Возможности применения и клиническая эффективность спирамицина в эмпирической терапии инфекции нижних дыхательных путей в современных условиях

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Возможности применения и клиническая эффективность спирамицина в эмпирической терапии инфекции нижних дыхательных путей в современных условиях

string(5) "77819"

Оториноларингология Инфекционные болезни Болезни дыхательных путей

150

29 марта 2024

ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава России, Омск

БУЗОО «ОКБ», Омск

БУЗОО «КМСЧ No 7», Омск

Цель исследования: оценить клиническую эффективность спирамицина при бронхолегочных инфекциях.

Материал и методы: проведено проспективное нерандомизированное исследование с участием 50 пациентов в возрасте от 28 до 59 лет с инфекциями нижних дыхательных путей, из них 20 (40%) — с пневмонией, 10 (20%) — с ХОБЛ в стадии обострения, 9 (18%) — с хроническим бронхитом в стадии обострения, 11 (22%) — с острым бронхитом. Тридцать три (66%) пациента проходили курс лечения в стационаре. Все пациенты, наряду с базовой терапией (бронходилататоры короткого действия, мукоактивные средства), получали спирамицин в дозе 3 млн МЕ 3 р/сут перорально в течение 10 сут. Через 10 сут от начала терапии оценивали динамику нормализации температуры тела, выраженности одышки, а также рентгенологических признаков пневмонии.

Результаты исследования: использование спирамицина привело к клиническому, лабораторному и рентгенологическому улучшению у всех пациентов независимо от нозологии. В результате терапии у всех пациентов отмечена нормализация температуры тела, уменьшилось число пациентов с кашлем, гнойным характером мокроты, одышкой. Среди объективных показателей констатировали исчезновение хрипов в легких, снижение уровня С-реактивного белка и достижение нормальных показателей лейкоцитов периферической крови. У пациентов с пневмонией удалось достигнуть уменьшения/редукции инфильтративно-очаговых изменений в легких. Нежелательных явлений не зарегистрировано.

Заключение: полученные результаты позволяют рекомендовать данный антибиотик для использования в клинической практике пульмонологов и терапевтов в лечении инфекций нижних дыхательных путей как в составе комбинированной терапии, так и в качестве монотерапии. Его применение обосновано с точки зрения клинической эффективности и безопасности, минимального риска диспепсических явлений.

Ключевые слова: спирамицин, макролиды, инфекции нижних дыхательных путей, антимикробная активность, клиническая эффективность, проантибиотический эффект, постантибиотический эффект.

Potential for use and clinical efficacy of spiramycin in the empirical treatment of lower respiratory tract infection in present day

E.A. Baigozina¹, E.P. Podgurskaya², O.A. Senina², P.A. Bocheev², M.S. Doroshenko², K.S. Volosatova², I.V. Menshchikova², E.I. Altynova², I.V. Molyaka³

¹Omsk State Medical University, Omsk

²Regional Clinical Hospital, Omsk

³Clinical Medical Unit No.7, Omsk

Aim: to study the clinical efficacy of spiramycin in bronchopulmonary infections.

Patients and Methods: a prospective non-randomized study was conducted including 50 patients aged 28 to 59 years with lower respiratory tract infections, of which 20 (40%) were with pneumonia, 10 (20%) — with acute COPD, 9 (18%) — with chronic bronchitis in the acute stage, 11 (22%) — with acute bronchitis. 33 patients (66%) were treated in inpatient facility. All patients, along with basic therapy (short-acting bronchodilators, mucoactive drugs), received spiramycin orally at a dose of 3 million IU 3 times a day for 10 days. After 10 days from the therapy initiation, the changes of body temperature, severity of dyspnea, as well as radiological signs of pneumonia were evaluated.

Results: spiramycin intake led to clinical, laboratory and radiological improvement in all patients, regardless of nosology. Body temperature normalization, as well as a decrease in the patients number with cough, purulent sputum and dyspnea were noted in all patients as the therapy result. Among the objective indicators, the wheezing disappearance in the lungs, a decrease in the C-reactive protein level and the achievement of normal indicators of peripheral blood leukocytes were also noted. It was possible to achieve a reduction of focal infiltrative changes in the lungs of patients with pneumonia. No side effects have been registered.

Conclusion: the data obtained allows to recommend this antibiotic for use in the clinical practice of pulmonologists and therapists in the treatment of lower respiratory tract infections both as part of combination therapy and monotherapy. Its use is justified in terms of clinical efficacy, safety and minimal risk of dyspeptic phenomena.

Keywords: spiramycin, macrolides, lower respiratory tract infections, antimicrobial activity, clinical efficacy, proantibiotic effect, postantibiotic effect.

For citation: Baigozina E.A., Podgurskaya E.P., Senina O.A., Bocheev P.A., Doroshenko M.S., Volosatova K.S., Menshchikova I.V., Altynova E.I., Molyaka I.V. Potential for use and clinical efficacy of spiramycin in the empirical treatment of lower respiratory tract infection in present day. RMJ. 2024;1:47–51.

Для цитирования: Байгозина Е.А., Подгурская Е.П., Сенина О.А., Бочеев П.А., Дорошенко М.С., Волосатова К.С., Меньщикова И.В., Алтынова Е.И., Моляка И.В. Возможности применения и клиническая эффективность спирамицина в эмпирической терапии инфекции нижних дыхательных путей в современных условиях. РМЖ. 2024;1:47-51.

Введение

Спирамицин, 16-членный кольцевой макролидный антимикробный препарат, впервые был выделен из Streptomyces ambofaciens в 1954 г. [1]. Он состоит из трех компонентов: спирамицина I (~63%), спирамицина II (~24%) и спирамицина III (~13%), содержащих различные заместители С3-гидроксильной группы [1]. Спирамицин демонстрирует высокую эффективность в борьбе с несколькими микроорганизмами, включая грамположительные бактерии, Chlamydia и Mycoplasma, а также некоторые грамотрицательные агенты, ответственные за инфекции дыхательных путей.

Интерес к макролидам, в частности спирамицину, который в течение длительного времени применялся для лечения инфекций нижних дыхательных путей, обусловлен не только антибактериальным эффектом, но и обоснованием нового применения данного антимикробного препарата с противовоспалительной целью. В контексте антибиотиков это особенно ценно, учитывая высокую стоимость и длительность разработок и внедрения в клиническую практику новых антибактериальных препаратов [2–4]. Кроме того, «перепрофилирование» препарата помогает в борьбе с глобальной чрезвычайной ситуацией, вызванной быстрым распространением бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, несмотря на уменьшение количества одобренных антибиотиков [5]. Имеющиеся примеры изменения показаний к использованию антибиотиков касаются в том числе некоторых макролидов, активность которых в качестве противовирулентных препаратов была продемонстрирована в отношении устойчивых к другим макролидам бактерий, в частности Pseudomonas aeruginosa. Это позволило предположить, что макролиды могут действовать при псевдомонадных инфекциях, подавляя либо воспалительную реакцию, либо вирулентность P. aeruginosa [6]. Немаловажной причиной для проведения дополнительных исследований явился полный уход с международного рынка представителя макролидов джозамицина (Вильпрафен, Вильпрафен солютаб, Astellas, Япония)¹. Однако в Российской Федерации зарегистрированы два препарата, также относящихся к 16-членным макролидам и представляющих собой почти полные аналоги джозамицина, которые имеют те же показания к применению, — мидекамицин и спирамицин. И по мнению члена-корреспондента РАН, главного специалиста Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Р. Козлова, «прекращение производства в стране антибиотика джозамицина не несет рисков для пациентов», так как «всегда есть антибиотики, которые можно назначить даже в том случае, если инфекция вызвана устойчивыми к ним бактериями»².

Принимая во внимание широкий спектр антимикробной активности спирамицина при достаточной легочной пенетрации, мы провели исследование с целью оценить клиническую эффективность спирамицина при бронхолегочных инфекциях.

Материал и методы

Проведено проспективное нерандомизированное исследование с участием 50 пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, из них 20 (40%) — с пневмонией, 10 (20%) — с ХОБЛ в стадии обострения, 9 (18%) — с хроническим бронхитом в стадии обострения, 11 (22%) — с острым бронхитом.

Критерии включения в исследование: возраст пациентов старше 18 лет, отсутствие антибактериальной терапии на предыдущем этапе лечения. Критерии невключения: период грудного вскармливания; применение β-лактамных антибиотиков или респираторных хинолонов на предыдущем этапе терапии. Возраст пациентов составил от 28 до 59 лет (в среднем 53,5±6,7 года). В ходе исследования 33 (66%) пациента находились на лечении в стационаре БУЗОО «ОКБ», из них 20 (60,6%) — с пневмонией, 10 (30,3%) — с ХОБЛ в стадии обострения, 3 (9,1%) — с острым бронхитом бактериальной этиологии. Остальные 17 (34%) пациентов лечились амбулаторно. Исследуемой группе больных были выполнены лабораторные (общий анализ крови, исследование С-реактивного белка (СРБ), стандартный биохимический анализ крови), бактериологические (при пневмонии — микробиологическое исследование мокроты или бронхоальвеолярной лаважной жидкости) и иммунологические (полимеразная цепная реакция (ПЦР) на вирусы гриппа А/В и SARS-CoV-2) тесты; при подозрении на пневмонию проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки. У 5 пациентов с пневмонией получены положительные результаты бактериологического исследования мокроты, были выделены: Streptococcus viridans — 3 случая, Streptococcus pyogenes — 1, Streptococcus pneumoniae — 1 случай.

Все пациенты получали спирамицин (Дорамитцин ВМ) в дозе 3 млн МЕ 3 р/сут перорально в течение 10 сут. В схему лечения также были включены бронходилататоры короткого действия, вводимые посредством небулайзера, и мукоактивные средства, а также НПВП при температуре тела выше 38 °С.

В ходе исследования эффективности спирамицина оценивали динамику нормализации температуры тела, уменьшения кашля и одышки, а также рентгенологических признаков пневмонии. В соответствии со сроками применения антибиотиков уменьшение (исчезновение) основных симптомов инфекций нижних дыхательных путей оценивалось спустя 10 сут от начала терапии.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 23.0.0.0. Статистически значимой для всех видов анализа считали величину р ≤0,05.

Результаты исследования

Характеристика основных проявлений инфекции нижних дыхательных путей и их динамика у обследованных 50 пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Динамика симптомов инфекций нижних дыхательных путей

Как видно из таблицы 1, к 10-м суткам терапии, независимо от нозологии, у всех пациентов нормализовалась температура тела, у большинства пациентов уменьшились кашель и одышка (частично сохранялись только у пациентов с ХОБЛ), у значительной части пациентов не стало гнойной мокроты.

Анализ клинико-лабораторных и рентгенологических критериев антимикробной эффективности спирамицина проводили у 33 пациентов, находившихся на лечении в стационаре, из них у 20 больных динамика инфильтративно-очаговых изменений в легких оценивалась на основании данных МСКТ.

При анализе объективных показателей (по данным аускультации легких до лечения хрипы были выявлены у 41 больного) (табл. 2) достоверно установлено исчезновение влажных хрипов в легких у большинства пациентов с пневмонией, уменьшение интенсивности сухих хрипов у больных с хроническими заболеваниями легких (ХОБЛ, хронический бронхит) и полное исчезновение аускультативных признаков бронхоспазма у пациентов с острым бронхитом.

Таблица 2. Динамика клинических и лабораторных критериев инфекций нижних дыхательных путей

Уровень СРБ — острофазового показателя системного воспаления — достоверно снизился у пациентов с пневмонией и полностью нормализовался у пациентов без пневмонии. Подобная закономерность проявилась и в динамике уровня лейкоцитов (см. табл. 2).

По данным МСКТ, положительная рентгенологическая динамика (уменьшение/редукция инфильтративно-очаговых изменений в легких) достигнута практически у всех пациентов с пневмонией — 19 (95%). У одного пациента потребовалось дальнейшее обследование для исключения специфического процесса в легких.

Необходимо отметить, что ни у одного из пациентов не зарегистрировано нежелательных явлений (в том числе и свойственных группе макролидов диспепсических), которые могли бы потребовать отмены спирамицина.

Для демонстрации антимикробной эффективности препарата спирамицина приводим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка В., 1986 года рождения, госпитализирована в отделение пульмонологии БУЗОО «ОКБ» в декабре 2023 г. с жалобами на повышение температуры тела до 38 °С, кашель со слизисто-гнойной мокротой, хрипы в грудной клетке, общую слабость. Продолжительность заболевания до госпитализации составила 6 дней. Проводимая терапия включала только противовирусный препарат. По данным МСКТ, в нижних долях обоих легких выявлены многочисленные зоны инфильтрации легочной паренхимы сливного характера с мелкими участками консолидации (см. рисунок, А). ПЦР-тесты на SARS-CoV-2 и вирусы гриппа А и В отрицательные. В общем анализе крови: лейкоцитоз до 12,8×10⁹/л, палочкоядерный сдвиг до 9%. Уровень СРБ составил 113 мг/л. Бактериологическое исследование (посев мокроты) выявило положительный рост S. pyogenes (10⁶ КОЕ/мл). Первоначальный план терапии включал цефалоспорин III поколения для внутривенного введения (цефтриаксон) и макролид (спирамицин) в таблетированной форме, однако у пациентки в анамнезе имел место ангионевротический отек на введение цефтриаксона. С учетом молодого возраста больной и отсутствия сопутствующих заболеваний было решено проводить монотерапию антибактериальным препаратом спирамицина (Дорамитцин ВМ) в дозе 3 млн МЕ 3 р/сут перорально в течение 10 сут.

На фоне терапии спустя 2 сут полностью нормализовалась температура тела, к 10-м суткам констатировали отсутствие кашля и одышки. В лабораторных тестах получены позитивные изменения к 10-м суткам лечения: уровень СРБ составил 0,43 мг/л, количество лейкоцитов 5,3×10⁹/л, лейкоцитарная формула в норме. Рентгенологический контроль через 10 сут показал положительную динамику — частично разрешились участки инфильтрации в нижних долях обоих легких, уменьшилась их интенсивность (см. рисунок, B). Пациентка выписана из стационара на 10-е сутки.

Рисунок. Данные МСКТ органов грудной клетки паци- ентки В.: А — 1-е сутки: двусторонние интерстициальные и инфильтративные изменения в нижних долях обоих легких; B — 10-е сутки: двусторонние интерстициальные и инфильтративные изменения в нижних долях обои

Обсуждение

«Ренессанс» спирамицина в пульмонологической практике связан с уникальными свойствами данного антибактериального препарата: высокие и длительно сохраняющиеся тканевые и внутриклеточные концентрации (в том числе в легочной ткани); противовоспалительный эффект (снижение уровней оксида азота, интерлейкинов 1 и 6); постантибиотический (более выражен, чем у 14-членных макролидов и азитромицина) и проантибиотический (подавление бактерий в субингибирующих концентрациях, что снижает функциональную активность микроорганизма и его вирулентность) эффекты [7]. Исходя из нашего опыта, а также основываясь на ранее полученных знаниях о группе макролидных антибиотиков, включая спирамицин [7], нами выделены показания к назначению спирамицина: пневмония (нетяжелое течение, молодой возраст, без сопутствующих заболеваний (возможна монотерапия) или, при наличии факторов риска лекарственной устойчивости возбудителей, в комбинации с β-лактамным антибиотиком); ХОБЛ 1–2-й степени тяжести, без частых обострений и применения системных кортикостероидов и антибиотиков в течение предшествующих 3 мес.; острый бактериальный бронхит; обострение хронического бронхита. Считаем также важным отметить, что в одном из последних руководств по инфекциям нижних дыхательных путей у госпитализированных пациентов эксперты Европейского респираторного общества рекомендуют добавление именно макролидов, а не фторхинолонов к β-лактамным антибиотикам для эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии [8].

Заключение

Таким образом, на основании собственного опыта мы можем утверждать, что при инфекциях нижних дыхательных путей использование спирамицина в комбинированной терапии и монотерапии обосновано с точки зрения клинической эффективности и безопасности, минимального риска диспепсических явлений и является адекватной альтернативой респираторным хинолонам.

¹В Японии объяснили прекращение продаж популярного антибиотика. (Электронный ресурс .) URL:https://ria .ru/20231224/antibiotik-1917736707.html?ysclid=lrtcr723g4176486016 (дата обращения: 21.02.2024).

²Нам гадят? Эксперт рассказал, чем опасно отсутствие японского антибиотика. (Электронный ресурс.) URL: https://aif .ru/health/life/nam_gadyat_ekspert_rasskazal_chem_ opasno_otsutstvie_yaponskogo_antibiotika?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop (дата обращения: 21.02.2024).

1. Elazab S.T., Elshater N.S., Hashem Y.H. et al. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Spiramycin against Mycoplasma synoviae in Chickens. Pathogens. 2021;10:1238. DOI: 10.3390/pathogens 10101238.
2. Cheng Y.-S., Williamcon P.R., Zheng W. Improving therapy of severe infections through drug repurposing of synergistic combinations. Curr Opin Pharmacol. 2019;48:92–98. DOI: 10.1016/j.coph.2019.07.006.
3. Liu Y., Tong Z., Shi J. et al. Drug repurposing for next-generation combination therapies against multibrug-resistant. Theranostics. 2021;11(10):4910–4928. DOI: 10.7150/thno.56205.
4. Serafin M.B., Horner R. Drug repositioning, a new alternative in infectious diseases. Braz J Infect Dis. 2018;22:252–256. DOI: 10.1016/j.bjid.2018.05.007.
5. Zheng W., Sun W., Simeonov A. Drug repurposing screens and synergistic drug-combinations for infectious diseases. Br J Pharmacol. 2018;175(2):181–191. DOI: 10.1111/bph.13895.
6. Calcagnile M., Jeguirim I., Tredici S.M. et al. Spiramycin Disarms Pseudomonas aeruginosa without Inhibiting Growth. Antibiotics. 2023;12:499. DOI: 10.3390/antibiotics12030499.
7. Яковлев С.В., Суворова М.П. Ренессанс спирамицина в клинической практике. Антибиотики и химиотерапия. 2023;68(7–8):83–89. [Yakovlev S.V., Suvorova M.P. The renaissance of spiramycin in clinical practice. Antibiotics and chemother. 2023;68(7–8):83–89 (in Russ.)]. DOI: 10.37489/0235-2990-2023-68-7-8-83-89.
8. Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B. et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2023;49(6):615–632. DOI: 10.1007/s00134-023-07033-8.