаузального перехода и заканчивается через 12 мес. после последней менструации. Стадия +1с, по оценкам, длится от 3 до 6 лет и характеризуется периодом стабилизации высоких уровней ФСГ и низких значений эстрадиола. Таким образом, весь ранний период постменопаузы длится приблизительно от 5 до 8 лет. В поздней постменопаузе (стадия +2) на первое место выходят процессы соматического старения. Симптомы сухости влагалища и урогенитальной атрофии становятся все более распространенными в это время [2].
Важно отметить, что периоды менопаузального перехода и постменопаузы характеризуются целым рядом других особенностей, в частности, тенденцией к увеличению частоты:
• избыточной массы тела и ожирения;
• недержания мочи, урогенитальной атрофии;
• остеопороза и повышенного риска развития переломов;
• сердечно-сосудистых заболеваний;
• венозных тромбоэмболий и повышенной коагуляции;
• нарушений функционирования центральной нервной системы;
• рака молочной железы.

Ожирение

Существуют различные точки зрения относительно связи менопаузы и формирования избыточной массы тела и ожирения. Более убедительны данные о том, что образ жизни и другие внешние факторы являются основной причиной формирования избыточной массы тела и ожирения у женщин зрелого возраста, а дефицит эстрогенов способствует увеличению висцеральной жировой ткани.
По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, у женщин в процессе менопаузального перехода происходит увеличение висцеральной жировой ткани [3]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что после овариэктомии у мышей уменьшается расход энергии без изменения энергии потребления, отмечаются гипертрофия адипоцитов и жировая дистрофия печени [4].
Трехлетнее наблюдение за 3064 женщинами в возрасте от 42 до 52 лет позволило установить, что средняя масса тела увеличивалась на 2,1 кг, а средняя окружность талии (ОТ) – на 2,2 см. Однако увеличение физической активности, даже незначительное, было связано с уменьшением массы тела и ОТ [5]. Анализ в общей сложности 65 381 женщины в возрасте от 50 до 75 лет свидетельствовал, что у больных с депрессией выше риск развития сахарного диабета (СД) 2–го типа и избыточной массы тела, с другой стороны, также отмечено, что у женщин с СД 2-го типа выше риск развития депрессии [6].
Концепция профилактики и лечения ожирения в пост-менопаузе в теоретическом аспекте очень проста и логична – меньше есть и больше заниматься физическими упражнениями. К сожалению, данная концепция невероятно трудно реализуется [7].

Венозные тромбозы

Вместе с тем важно отметить, что риск развития венозного тромбоза увеличивается как с возрастом, так и с наличием ожирения, особенно у категории женщин, принимающих МГТ. Тромбоз и ожирение (или избыточная масса тела) тесно взаимосвязаны между собой и отчасти имеют общую генетическую природу [8]. Вышеуказанный факт обусловливает поиск негормональных методов лекарственной терапии женщин в период менопаузального перехода и постменопаузы с ожирением и менопаузальными симптомами.
Дефицит эстрогенов после менопаузы, как известно, приводит к атрофическим изменениям и может быть связан с такими проявлениями нарушения функции нижних мочевых путей, как частое и ургентное мочеиспускание, никтурия, недержание мочи и рецидивирующие инфекции. Указанные симптомы могут быть сопряжены с явлениями диспареунии, зуда, жжения и вагинальной сухости, урогенитальной атрофии [9].
Однако в настоящее время не признается роль системной терапии эстрогенами у женщин с частым стрессовым недержанием мочи [10].
Тренировка мышц тазового дна предлагается в качестве первой линии консервативной терапии женщинам со стрессовым, ургентным или смешанным вариантами недержания мочи (степень рекомендации А).
При стрессовом недержании мочи рассматривается также вариант присоединения дулоксетина (степень рекомендации C) [11].

Остеопороз

Остеопороз определяется как системное скелетное заболевание, характеризующееся снижением прочности костной ткани, приводящее к повышенному риску переломов. Трещины и переломы могут возникать в результате минимальной травмы, например, падения с высоты собственного тела. Наиболее распространенные переломы, связанные с остеопорозом, – переломы позвонков. Среди других переломов, ассоциированных с остеопорозом, отмечаются переломы бедра, запястья, таза, крестца, ребер, грудины, ключицы и плечевой кости. Все указанные виды переломов сопровождаются болевым синдромом, могут приводить к инвалидности, а также повышают показатели заболеваемости и смертности [12].
Прочность костной ткани зависит от особенностей ремоделирования и взаимодействия между остеокластами и остеобластами. Ремоделирование костной ткани в том числе регулируется системными гормонами: эстрогенами, андрогенами, паратиреоидным гормоном, фолликулостимулирующим гормоном, тиреотропным гормоном с участием цитокинов и факторов роста [12].
Применение фармакологических средств для лечения и профилактики остеопороза должно основываться на индивидуальной оценке 10-летней вероятности перелома, которая проводится с использованием интегрированной модели факторов риска ФРАКС (FRAX®) [13].
В целом МГТ является эффективным средством профилактики переломов в ранней постменопаузе [10]. Однако влияние МГТ на минеральную плотность костной ткани снижается после прекращения терапии с непредсказуемой скоростью [14].
Рекомендуемое потребление с пищей кальция у женщин постменопаузального возраста составляет 1000–1500 мг, а витамина D – 800–1000 МЕ. Следует отметить, что рутинное применение препаратов кальция необходимо ограничить вследствие того, что повышенное поступление кальция может привести к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В частности, согласно данным метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которое вошли 12 000 женщин, повышенное поступление кальция (без витамина D) повышало риск развития инфаркта миокарда (на 30%), инсульта и/или внезапной смерти, что, по-видимому, может быть следствием кальциноза сосудов, приводящего к развитию или прогрессированию ССЗ [15].

Сердечно-сосудистые заболевания

У женщин постменопаузального возраста основной причиной инвалидизации и смертности являются ССЗ [16].
С целью оценки роли МГТ во вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) было проведено плацебо-контролируемое РКИ, в котором приняли участие 2763 женщины моложе 80 лет (средний возраст составил 66,7 года) в менопаузе с интактной маткой и ИБС. Женщины принимали 0,625 мг конъюгированные лошадиные эстрогены (КЛЭ) в комбинации с 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата (МПА) или плацебо. Средний период наблюдения продолжался 4,1 года. Было установлено, что МГТ не снижает частоту коронарных событий у женщин пост-менопаузального возраста. Кроме того, отмечено увеличение частоты тромбоэмболии и заболеваний желчного пузыря. В связи с этим авторы не рекомендуют начинать МГТ с целью вторичной профилактики ИБС у определенной возрастной категории женщин [17].

Инсульт

Инсульт остается главной причиной длительной инвалидизации у взрослых и третьей ведущей причиной смерти среди женщин [18]. Во многих развивающихся странах инвалидность и смертность от инсульта превышают аналогичные показатели по ИБС [19].
Факторы риска развития инсульта включают артериальную гипертензию, курение, повышенное соотношение талия – бедро, нездоровое питание, отсутствие регулярной физической активности, СД, высокий уровень потребления алкоголя, психосоциальный стресс или депрессию, фибрилляцию предсердий и другие болезни сердца, а также повышенный коэффициент соотношения аполипопротеина B к аполипопротеину A1 [20]. Частота инсульта неуклонно возрастает с возрастом [21].
С целью оценки влияния орального и трансдермального пути введения эстрогенов на риск развития инсульта был проведен анализ наблюдений за 883 068 женщинами в возрасте 50–79 лет (ранее перенесенный инсульт являлся диагнозом исключения из исследования) за период с 01.01.1987 г. по 31.10.2006 г. Прием эстрогенов различали в зависимости от способа введения (пероральный или трансдермальный) и дозы. Низкая доза содержала ≤0,625 мг перорального КЛЭ или ≤2 мг эстрадиола, высокая – >0,625 мг перорального КЛЭ или >2 мг эстрадиола. Низкая трансдермальная доза содержала ≤50 мкг эстрогена, высокая – >50 мкг. Было выявлено, что риск инсульта не увеличился при использовании низкой трансдермальной дозы эстрогена (относительный риск (ОР) 0,81 (0,62 до 1,05)), в то время как при применении высокой трансдермальной дозы эстрогена риск инсульта вырос (ОР 1,89 (от 1,15 до 3,11)). Пероральный прием эстрогенов как в низкой, так и в высокой дозе сопровождался повышением частоты инсульта [22].

Венозная тромбоэмболия

Риск венозной тромбоэмболии является наиболее значимым риском МГТ. Оральные эстрогены дозозависимо повышают риск венозной тромбоэмболии путем увеличения выработки тромбина и формирования резистентности к активированному протеину С. Трансдермальные эстрогены оказывают меньшее влияние на гемостаз. Применение оральных эстрогенов еще более повышает риск венозных тромбоэмболий у женщин с ожирением или тромбогенными мутациями. Риск венозных тромбоэмболий при МГТ также зависит от прогестагенного компонента, в частности, риск выше у женщин, использующих МПА, по сравнению с применением других прогестинов, например, микронизированного прогестерона [23].
Результаты РКИ WHI (Women`s Health Initiative), в часть которого вошли 16 608 женщин в постменопаузе с интактной маткой (возраст 50–79 лет), показали, что применение МГТ (0,625 мг/сут КЛЭ + МПА 2,5 мг/сут или плацебо) ассоциировано с риском венозных тромбозов. Риск венозных тромбозов на фоне МГТ возрастает у женщин: 1) с избыточной массой тела и ожирением – ОР = 3,80 (95% доверительный интервал (ДИ): 2,08–6,94) и 5,61 (95% ДИ: 3,12–10,11); 2) в возрасте от 60 до 69 лет – ОР = 4,28 (95% ДИ: 2,38-7,72) и от 70 до 79 лет – ОР = 7,46 (95% ДИ: 4,32–14,38); 3) с мутацией фактора V (Лейдена) – 6,69-кратное увеличение (95% ДИ: 3,09–14,49) [24].
Другая часть исследования WHI, в которое были включены 10 739 женщин в возрасте от 50 до 79 лет с ранее проведенной гистерэктомией, показала, что наиболее высокий риск венозных тромбозов у женщин, принимающих МГТ (КЛЭ 0,625 мг/сут), по сравнению с плацебо имел место в течение первых 2-х лет лечения. В среднем в течение 7,1 года венозный тромбоз произошел у 111 женщин, принимающих КЛЭ (3,0 на 1000 человек/год), и у 86 женщин, принимающих плацебо (2,2 на 1000 человек/год, ОР = 1,32; 95% ДИ: 0,99–1,75). Тромбоз глубоких вен был выявлен у 85 пациенток, принимающих КЛЭ (2,3 на 1000 человек/год-лет), и у 59 женщин в плацебо-группе (1,5 на 1000 человек/год, ОР = 1,47; 95% ДИ: 1,06–2,06). Проведенный в рамках исследования WHI сравнительный анализ позволил определить, что риск венозных тромбозов был значительно выше у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестином, чем только на фоне приема изолированного эстрогена (p = 0,03) [25].
В рамках исследования WHI, в которое вошли в общей сложности 27 347 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, было установлено, что на фоне приема КЛЭ 0,625 мг/сут + MПA 2,5 мг/сут выявлено 6 дополнительных случаев риска легочной эмболии на 10 000 женщин в год, а для изолированного приема КЛЭ 0,625 мг/сут – 4 случая [26].
Сравнительный анализ перорального приема эстрадиола с КЛЭ у 384 женщин в постменопаузе в возрасте от 30 до 79 лет показал более высокий риск венозных тромбозов (ОР = 2,08; 95% ДИ: 1,02–4,27; P = 0,045) и инфаркта миокарда (ОР = 1,87; 95% ДИ: 0,91–3,84) [27].
Согласно данным систематического обзора и метаанализа наблюдательных исследований, оральный прием эстрогенов увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии, особенно в течение первого года применения. Применение трансдермальных эстрогенов более безопасно в отношении тромботического риска (ОР 1,2) [28].
Результаты оценки риска тромбозов на фоне приема МГТ (n=80 308) свидетельствуют, что риск зависит от типа прогестагена: у прогестерона ОР = 0,9; 95% ДИ: 0,6–1,5, у прегнанов ОР = 1,3; 95% ДИ: 0,9–2,0, у нортестостеронов ОР = 1,4; 95% ДИ: 0,7–2,4. Наиболее высокий риск тромбоза выявлен у норпрегнанов (ОР = 1,8; 95% ДИ: 1,2–2,7) [29].
Результаты многоцентрового исследования позволили выявить, что мутация фактора V (фактор Лейдена) была связана с 3,4-кратным повышением риска венозной тромбоэмболии (95% ДИ: 2,0 до 5,8), а мутация протромбина – с 4,8-кратным (95% ДИ: 2,5–9,4). Мутация фактора V или протромбина G20210A на фоне приема орального эстрогена приводит к 25-кратному увеличению риска развития венозной тромбоэмболии по сравнению с женщинами без мутации, получающими МГТ (95% ДИ: 6,9–95,0) [30].
Проведенное многоцентровое исследование женщин в постменопаузе в возрасте 45–70 лет позволило выявить, что риск венозной тромбоэмболии на фоне МГТ у женщин с избыточной массой тела (ОР = 2,5; 95% ДИ: 1,7–3,7) и ожирением (ОР = 3,9; 95% ДИ: 2,2–6,9) выше, чем у женщин с нормальной массой тела, получающих МГТ. Пероральное применение эстрогенов у женщин с избыточной массой тела или ожирением резко повышает риск возникновения венозных тромбозов (ОР = 10,2; 95% ДИ: 3,5–30,2 и ОР = 20,6; 95% ДИ: 4,8–88,1 соответственно) по сравнению с женщинами, не получающими МГТ и с нормальной массой тела [31].
Риск венозных тромбозов, связанных с оральной гормональной терапией, может отличаться в зависимости от типа эстрогенов. В частности, результаты сравнительного анализа 92 женщин, принимавших эстрадиол, и 48 женщин, принимающих КЛЭ (средний возраст – 64,1 года, средний ИМТ – 29,1), показали, что у женщин, принимавших КЛЭ, были бóльшие пиковые значения генерации тромбина и эндогенного тромбинового потенциала, а также снижение общего протеина S [32].

Снижение когнитивных функций

Данные систематического обзора и метаанализа исследований о влиянии возраста на когнитивные функции свидетельствуют о том, что снижение уровня эстрогена связано со снижением когнитивных функций, а также с повышенным риском депрессивных расстройств, более выраженных у женщин в пери- и постменопаузе, чем у женщин в пременопаузе [33].
Хирургическая менопауза может сопровождаться когнитивными нарушениями, которые в первую очередь влияют на вербальную эпизодическую память. Применение эстрогенов может оказывать краткосрочное положительное влияние на когнитивные функции, если терапия проведена во время или вскоре после овариэктомии [34].
Сравнительный анализ МГТ у 5504 женщин в различных возрастных периодах после менопаузы (средний возраст – 48,7 года и 76 лет) позволил установить, что раннее начало МГТ на 26% снижает риск деменции, в то время как позднее начало МГТ на 48% повышает риск деменции [35].
Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ (n=693, женщины в возрасте до 60 лет), в котором 220 женщин принимали per os 0,45 мг/сут КЛЭ и 200 мг/сут микронизированного прогестерона, 211 женщин – трансдермально 50 мкг/сут эстрадиола и 200 мг/сут микронизированного прогестерона, а оставшиеся 262 женщины – плацебо, не показали положительного или отрицательного влияния МГТ на когнитивные функции (средняя продолжительность наблюдения – 2,85 года) [36].
С целью оценки влияния КЛЭ на когнитивные функции 886 женщин в постменопаузе в возрасте 65 лет и старше (средний возраст – 74 года), подвергнутых ранее гистерэктомии, были включены в двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, результаты которого свидетельствуют об отсутствии существенного положительного или отрицательного влияния КЛЭ на когнитивные функции [37].
Систематический обзор 9 РКИ МГТ у пациенток с болезнью Альцгеймера позволил прийти к выводу, что гормональная терапия не улучшает когнитивные функции у женщин с болезнью Альцгеймера. Кроме того, есть данные, свидетельствующие, что непрерывная, комбинированная «эстроген + прогестаген» терапия, начатая в возрасте 65 лет или старше, увеличивает риск развития деменции [38].
Результаты метаанализа 14 наблюдательных исследований не подтверждают влияния МГТ на улучшение или ухудшение болезни Паркинсона у женщин [39].
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют о том, что МГТ (ККЭ (0,625 мг/сут или 1,25 мг/сут в комбинации с МПА) связана с увеличением частоты эпиприпадков у женщин в постменопаузе, страдающих эпилепсией [40].

Рак молочной железы (РМЖ)

РМЖ относится к одному из наиболее частых онкологических заболеваний, поражая как минимум каждую десятую женщину в развитых странах. Увеличение численности популяции людей зрелого возраста (в развитых странах) является одной из основных причин возрастания числа онкологических больных. Особую настороженность следует проявлять в отношении риска развития РМЖ у женщин, которым планируется проведение МГТ.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в рамках WHI, наблюдалось 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет с интактной маткой с целью оценки риска развития РМЖ на фоне приема МГТ (эстрогенов (0,625 мг/сут) и медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг/ сут) или плацебо в 40 американских клинических центрах в период с сентября 1993 г. по октябрь 1998 г. (в среднем 5,6 года наблюдения). Было выявлено увеличение числа случаев РМЖ по сравнению с плацебо (245 против 185 случаев; ОР 1,24; p <0,001). После первого года наблюдения доля женщин с аномальной маммографией была значительно больше в группе женщин с МГТ (716 [9,4%] из 7656) по сравнению с группой плацебо (398 [5,4%] от 7310, р<0,001) [41].
Исследование, проведенное в рамках WHI, продемонстрировало, что, несмотря на то, что нельзя точно определить безопасный интервал для применения МГТ, риск развития РМЖ значительно увеличивался уже после 5,6 года приема МГТ (время наблюдения в данном исследовании) [42].
Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 166 женщин в постменопаузе, которые принимали или тиболон в дозе 2,5 мг, или эстрадиол 2 мг + норэтистерона ацетат 1 мг, или плацебо, позволило выявить, что маммографическое увеличение плотности значительно чаще имело место у женщин, принимавших эстрадиол + норэтистерона ацетат (46–50%), чем среди пациенток, получавших тиболон (2–6%) и плацебо (0%). Относительный риск увеличения плотности в группе эстрадиол + норэтистерона ацетат по сравнению с таковым в группе тиболона составил 8,3 (95% ДИ: 2,7–25,0) [43].
3098 женщин (средний возраст – 52,7 года), подвергнувшихся хирургическому лечению в связи с гистологически подтвержденным РМЖ, у которых имели место вазомоторные симптомы, были случайным образом распределены в группы, принимающие тиболон 2,5 мг в день (n=1556) или плацебо (n=1542), в 245 центрах в 31 стране. 2068 из 3098 (67%) женщин принимали тамоксифен, и 202 из 3098 (6,5%) женщин использовали ингибиторы ароматазы. При наблюдении в среднем 3,1 года 237 из 1556 (15,2%) женщин, принимающих тиболон, имели рецидив рака, по сравнению с 165 из 1542 (10,7%) в группе плацебо (ОР =1,40; 95% ДИ: 1,14–1,70; р = 0,001) [44].
Также следует отметить, что женщины, принимающие тиболон, имели повышенный риск развития инсульта (ОР 2,19; 95% ДИ: 1,14–4,23; р = 0,02) [45]. В связи с этим применения тиболона следует избегать женщинам с наличием факторов риска развития инсульта (артериальная гипертензия, курение, гиперлипидемия, СД, ожирение, недостаточная физическая активность, злоупотребление алкоголем, наследственная предрасположенность) [46].
Кроме того, существуют данные, свидетельствующие об ассоциации между использованием тиболона и повышенным риском развития рака эндометрия [47].

Симптомы менопаузы и фитотерапия

Таким образом, с учетом выявленных отрицательных аспектов МГТ у категории женщин с менопаузальными симптомами и факторами онкологического или тромботического риска следует отдавать предпочтение негормональной лекарственной менопаузальной терапии.
Одним из существующих вариантов негормональной менопаузальной терапии является применение фитоэстрогенов. Однако следует отметить, что фитоэстрогены в низких дозах практически не оказывают влияния на климактерические симптомы, а в больших дозах имитируют действие эстрогенов, а это может иметь нежелательные эффекты, свойственные гормональной терапии, что особенно опасно у женщин с РМЖ в анамнезе.
Особое место среди средств негормональной терапии занимают препараты на основе экстрактов растения цимицифуга кистевидная (Cimicifuga racemosa). Растительные вещества, содержащиеся в экстракте корневища цимицифуги кистевидной, не связываются с рецепторами эстрогена и лишены эстрогенных эффектов на раковые клетки молочной железы и матки. Вместе с тем они уменьшают частоту приливов и способны противодействовать развитию остеопороза. Клиническое влияние Cimicifuga racemosa реализуется за счет дофаминергического, норадренергического, серотонинергического и ГАМК-ергического эффектов [48].
Данные систематического обзора свидетельствуют о том, что негормональные методы лечения вазомоторных симптомов у женщин в пери- и постменопаузе, в т. ч. применение Cimicifuga racemosa, характеризуются не только положительным соотношением риска и пользы, но и высокой клинической эффективностью, особенно у категории пациенток с РМЖ в анамнезе [49].
Результаты применения Cimicifuga racemosa при вазомоторных симптомах у женщин в постменопаузе показали значительное снижение менопаузального индекса Куппермана. Особенно эффективно применение Cimicifuga racemosa оказалось против приливов, ночной бессонницы и тревоги [50].
С целью выявления сравнительной эффективности применения Cimicifuga racemosa и трансдермальной формы эстрадиола было проведено рандомизированное исследование, в котором в течение 3-х мес. оценивались степень выраженности приливов и других вазомоторных и урогенитальных симптомов, а также липидный профиль и толщина эндометрия. Пациенты были случайным образом распределены в группы, в которых в течение 3-х мес. принимали либо 40 мг водно-спиртового экстракта Cimicifuga racemosa ежедневно, либо 25 мкг трансдермальной формы эстрадиола каждые 7 дней плюс дигидрогестерон 10 мг/сут в течение последних 12 дней 3-месячного лечения эстрадиолом. Было выявлено, что применение и Сimicifuga racemosa, и низкой дозы трансдермального эстрадиола значительно снижает количество приливов в день (р<0,001) и вазомоторных симптомов (р<0,001) начиная с первого месяца лечения. Положительный эффект сохранялся в течение 3-х мес. наблюдения без какой-либо существенной разницы между этими двумя видами лечения. Такой же положительный эффект был отмечен и в отношении тревоги (р<0,001) и депрессии (р<0,001). Отмечено увеличение уровня липопротеинов высокой плотности (р<0,04), обладающих антиатерогенными свойствами, у женщин, получавших Сimicifuga racemosa. Уровни триглицеридов не менялись в обеих группах женщин. Показатели ФСГ, ЛГ и кортизола существенно не изменились после 3–месячного лечения, в то время как уровни пролактина (р<0,005) и 17-бета-эстрадиола (E2) (р<0,001) были немного увеличены у женщин, принимающих трансдермальный эстрадиол. Толщина эндометрия существенно не отличалась у женщин, принимающих Сimicifuga racemosa или низкие дозы трансдермального эстрадиола. В заключение авторы делают вывод, что Сimicifuga racemosa (40 мг/сут) может быть реальной альтернативой низкой дозы трансдермального эстрадиола в лечении женщин с климактерическими жалобами, у которых оказалось неэффективным применение трансдермального эстрадиола или имеет место отказ принимать гормональное средство [51].
C целью оценки клинического действия Сimicifuga racemosa при лечении женщин с климактерическими жалобами было проведено многоцентровое двойное слепое РКИ сравнительной эффективности Сimicifuga racemosa с плацебо. В исследование вошли в общей сложности 304 женщины, которые были случайным образом распределены в группы, принимавшие Сimicifuga racemosa 40 мг/сут или плацебо ежедневно в течение 12 нед. Было выявлено, что Сimicifuga racemosa значительно более эффективна, чем плацебо (p<0,001). Авторы особо отмечают, что лечебная эффективность приема Сimicifuga racemosa значительно зависит от времени появления климактерических симптомов (p=0,014) и уровня ФСГ (p=0,011): в частности, у женщин в периоде менопаузального перехода, в ранней фазе климактерического периода более выражен положительный эффект применения Сimicifuga racemosa, чем в пост-менопаузальном периоде [52].
Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ свидетельствуют, что применение Cimicifuga racemosa в течение 4–8 нед. способствует значительно большему улучшению вазомоторных, психических, физических и сексуальных климактерических симптомов у женщин в период ранней менопаузы, чем плацебо [53].
Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования (n=301) свидетельствуют о значительном превосходстве Cimicifuga racemosa по сравнению с плацебо в уменьшении степени выраженности климактерических симптомов, в т. ч. связанных с психогенной составляющей [54].
Недавно проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у женщин с нарушением сна позволило зарегистрировать значительные положительные полисомнографические изменения и снижение частоты пробуждения после начала сна (WASO), а также повышение индекса качества сна (Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI)) у пациенток в постменопаузе (45–60 лет), принимающих Cimicifuga racemosa [55].
Согласно данным эпидемиологического исследования «случай – контроль», случаев использования растительной терапии и случаев возникновения РМЖ, в котором была исследована 10 121 женщина в постменопаузе (3464 случая РМЖ и 6657 женщин в группе контроля), использование растительной терапии в анамнезе (9,9%) было обратно пропорционально соотношению инвазивного РМЖ (OР = 0,74; 95% ДИ: 0,63–0,87). На основании полученных результатов исследования авторы утверждают, что использование растительных препаратов защищает от инвазивного РМЖ женщин в постменопаузе [56].
У женщин с климактерическим синдромом и РМЖ в анамнезе Cimicifuga racemosa может быть альтернативой МГТ [57].
Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что Cimicifuga racemosa снижает риск развития остеопороза, возможно, путем влияния на функциональную активность структур костного мозга и уменьшения секреции провоспалительных цитокинов [58].
Важно отметить, что недавно проведенный тщательный анализ и пересмотр всех плацебо-контролируемых клинических исследований относительно применения Cimicifuga racemosa свидетельствует об однозначной эффективности ее применения при климактерическом синдроме (стандартизированное среднее различие 0,385 в пользу Cimicifuga racemosa, р<0,0001) [59].
Cimicifuga racemosa представлена в виде действующего вещества в препаратах Климадинон® [60] и Климадинон® Уно [61].
Таким образом, применение лекарственной негормональной менопаузальной терапии с препаратами, содержащими Cimicifuga racemosa, имеет ряд неоспоримых преимуществ в подавлении менопаузальных симптомов, при этом лишено каких-либо значимых побочных эффектов.

Выводы

• С учетом быстрого роста количества женщин в среднем и зрелом возрасте крайне важно выявление преимуществ и рисков менопаузальной терапии с целью оптимизации качества жизни и долгосрочного благополучия.
• Различные варианты менопаузальной терапии могут характеризоваться различными уровнями рисков и преимуществ, а наиболее эффективным является индивидуализированный подход.
• Персонализированная менопаузальная терапия наряду с соблюдением здорового образа жизни (нормализация массы тела, сбалансированное питание, адекватная физическая активность, отказ от курения и злоупотребления алкоголем) – основа здоровья женщин с менопаузальными расстройствами.
• Менопаузальная терапия – эффективное средство лечения менопаузальных симптомов, таких как вазомоторные проявления, урогенитальная атрофия, боли в суставах, мышечные боли, эмоциональная лабильность, расстройство сна, сексуальная дисфункция.
• Проведение МГТ может быть сопряжено с целым рядом нежелательных рисков, развитием неблагоприятных событий, в т. ч. сосудистых и онкологических.
• Применение Cimicifuga racemosa в качестве лекарственного средства менопаузальной терапии характеризуется отсутствием каких-либо рисков или побочных эффектов.
• Cimicifuga racemosa – средство, эффективно уменьшающее проявление симптомов климактерического синдрома: приливов, потливости, сухости влагалища, болей в суставах/мышцах, приступов сердцебиения, плаксивости, раздражительности, бессонницы, депрессивных состояний.
• Cimicifuga racemosa оказывает положительное влияние на липидный профиль крови, состояние кожи и ремоделирование костной ткани.
• Cimicifuga racemosa характеризуется отсутствием отрицательного влияния на молочные железы и эндометрий, функцию печени ввиду того, что не связывается с α- и β-эстрогеновыми рецепторами, а оказывает эстрогеноподобные эффекты, реализуемые через серотонинергическое действие.
• Менопаузальную терапию целесообразно начинать и применять в периоде менопаузального перехода или в ранней постменопаузе, когда имеет место наибольшая ее эффективность.

1. Lobo R.A., Davis S.R., de Villiers T.J. et al. Prevention of diseases after menopause // Climacteric. 2014. Vol. 17. P. 540–556.
2. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al., STRAW + 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97(4). P. 1159–1168.
3. Abdulnour J., Doucet E., Brochu M. et al. The effect of the menopausal transition on body composition and cardiometabolic risk factors: a Montreal-Ottawa New Emerging Team group study // Menopause. 2012. Vol. 19(7). P. 760–767.
4. Rogers N., Perfield J.W., Strissel K.J. et al. Reduced energy expenditure and increased inflammation are early events in the development of ovariectomy-induced obesity // Endocrinology. 2009. Vol. 150(5). P. 2161–2168.
5. Sternfeld B., Wang H., Quesenberry C.P. et al. Physical activity and changes in weight and waist circumference in midlife women: findings from the Study of Women's Health Across the Nation // Am J Epidemiol. 2004. Vol. 160(9). P. 912–922.
6. Pan A., Lucas M., Sun Q. et al. Bidirectional association between depression and type 2 diabetes mellitus in women // Arch Intern Med. 2010. Vol. 170. P. 1884–1891.
7. Dubnov-Raz G., Pines A., Berry E.M. Diet and lifestyle in managing postmenopausal obesity // Climacteric. 2007. Vol. 10 (Suppl 2). P. 38–41.
8. Souto J.C., Pena G., Ziyatdinov A. et al. A genomewide study of body mass index and its genetic correlation with thromboembolic risk. Results from the GAIT project // Thromb Haemost. 2014. Vol. 112(5). P. 1036–1043.
9. Robinson D., Toozs-Hobson P., Cardozo L. The effect of hormones on the lower urinary tract // Menopause Int. 2013. Vol. 19(4). P. 155–162.
10. Baber J., Panay N., Fenton А. the IMS Writing Group 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19(2). P. 109–150.
11. Moore K., Dumoulin C., Bradley C. et al. Adult conservative management. In Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A, eds. Incontinence // Paris: Health Publications Ltd. 2013. P. 1101–1228.
12. De Villiers TJ. Bone health and osteoporosis in postmenopausal women // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009. Vol. 23. P. 73–85.
13. https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/.
14. Bagger Y.Z., Tanko L.B., Alexandersen P. et al. Two to three years of hormone replacement therapy in healthy women have long-term prevention effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study // Bone. 2004. Vol. 34. P. 728–731.
15. Bolland M.J., Avenell A., Baron J.A. et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis // BMJ. 2010. Vol. 341. P. c3691.
16. Maruthur N.M., Wang N.-Y., Appel L.J. Lifestyle interventions reduce coronary artery disease risk. Results from the PREMIER trial // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 2026–2031.
17. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 605–613.
18. Lethbridge-Çejku M., Vickerie J. Summary Health Statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2003 // Vital and Health Statistics. 2005. Vol. 10. P. 225.
19. Kim A.S., Johnston S.C. Global variation in the relative burden of stroke and ischemic heart disease // Circulation. 2011. Vol. 124. P. 314–323.
20. O’Donnell M.J., Xavier D., Liu L. et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 112–123.
21. Feigin V.L., Lawes C.M., Bennett D.A., Anderson C.S. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century // Lancet Neurol. 2003. Vol. 2. P. 43–53.
22. Renoux C., Dell’aniello S., Garbe E. et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study // BMJ. 2010. Vol. 340. P. c2519.
23. Scarabin P.Y. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women // Front Horm Res. 2014. Vol. 43. P. 21–32.
24. Cushman M., Kuller L.H., Prentice R. et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis // JAMA. 2004. Vol. 292. P. 1573–1580.
25. Curb J.D., Prentice R.L., Bray P.F. et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus // Arch Intern Med. 2006. Vol. 166. P. 772–780.
26. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials // JAMA. 2013. Vol. 310. P. 1353–1368.
27. Smith N.L., Blondon M., Wiggins K.L. et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens // JAMA Intern Med. 2014. Vol. 174. P. 25–31.
28. Canonico M., Plu-Bureau G., Lowe G.D., Scarabin P.Y. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2008. Vol. 336. P. 1227–1231.
29. Canonico M., Fournier A., Carcaillon L. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010. Vol. 30. P. 340–345.
30. Straczek C., Oger E., Yon de Jonage-Canonico M.B. et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 3495–3500.
31. Canonico M., Oger E., Conard J. et al. EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group. Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study // J Thromb Haemost. 2006. Vol. 4. P. 1259–1265.
32. Blondon M., Van Hylckama Vlieg A., Wiggins K.L. et al. Differential associations of oral estradiol and conjugated equine estrogen with hemostatic biomarkers // J Thromb Haemost. 2014. Vol. 12. P. 879–886.
33. Weber M.T., Maki P.M., McDermott M.P. Cognition and mood in perimenopause: a systematic review and meta-analysis // J Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 142. P. 90–98.
34. Henderson V.W., Sherwin B.B. Surgical versus natural menopause: cognitive issues // Menopause. 2007. Vol. 14. P. 572–579.
35. Whitmer R.A., Quesenberry C.P., Zhou J., Yaffe K. Timing of hormone therapy and dementia: the critical window theory revisited // Ann Neurol. 2011. Vol. 69. P. 163–169.
36. Gleason C.E., Dowling N.M., Wharton W. et al. Effects of hormone therapy on cognition and mood in recently postmenopausal women: findings from the randomized, controlled KEEPS-Cognitive and Affective Study // PLoS Med. 2015. Vol. 12. P. e1001833.
37. Resnick S.M., Espeland M.A., An Y. et al. Effects of conjugated equine estrogens on cognition and affect in postmenopausal women with prior hysterectomy // J Clin Endocrinol Metab. 2009. Vol. 94. P. 4152–4161.
38. Henderson V.W. Alzheimer’s disease: review of hormone therapy trials and implications for treatment and prevention after menopause // J Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 142. P. 99–106.
39. Wang P., Li J., Qiu S. et al. Hormone replacement therapy and Parkinson’s disease risk in women: a metaanalysis of 14 observational studies // Neuropsychiatric Dis Treat. 2015. Vol. 11. P. 59–66.
40. Harden C.L., Herzog A.G., Nikolov B.G. et al. Hormone replacement therapy in women with epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Epilepsia. 2006. Vol. 47. P. 1447–1451.
41. Chlebowski R.T., Hendrix S.L., Langer R.D. et al. WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial // JAMA. 2003. Vol. 289. P. 3243–3253.
42. Anderson G.L., Chlebowski R.T., Rossouw J.E. et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin // Maturitas. 2006. Vol. 55. P. 103–115.
43. Lundstrom E., Christow A., Kersemaekers W. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density // Am J Obstet Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 717–722.
44. Kenemans P., Bundred N.J., Foidart J.M. et al. LIBERATE Study Group. Safety and efficacy of tibolone in breastcancer patients with vasomotor symptoms: a doubleblind, randomised, non-inferiority trial // Lancet Oncol. 2009. Vol. 10. P. 135–146.
45. Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D. The effects of tibolone in older postmenopausal women // N Engl J Med. 2008. Vol. 359(7). P. 697–708.
46. Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D. et al. for the LIFT Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 697–708.
47. Archer D.F., Hendrix S., Gallagher J.C. et al. Endometrial effects of tibolone // J Clin Endocrinol Metab. 2007. Vol. 92. P. 911–918.
48. Wuttke W., Jarry H., Haunschild J. et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa) // J Steroid Biochem Mol Biol. 2014. Vol. 139. P. 302–310.
49. Drewe J., Bucher K.A., Zahner C. A systematic review of non-hormonal treatments of vasomotor symptoms in climacteric and cancer patients // Springerplus. 2015. Vol. 4. P. 65. doi: 10.1186/s40064-015-0808-y. eCollection 2015.
50. Cappelli V., Morgante G., Di Sabatino A. et al. Evaluation of the efficacy of a new nutraceutical product in the treatment of postmenopausal symptoms // Minerva Ginecol. 2015. Vol. 67(6). P. 515–521.
51. Nappi R.E., Malavasi B., Brundu B., Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol // Gynecol Endocrinol. 2005. Vol. 20(1). P. 30–35.
52. Osmers R., Friede M., Liske E. et al. Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms // Obstet Gynecol. 2005. Vol. 105(5 Pt 1). P. 1074–1083.
53. Mohammad-Alizadeh-Charandabi S., Shahnazi M., Nahaee J., Bayatipayan S. Efficacy of black cohosh (Cimicifuga racemosa L.) in treating early symptoms of menopause: a randomized clinical trial // Chin Med. 2013. Vol. 8(1). P. 20.
54. Uebelhack R., Blohmer J.U., Graubaum H.J. et al. Black cohosh and St. John's wort for climacteric complaints: a randomized trial) // Obstet Gynecol. 2006. Vol. 107(2 Pt 1). P. 247–255.
55. Jiang K., Jin Y., Huang L et al. Black cohosh improves objective sleep in postmenopausal women with sleep disturbance // Climacteric. 2015. Vol. 18(4). P. 559–567.
56. Obi N., Chang-Claude J., Berger J. The Use of Herbal Preparations to Alleviate Climacteric Disorders and Risk of Postmenopausal Breast Cancer in a German Case-Control Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18. P. 2207.
57. Eden J. ENDOCRINE DILEMMA: Managing menopausal symptoms after breast cancer // Eur J Endocrinol. 2016. Vol. 174(3). P. 71–77.
58. Seidlova-Wuttke D., Stecher G., Kammann M. et al. Osteoprotective effects of Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins are responsible for reduction of bone marrow fat // Phytomedicine. 2012. Vol. 19(10). P. 855–860.
59. Beer A.M., Osmers R., Schnitker J. et al. Efficacy of black cohosh (Cimicifuga racemosa) medicines for treatment of menopausal symptoms - comments on major statements of the Cochrane Collaboration report 2012 "black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms (review)" // Gynecol Endocrinol. 2013. Vol. 29(12). P. 1022–1025.
60. Официальная инструкция по применению препарата Климадинон®. Интернет-ресурс: https://medi.ru/instrukciya/klimadinon-tabletki_11734/ [Oficial'naja instrukcija po primeneniju preparata Klimandinon®. Internet-resurs: https://medi.ru/instrukciya/klimadinon-tabletki_11734/ (in Russian)].
61. Официальная инструкция по применению препарата Климадинон® Уно. Интернет-ресурс: https://medi.ru/instrukciya/klimadinon-uno_1648/ [Oficial'naja instrukcija po primeneniju preparata Klimadinon® Uno. Internet-resurs: https://medi.ru/instrukciya/klimadinon-uno_1648/ (in Russian)].