1 В соответствии с российскими национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза целевые уровни ХС ЛНП для пациентов с острым коронарным синдромом составляют менее 2,0 ммоль/л ; целевые уровни холестерина и ХС ЛНП для других категорий больных однозначно не указаны [2]. Согласно последним рекомендациям Европейского кардиологического общества, для пациентов с умеренным, высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском целевые значения ХС ЛНП составляют соответственно менее 3 ммоль/л (<~ 115 мг/дл), менее 2,5 ммоль/л (<~100 мг/дл) и менее 1,8 ммоль/л (<~70 мг/дл) [21,22].
Медикаментозные препараты, влияющие на обмен холестерина и триглицеридов, можно без преувеличения назвать краеугольным камнем современной первичной и вторичной профилактики заболеваний сердечно–сосудистой системы, обусловленных атеросклерозом. При этом препаратами первого ряда, по мнению ведущих отечественных и зарубежных экспертов (ВНОК), являются ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А (ГМГ–КоА)–редуктазы (в повседневном общении обычно именуемые статинами). Эти препараты эффективно и дозозависимо снижают уровень холестерина (ХС), связанного с липопротеинами низкой плотности (ХС ЛНП), а также могут уменьшать содержание в крови атерогенных триглицеридов (ТГ) и в ряде случаев – повышать концентрацию антиатерогенного холестерина в составе липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) [1].
В соответствии с национальными и международными рекомендациями, для адекватной профилактики прогрессирования сосудистого атеросклероза необходимым условием является снижение уровня холестерина до целевого1. Но, как показали проведенные исследования, ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы существенно различаются по своей способности влиять на содержание холестерина и триглицеридов в плазме крови [5]. Поэтому большинство врачей отдают предпочтение препаратам, позволяющим достичь наибольшего гиполипидемического эффекта ценой назначения меньших доз медикамента.
По мнению многих авторов, наиболее активным гиполипидемическим средством является розувастатин [3,4,69]. Этот препарат достаточно хорошо известен в России и не нуждается в особом представлении. Однако до последнего времени на отечественном фармацевтическом рынке розувастатин был представлен единственным оригинальным препаратом, высокая стоимость которого являлась существенным препятствием к его широкому применению. Появление качественных дженериков розувастатина (и в частности препарата Мертенил®, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер») позволит сделать современную гиполипидемическую терапию более доступной для пациентов. Настоящая публикация призвана в краткой форме осветить основные особенности фармакокинетики розувастатина, а также изложить результаты основных клинических исследований, подтвердивших его эффективность и безопасность.
Клиническая фармакология
розувастатина
Розувастатин является полностью синтетическим ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы и представляет собой производное метан–сульфонамид–пиримидина и N–метан–сульфонил–пиррол–замещенной 3,5–гидроксигептеновой кислоты. Наличие в молекуле препарата стабильной полярной метан–сульфамидной группы снижает липофильность розувастатина и увеличивает его сродство к ГМГ–КоА–редуктазе [45]. Установлено, что аффинность розувастатина к активному центру ГМГ–КоА–редуктазы в 4 раза превышает сродство естественного субстрата этого фермента [3], благодаря чему розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза холестерина в гепатоцитах, чем другие доступные в настоящее время статины.
Как и все прочие статины, розувастатин селективно обратимо и конкурентно ингибирует связывание ГМГ–КоА–редуктазы с субстратом (ГМГ–КоА) и неконкурентно – с косубстратом (НАДФ). В результате блокируется синтез мевалоновой кислоты из ГМГ–КоА, что приводит к снижению скорости синтеза холестерина в клетках печени. В ответ на снижение содержания холестерина в гепатоцитах увеличивается число рецепторов ЛНП на поверхности клеток печени, повышаются захват и катаболизм ЛНП, а также ингибируется синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), в результате чего уменьшается общее количество ЛНП и ЛОНП [45]. Кроме того, розувастатин снижает содержание в плазме крови ТГ, ТГ–ЛОНП, аполипопротеина В (АпоВ), уменьшает соотношения ХС–ЛНП/ХС–ЛВП, общий ХС/ХС–ЛВП, ХС–неЛВП/ХС–ЛВП, АпоВ/АпоА–I, а также повышает концентрацию ХС–ЛВП и аполипопротеина А–I (АпоA–I) [6].
Биодоступность розувастатина при приеме внутрь составляет примерно 20% (т.е. сравнима с биодоступностью аторвастатина, флувастатина и правастатина, но превышает таковую для симвастатина и ловастатина) [45]. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не уменьшает ее объем [6]. Пиковая плазменная концентрация (Сmax) розувастатина, составляющая примерно 6,1 нг/мл, достигается через 3–5 ч после однократного перорального приема 20 мг препарата. Длительный прием розувастатина в дозе 20 мг/сут. приводит к равновесной концентрации Сmax=9,7 нг/мл, которая достигается через 3 ч после приема. Согласно данным фармакокинетических исследований, показатели Сmax и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») изменяются примерно линейным образом в диапазоне дозировок от 5 до 80 мг как при приеме однократной дозы препарата, так и после семидневной терапии.
Препарат на 88–90% связан с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином). В стационарном состоянии средний объем распределения розувастатина составляет 130–134 л. Препарат проникает через плаценту. Показано, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоэнзимом, метаболизирующим розувастатин, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 участвуют в метаболизме в меньшей степени. Основной метаболит – N–десметилрозувастатин, который в 2–7 раз менее фармакологически активен, чем розувастатин. 5S–лактонный метаболит розувастатина фармакологически неактивен [6].
Период полувыведения розувастатина составляет примерно 19–20 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Выводится розувастатин в основном с фекалиями. Установлено, что примерно 72% абсорбированной дозы выделяется с желчью и лишь 28% – путем почечной экскреции [49]. Розувастатин не выводится из организма при гемодиализе [6].
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. С другой стороны, фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности. Так, показатель AUC у японцев и китайцев в 2 раза выше такового у жителей Европы и Северной Америки [43]. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно вдвое выше, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7 баллов и ниже по шкале Чайлд–Пью) период полувыведения розувастатина не увеличивается; у больных с количеством баллов 8–9 по шкале Чайлд–Пью отмечено удлинение T1/2 препарата в 2 раза [62].
Розувастатин не оказывает ингибирующего действия на большинство изоферментов цитохрома Р450. Исключением является изоэнзим CYP2C9, активность которого под действием розувастатина снижается примерно на 10%. Медленный метаболизм и ограниченный ингибирующий эффект на изоферменты цитохрома Р450 делают маловероятными какие–либо существенные фармакокинетические взаимодействия розувастатина с другими препаратами, метаболизирующимися в печени (противоязвенные средства, антибиотики, оральные контрацептивы, сердечные гликозиды, варфарин и т.д.) [16,48,63,64]. Так, при совместном назначении розувастатина с флуконазолом (мощный ингибитор изофермента CYP2С9) наблюдалось лишь небольшое повышение концентрации статина [17]. Отмечено существенное повышение Сmax розувастатина при одновременном назначении комбинированной антиретровирусной терапии (ритонавир в сочетании с атазанавиром, фосампренавиром и лопинавиром) [13], однако клиническая значимость этого взаимодействия остается неясной.
Результаты клинических
исследований
Применение розувастатина для первичной
профилактики сердечно–сосудистых событий
В настоящее время завершены более десяти контролируемых исследований, выполненных в рамках единой программы GALAXY [60,61] и посвященных изучению эффективности розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и различной степенью сердечно–сосудистого риска, в которых препаратом сравнения служили плацебо или другие ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы (в большинстве случаев аторвастатин). Следует, однако, отметить, что большинство исследований представляют собой относительно краткосрочные клинические испытания с суррогатными конечными точками (уровень холестерина и его фракций, маркеры воспаления и т.д.).
В ряде исследований использовались одинаковые суточные дозировки розувастатина и аторвастатина. Так, проведенное в Европе открытое рандомизированное клиническое испытание ARIANE (включены 790 больных с высоким кардиоваскулярным риском; 411 пациентов получали розувастатин в дозе 10 мг/сут., 379 пациентов – аторвастатин 10 мг/ сут.; продолжительность наблюдения 12 нед.) показало, что снижение ХС ЛНП на фоне терапии розувастатином отмечалось достоверно чаще (в 51,3% случаев против 31,4% в группе аторвастатина, p<0,0001) [19]. Сходным образом более высокая гиполипидемическая эффективность розувастатина по сравнению с аторвастатином была продемонстрирована у афроамериканцев в 6–недельном открытом рандомизированном исследовании ARIES (African American Rosuvastatin Investigation of Efficacy and Safety) [26], а также в исследовании DISCOVERY Alpha (Direct Statin Comparison of LDL–C Values: an Evaluation of Rosuvastatin therapy Alpha) [12].
В других исследованиях сравнивались разные дозы ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы. Так, по данным исследования SOLAR (Satisfying Optimal LDL–C ATP III goals with Rosuvastatin), терапия розувастатином в дозе 10 и 20 мг/сут. достоверно чаще позволяла достичь целевого уровня ХС ЛНП, чем прием симвастатина в дозах 20 и 40 мг/ сут. [34]. В обширном 6–недельном многоцентровом рандомизированном открытом исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) сравнивалось гиполипидемическое действие розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина. После вводного 6–недельного периода пациенты с гиперхолестеринемией (2431 человек) были случайным образом распределены в группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут.). Было показано, что терапия розувастатином (10–40 мг/сут.) снижает ХС ЛНП на 46–55%, лечение аторвастатином – на 37–51%, терапия симвастатином – на 28–46%, а лечение правастатином – всего лишь на 20–30%. Кроме того, розувастатин более эффективно снижал уровень общего холестерина и ТГ по сравнению с другими статинами. Целевые показатели ХС ЛНП менее 3 ммоль/л были достигнуты у 79–92% пациентов в группе розувастатина, у 52–81% – в группе аторвастатина, у 26–77% – в группе симвастатина и лишь у 5–28% пациентов, принимавших правастатин. Переносимость терапии была сходной для всех препаратов [36].
Наконец, в исследованиях MERCURY–I и MERCURY–II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) было показано, что переход от лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут., симвастатином – 20 мг/сут. или правастатином – 40 мг/сут. на терапию розувастатином в дозе 10 мг/сут., а также замена аторвастатина в дозе 20 мг/сут. и симвастатина – 40 мг/сут. на розувастатин в дозе 20 мг/сут. приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛНП и достоверно более частому достижению его целевого уровня [9,59].
Несколько исследований были посвящены изучению эффективности розувастатина у лиц с нарушенным углеводным обменом. Так, в 12–недельном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании COMETS (A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) сопоставлялся эффект розувастатина, аторвастатина (для обоих препаратов начальная доза 10 мг с последующей титрацией до 20 мг через 6 нед.) и плацебо у пациентов с метаболическим синдромом, повышенным уровнем ЛНП и 10–летним риском сердечно–сосудистых событий >10%. Установлено, что в группе розувастатина уровни общего ХС, ХС ЛНП и ХС–не–ЛВП через 6 и 12 нед. были достоверно ниже, чем в группе аторвастатина. Снижение уровней ТГ и СРБ в обеих группах оказалось сопоставимым [66].
В исследование ANDROMEDA (A randomized, Double–blind, double–dummy, multicentre, phase IIIb parallel–group study to compare the efficacy and safety of Rosuvastatin (10 mg and 20 mg) and atorvastatin (10 mg and 20 mg) in patients with type 2 Diabetes mellitus) были включены 494 пациента (из 248 rosuvastatin, 246 atorvastatin) старше 18 лет с сахарным диабетом 2 типа и содержанием ТГ более 5,32 ммоль/л. Продолжительность исследования составила 16 нед. В группе розувастатина комбинированная конечная точка (снижение ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л и СРБ менее 2 мг/л) наблюдалась достоверно чаще, чем в группе аторвастатина (соответственно в 58 и 37% случаев, p<0,001) [11]. Более высокая эффективность розувастатина у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией 2а типа была также продемонстрирована в исследованиях CORALL (Compare Rosuvastatin with Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and dyslipidaemia) [70] и URANUS (Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin in type 2 diabetes mellitus) [10].
Наиболее крупным и на сегодняшний день единственным рандомизированным проспективным клиническим испытанием является многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое исследование JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). В исследование были включены 17 802 пожилых пациента (средний возраст 66 лет), не переносивших инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризирующие оперативные вмешательства, не имеющих эквивалентов высокого коронарного риска, с нормальным или низким уровнем ХС ЛНП (менее 130 мг/дл) и повышенным уровнем высокочувствительного СРБ (более 2 мг/л). Участникам исследования случайным образом назначался розувастатин в дозе 20 мг/ сут. или плацебо (по 8901 пациенту в каждой группе). Комбинированной конечной точкой считалось сочетание: кардиоваскулярная смерть, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и артериальная реваскуляризация. Исследование было остановлено досрочно (средний срок наблюдения составил 1,9 года, максимальный срок наблюдения – 5 лет), так как были получены несомненные доказательства снижения заболеваемости и смертности среди пациентов, получавших розувастатин. Так, частота первичной конечной точки в группах розувастатина и плацебо составила соответственно 0,77 и 1,36 на 100 человеко–лет (p<0,001). Смертность от любых причин в группах розувастатина и плацебо составила соответственно 1,00 и 1,25 на 100 человеко–лет (p=0,02) [56,57].
Впоследствии были опубликованы результаты нескольких апостериорных анализов разных подгрупп пациентов, включенных в исследование JUPITER. Так, у пациентов с высоким риском (Framingham risc score >20% или Европейская систематическая оценка коронарного риска SCORE >5%) частота первичной конечной точки в группах розувастатина и плацебо составила соответственно 9,4 и 18,2 на 100 человеко–лет (p=0,028). Соответственно, у таких пациентов эффективность розувастатина будет наибольшей [38]. В другом анализе было установлено, что риск развития неблагоприятных исходов достоверно меньше у тех пациентов, у которых наряду со снижением холестерина уменьшился уровень высокочувствительного СРБ [55]. Кроме того, применение розувастатина ассоциировалось с меньшей частотой инсультов [23], периферических венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий [29], а также с улучшением функции почек (увеличение скорости клубочковой фильтрации) [58]. С другой стороны, в группе розувастатина отмечалось достоверно большее число случаев впервые диагностированного сахарного диабета 2 типа (270 и 216 наблюдений, р=0,01) [57]. В качестве возможных причин такого эффекта указывается дозозависимое увеличение инсулинорезистентности у пациентов с гиперлипидемией и исходно нарушенной толерантностью к глюкозе [39].
Применение розувастатина для вторичной
профилактики сердечно–сосудистых событий
Проспективные клинические испытания, призванные подтвердить профилактический эффект розувастатина у больных с обусловленными атеросклерозом хроническими сердечно–сосудистыми заболеваниями, до настоящего времени практически не проводились. Однако в нескольких краткосрочных исследованиях в изучаемую выборку были включены пациенты с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, в 26–недельном двойном слепом рандомизированном исследовании POLARIS (Prospective Optimisation of Lipids by Atorvastatin or Rosuvastatin Investigated in high–risk Subjects with hypercholesterolaemia) было показано, что у пациентов среднего и пожилого возраста с ИБС или высоким коронарным риском розувастатин в дозе 40 мг/сут. более эффективно снижает уровень ХС ЛНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут. [44]. Сходным образом, по данным открытого рандомизированного исследования ECLIPSE (Evaluation to Compare Lipid lowering effects of rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subject: a Prospective Study of Efficacy and tolerability), целевой уровень ХС ЛНП через 24 нед. терапии был достигнут у 83,6% пациентов на фоне приема розувастатина в дозе 40 мг/сут. и у 74,6% лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут. [24]. Более высокая эффективность низкой дозировки розувастатина (по сравнению с аторвастатином в дозе 20 мг/сут.) у больных ИБС, пациентов с эквивалентами коронарного риска и у лиц с клиническими признаками атеросклероза была также выявлена в исследовании PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low dose of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin) [15].
Эффективность розувастатина у пациентов с острым коронарным синдромом изучена недостаточно [47]. Так, по данным открытого рандомизированного исследования SPACE ROCKET (Secondary Prevention of Acute Coronary Events–Reduction of Cholesterol to Key European Targets Trial), у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, розувастатин в дозе 10 мг/сут. в большей степени снижает ХС ЛНП и ТГ, чем симвастатин в дозе 40 мг/сут. Кроме того, на фоне терапии розувастатином чаще удается достичь целевых значений ХС ЛНП [31]. В исследовании CENTAURUS (Comparison of the Effects Noted in the ApoB/ApoA–I ratio Using Rosuvastatin and atorvastatin in patients with acute coronary Syndrome) было показано, что терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут. и аторвастатином в дозе 80 мг/сут. через 3 мес. в одинаковой степени снижает соотношение АпоВ/АпоАI у пациентов, перенесших острый коронарный синдром [41].
Влияние розувастатина на атеросклероз
магистральных артерий
В нескольких клинических испытаниях был проанализирован эффект розувастатина в отношении прогрессирования коронарного атеросклероза, измеряемого инструментальными методами. Так, по данным исследования ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound–Derived Coronary Atheroma Burgen), терапия розувастатином в дозе 40 мг в течение 2 лет вызывает умеренный регресс коронарного атеросклероза, верифицируемый при помощи интракоронарного ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения. Так, через 24 мес. лечения относительный объем атероматозных бляшек по коронарной артерии в целом уменьшился в среднем на 0,79%. В месте наибольшего сужения коронарной артерии объем бляшки уменьшился на 9,1%, а нормализованный общий объем атероматозных бляшек снизился в среднем на 6,8% (p<0,001 для всех трех показателей) [52]. Сходным образом в исследовании Y.J. Hong и соавт. данными интракоронарного УЗИ был подтвержден регресс атеросклеротических поражений коронарного русла на фоне терапии розувастатином в дозе 20 мг/сут. на протяжении 12 мес. [33]. В исследовании T. Soeda и соавт. при помощи компьютерной томографии были выявлены редукция общего объема атеросклеротических бляшек в венечных артериях и уменьшение объема липидного ядра по отношению к общему объему атеромы [65].
В двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании METEOR (Measuring Effects on Intima–Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) изучалось влияние терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут. в течение 24 мес. на толщину комплекса «интима–медиа» (ТИМ) сонных артерий (определяемую с помощью УЗИ в В–режиме) у лиц с умеренным повышением уровня ХС ЛНП и субклиническим каротидным атеросклерозом (ТИМ≥1,2 мм и < 3,5 мм). В группе плацебо было выявлено увеличение максимальной ТИМ в среднем на 0,0131 мм/год (95% ДИ 0,0087–0,0174) и недостоверное уменьшение ТИМ в группе розувастатина на –0,0014 мм в год (95% ДИ –0,0041–0,0014; p<0,001) [18].
Наконец, в 24–месячное рандомизированное двойное слепое исследование ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging Observation) включались пациенты с ХС ЛНП 2,6–6,5 ммоль/л, сужением одной из сонных артерий на 16–79% или наличием бляшки с богатым липидами некротическим ядром по данным дуплексного УЗИ и магнитно–резонансной томографии. Пациентам случайным образом назначалась терапия розувастатином в дозах 5 и 40 мг/сут. Толщина стенки сонных артерий достоверно не изменялась, однако терапия розувастатином в дозе 5 мг/сут. уменьшала объем богатого липидами некротического ядра атеросклеротических бляшек в сонных артериях на 17% (статистически недостоверно), а у пациентов, получавших высокую дозу розувастатина, объем некротического ядра уменьшился на 35,5% (p=0,006). Через 2 года терапии низкими и высокими дозами розувастатина отмечен регресс 75 и 90% бляшек соответственно. У пациентов, исходно не имевших бляшек с некротическим ядром, в процессе наблюдения таковые не появлялись [32].
Применение розувастатина при заболеваниях, непосредственно патогенетически не связанных с дислипидемией и атеросклерозом
магистральных артерий
В целом ряде экспериментальных и краткосрочных контролируемых клинических исследований были продемонстрированы эффекты розувастатина, отличные от его воздействия на биосинтез холестерина (так называемое «плейотропное действие») и потенциально способные благоприятно повлиять на течение различных сердечно–сосудистых заболеваний [45]. Так, установлено, что розувастатин стимулирует продукцию эндогенного оксида азота (NO) в сосудистой стенке и улучшает функцию эндотелия [30]. Другие авторы показали, что розувастатин обладает противовоспалительным действием (об этом свидетельствует снижение под влиянием рассматриваемого препарата уровня высокочувствительного С–реактивного белка) [50]. Кроме того, розувастатин блокирует агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, препятствуя таким образом образованию тромбов в месте повреждения эндотелия [42]. Вместе с тем, к настоящему времени завершены лишь относительно немногочисленные проспективные клинические испытания, призванные оценить влияние плейотропных эффектов розувастатина на жесткие конечные точки.
Применение розувастатина при хронической сердечной недостаточности (ХСН)
Данные ретроспективных исследований, а также анализ подгрупп многоцентровых клинических испытаний показали, что применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы уменьшает риск развития ХСН [53]. Данные нескольких небольших контролируемых исследований также показали, что розувастатин может оказывать благоприятное воздействие на сердечно–сосудистую систему при ХСН. Так, по данным S. Erbs и соавт., розувастатин у пациентов с ХСН активирует циркулирующие прогениторные клетки, что способствует улучшению функции эндотелия, васкуляризации миокарда и, в конечном итоге, повышению его сократительной способности [20]. В другом исследовании было показано, что розувастатин у больных с систолической ХСН снижает содержание миелопероксидазы в плазме крови, уменьшая таким образом выраженность воспалительной реакции [8].
Первым обширным проспективным рандомизированным контролируемым клиническим исследованием, в котором было изучено влияние статинов на выживаемость больных с тяжелой сердечной недостаточностью ишемической этиологии, стало исследование CORONA (COntrolled ROsuvastatin in multiNAtional Trial in Heart Failure). В него были включены 5011 пациентов (средний возраст 73 года) с хронической манифестной сердечной недостаточностью (ФК II–IV по NYHA), левожелудочковой фракцией выброса ≤40% (или ≤35% у пациентов с ХСН II ФК по NYHA), не нуждающиеся в назначении препаратов, снижающих холестерин. При рандомизации 2514 больным был назначен розувастатин в дозе 10 мг/сут., а 2497 пациентов получали плацебо. Медиана длительности наблюдения составила 32,8 мес. Первичная комбинированная конечная точка (смерть от сердечно–сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт) была зарегистрирована у 692 пациентов, получавших розувастатин, и у 732 больных в группе плацебо (отношение рисков 0,92; 95% ДИ 0,83–1,02; p=0,12). Не было выявлено различий между группами розувастатина и плацебо по частоте коронарных событий и сердечно–сосудистой смертности [37]. Сходным образом результаты другого многоцентрового проспективного исследования GISSI–HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico – Insufficienza cardiaca) показали, что у больных ХСН II–IV ФК по NYHA (2285 пациентов в группе розувастатина и 2289 больных в группе плацебо; средний возраст 68 лет; медиана продолжительности проспективного наблюдения 3,9 года) терапия розувастатином в дозе 10 мг/сут. не снижает смертность и не уменьшает частоту госпитализации [28]. Последующий анализ показал, что в группе розувастатина отмечалась меньшая частота возникновения фибрилляции предсердий [46], однако интерпретировать эти данные следует с осторожностью. Соответственно, в настоящее время нет оснований утверждать, что терапия розувастатином положительно влияет на прогноз больных ХСН.
Безопасность розувастатина
Проведенные в последние годы исследования показали достаточный уровень безопасности применения рекомендуемых дозировок розувастатина в повседневной клинической практике [7,14,25,35]. Неблагоприятные эффекты розувастатина (головная боль, головокружение, астенический синдром; фарингит; менее часто – ринит, синусит; запор, тошнота, боли в животе, диспепсия; миалгия, артралгия, артрит, мышечный гипертонус, боль в спине; кожная сыпь, ангионевротический отек) наблюдаются нечасто и в большинстве случаев не становятся препятствием к приему препарата. Частота нежелательных эффектов розувастатина (включая обратимое преходящее дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз) не превышает таковую у иных статинов [68]. Не получили подтверждения данные о неблагоприятном влиянии розувастатина на почечную функцию [38,40,67].
Розувастатин существенно менее липофилен, чем другие ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы [45], в связи с чем миопатия и рабдомиолиз при назначении розувастатина наблюдаются редко. Частота дисфункции скелетных мышц при терапии розувастатином и при использовании других статинов является сопоставимой [27]. Тем не менее у пациентов, принимающих розувастатин, необходимо регулярно контролировать уровень КФК. При повышении активности последней более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия розувастатином должна быть приостановлена [6]. В дальнейшем возможно повторное назначение препарата в меньшей дозе при условии регулярного контроля содержания КФК в крови. В случае повторного развития миопатии возможно назначение розувастатина в дозе 5–10 мг/сут. через день [51,54].
Заключение
Розувастатин (Мертенил) представляет собой действенный ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы, по своей гиполипидемической активности превосходящий другие препараты данной фармакологической группы. Высокая эффективность и хорошая переносимость розувастатина подтверждены в целом ряде контролируемых клинических испытаний. Благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства минимизируют риск нежелательных эффектов и лекарственных взаимодействий. Соответственно, можно рекомендовать более активное применение розувастатина для снижения уровня холестерина у разных групп пациентов.
1 В соответствии с российскими национальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза целевые уровни ХС ЛНП для пациентов с острым коронарным синдромом составляют менее 2,0 ммоль/л ; целевые уровни холестерина и ХС ЛНП для других категорий больных однозначно не указаны [2]. Согласно последним рекомендациям Европейского кардиологического общества, для пациентов с умеренным, высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском целевые значения ХС ЛНП составляют соответственно менее 3 ммоль/л (<~ 115 мг/дл), менее 2,5 ммоль/л (<~100 мг/дл) и менее 1,8 ммоль/л (<~70 мг/дл) [21,22].
Литература
1. Бубнова М.Г. Профилактика атеросклероза: цели гиполипидемической терапии и реальные возможности розувастатина // CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. – 2010. – Vol.11 http://www.consilium–medicum.com.ua/issues/1/60/480/
2. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр). Москва, 2009. (http://www.cardiosite.ru/articles/Article.aspx?articleid=10046&rubricid=13)
3. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. – 2011. – № 12. – С. 772–778.
4. Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбы с атеросклерозом // Фарматека. – 2004. – № 14 (91). http://www.pharmateca.ru/cgi–bin/statyi.pl?sid=422&mid=1085056570&magid= 37&full=1.
5. Лоу М.Р., Уальд Н.Дж., Радника А.Р. Количественный эффект статинов на содержание холестерина липопротеидов низкой плотности, риск развития ишемической болезни сердца и инсультов (систематический обзор и метаанализ) // РМЖ. – 2011. – № 12. – С. 783–789.
6. Розувастатин (Rosuvastatin): инструкция, применение и формула. http://www.rlsnet.ru/ mnn_index_id_3234.htm.
7. Alsheikh–Ali A.A., Ambrose M.S., Kuvin J.T., Karas R.H. The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice: a postmarketing analysis // Circulation. – 2005. –Vol. 14;111(23). – P. 051–3057.
8. Andreou I., Tousoulis D., Miliou A. et al. Effects of rosuvastatin on myeloperoxidase levels in patients with chronic heart failure: a randomized placebo–controlled study // Atherosclerosis. – 2010. – Vol.1.194–8. Epub 2009 Nov 10.
9. Ballantyne C.M., Bertolami M., Hernandez Garcia H.R., et al. Achieving LDL cholesterol, non–HDL cholesterol, and apolipoprotien B target levels in high–risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151. – P. 975.e1–e9.
10. Berne C., Siewert–Delle A., and URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study // Cardiovasc. Diabetol. – 2005. – Vol. 4. – P. 7.
11. Betteridge D.J., Gibson J.M., Sager P.T. Comparison of effectiveness of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined C–reactive protein (< 2 mg/l) and low–density lipoprotein cholesterol (< 70 mg/dl) targets in patients with type 2 diabetes mellitus (from the ANDROMEDA study) // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – P.1245–1248.
12. Binbrek A.S., Elis A., Al–Zaibag M. et al. Rosuvastatin versus atorvastatin in achieving lipid goals in patients at high risk for cardiovascular disease in clinical practice: a randomized, open–label, parallel–group, multicenter study (DISCOVERY Alpha Study) // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. – 2006. – Vol. 67. – P.21–43.
13. Busti A.J., Bain A.M., Hall R.G. et al. Effects of atazanavir/ritonavir or fosamprenavir/ritonavir on the pharmacokinetics of rosuvastatin // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2008. –Vol. 51(6). – P.605–610.
14. Chan K.L., Teo K., Dumesnil J.G. et al. Effect of Lipid Lowering With Rosuvastatin on Progression of Aortic Stenosis. Results of the Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring Effects of Rosuvastatin (ASTRONOMER) Trial // Circulation. – 2010. – Vol.121. – P.306–314.
15. Clearfield M., Kallend D., Palmer M. Efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg versus atorvastatin 20 mg: results of the PULSAR study // Atheroscler. (Suppl). – 2005. – Vol. 6. – P.104.
16. Cooper K.J., Martin P.D., Dane A.L. et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 59(1). – P. 51–56.
17. Cooper K.J., Martin P.D., Dane A.L. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 58(8). – P.527–531.
18. Crouse J.R. III, Raichlen J.S., Riley W.A. et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima–media thickness in low–risk individuals with subclinical atherosclerosis // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P.1344–1353.
19. Danchin N., Chadarevian R., Gayet J–L. et al. Compared with atorvastatin at a dose of 10 mg per day rosuvastatin was more effective to reach an LDL goal of < 1.00 g/l in high cardiovascular risk patients (ARIANE study) // Ann. Cardiol. Angiol (Paris). – 2007. –Vol. 56. – P. 82–87.
20. Erbs S., Beck E.B., Linke A. et al. High–dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vasculogenesis, corrects endothelial function, and improves cardiac remodeling–results from a randomized, double–blind, and placebo–controlled study // Int. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 7;146(1). – P. 56–63. Epub 2010 Mar 16.
21. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart Journal. – 2011. – Vol. 32. – P. 1769–1818.
22. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) // Eur. Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehs092.
23. Everett B.M., Glynn R.J., MacFadyen J.G., Ridker P.M. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C–reactive protein: justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 143–150.
24. Faergeman O., Hill L., Windler E. et al. Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force–titrated in patients with primary hypercholesterolemia. Results from the ECLIPSE Study // Cardiol. – 2008. – Vol. 111. – P. 219–228.
25. Fellström B.C., Jardine A.G., Schmieder R.E. et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P.1395–1407.
26. Ferdinand K.C., Clarck L.T., Watson K.E. et al. Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin in African–American patients in a six–week trial // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 229–235.
27. García Rodríguez L.A., Herings R., Johansson S. Use of multiple international healthcare databases for the detection of rare drug–associated outcomes: a pharmacoepidemiological programme comparing rosuvastatin with other marketed statins // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2010. –Vol. 19(12). – P. 1218–1224.
28. GISSI–HF investigators Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI–HF trial): a randomised, double–blind, placebo–controlled trial // Lancet. – 2008. – Vol. 372. – P. 1231–1239.
29. Glynn R.J., Danielson E., Fonseca F.A. et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 1851–1861.
30. Grosser N., Erdmann K., Hemmerle A. et al. Rosuvastatin upregulates the antioxidant defense protein heme oxygenase–1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol. 325. – P.871–876.
31. Hall A.S., Jackson B.M., Farrin A.J. et al. SPACE ROCKET Trial Group. A randomized, controlled trial of simvastatin versus rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction: the Secondary Prevention of Acute Coronary Events––Reduction of Cholesterol to Key European Targets Trial // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2009. – Vol. 16. – P. 712–721.
32. Hatsukami T.S., Zhao X–Q., Kraiss L.W. et al. Assessment of rosuvastatin treatment on carotid atherosclerosis in moderately hypercholesterolemic subjects using high–resolution magnetic resonance imaging // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26 (Suppl). – P. 626.
33. Hong Y. J., Jeong M.H., Hachinohe D. et al. Comparison of Effects of Rosuvastatin and Atorvastatin on Plaque Regression in Korean Patients With Untreated Intermediate Coronary Stenosis // Circ. J. – 2011. – Vol. 75. – P. 398–406.
34. Insull W.Jr., Ghali J.K., Hassman D.R. et al. Achieving low–density lipoprotein cholesterol goals in high–risk patients in managed care: comparison of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin in the SOLAR trial // Mayo Clin. Proc. – 2007. – Vol. 82. – P. 543–550.
35. Jassal D.S., Bhagirath K.M, Karlstedtt E. Evaluating the effectiveness of rosuvastatin in preventing the progression of diastolic dysfunction in aortic stenosis: A substudy of the aortic stenosis progression observation measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER)study // Cardiovasc. Ultrasound. – 2011. – 9:5 (http://www.cardiovascularultrasound.com/content/9/1/5).
36. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR trial) // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 92. – P.152–160.
37. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 2248–2261.
38. Koenig W., Ridker P.M.. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European systematic coronary risk evaluation risk >5% or Framingham risk > 20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities // Eur. Heart J. –2011. – Vol. 32. – P.75–83.
39. Kostapanos M.S., Milionis H.J., Agouridis A.D. et al. Rosuvastatin treatment is associated with an increase in insulin resistance in hyperlipidaemic patients with impaired fasting glucose // Int. J. Clin. Pract. – 2009. – Vol. 63. – P. 1308–1313.
40. Kostapanos M.S., Milionis H.J., Elisaf M.S. An overview of the extra–lipid effects of rosuvastatin // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 13(3). – P. 157–174.
41. Lablanche J.M., Danchin N., Farnier M. et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on the apolipoprotein B/apolipoprotein A–1 ratio in patients with an acute coronary syndrome: The CENTAURUS trial design // Arch. Cardiovasc. Dis. – 2008. – Vol. 101. – P.399–406.
42. Laumen H., Skurk T., Hauner H. et al. The HMG–CoA reductase inhibitor rosuvastatin inhibits plasminogen activator inhibitor–1 expression and secretion in human adipocytes // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 196. – P.565–573.
43. Lee E., Ryan S., Birmingham B. et al. Rosuvastatin pharmacokinetics and pharmacogenetics in white and Asian subjects residing in the same environment // Clin. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 78(4). – P. 330–341.
44. Leiter L.A., Rosenson R.S., Stein E. et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high–risk patients with hypercholesterolemia: Results of the POLARIS study // Atherosclerosis. – 2007. – Vol. 194. – P.e154–164.
45. Luva A., Mbagaya W., Hall A.S., Barth J.H. Rosuvastatin: A Review of the Pharmacology and Clinical Effectiveness in Cardiovascular Disease. Clinical Medicine Insights // Cardiol. – 2012. – Vol. 6. – P. 17–33 (http://www.la–press.com).
46. Maggioni A.P, Fabbri G., Lucci D. et al. Effects of rosuvastatin on atrial fibrillation occurrence: ancillary results of the GISSI–HF trial // Eur. Heart J. – 2009. – Vol. 30. – P. 2327–2336.
47. Maroo B.P., Lavie C.J., Milani R.V. Secondary prevention of coronary heart disease in elderly patients following myocardial infarction: are all HMG–CoA reductase inhibitors alike? // Drugs Aging. – 2008. – Vol. 25(8). – P.649–664.
48. Martin P.D., Kemp J., Dane A.L. et al. No effect of rosuvastatin on the pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 42(12). – P.1352–1357.
49. Martin P.D., Warwick M.J., Dane A.L. et al. Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of rosuvastatin in healthy adult male volunteers // Clin. Ther. – 2003. – Vol. 25(11). – P. 2822–2835.
50. Mayer C., Gruber H.J., Landl E.M. et al. Rosuvastatin reduces interleukin–6–induced expression of C–reactive protein in human hepatocytes in a STAT3– and C/EBP–dependent fashion // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol. 45. – P. 319–327.
51. Meek C., Wierzbicki A.S., Jewkes C. et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5 mg therapy in statin intolerant patients: an observational study // Curr. Med. Res. Opin. – 2012. – Vol. 28(3). – P. 371–378.
52. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi .I. et al. Effect of very high–intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P.1556–1565.
53. Pedersen T.R. Pleiotropic effects of statins: evidence against benefits beyond LDL–cholesterol lowering // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2010. – Vol.10 (Suppl 1). – P.10–17.
54. Rallidis L.S. Fountoulaki K., Anastasiou–Nana M. Managing the underestimated risk of statin–associated myopathy // Int. J. Cardiol. – 2011. –Vol. 1 [Epub ahead of print].
55. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A., et al. Reduction in C–reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P.1175–1182.
56. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C–reactive protein // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P.2195–2207.
57. Ridker P.M., Fonseca F.A.H., Genest J. et al. Baseline characteristics of participants in the JUPITER trial, a randomized placebo–controlled primary prevention trial of statin therapy among individuals with low low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – P.1659–1664.
58. Ridker P.M., MacFadyen J., Cressman M. et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high–sensitivity C–reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention–an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55. – P. 1266–1273.
59. Schuster H., Barter P.J., Stender S. et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY I) study // Am. Heart J. – 2004. – Vol. 147. – P. 705–712.
60. Schuster H., Fox J.C. Investigating cardiovascular risk reduction–the Rosuvastatin GALAXY Programme // Expert. Opin. Pharmacother. – 2004. – Vol. 5(5). – P.1187–1200.
61. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. – 2007. – Vol. 5(2). – P.177–193.
62. Simonson S.G., Martin P.D., Mitchell P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosuvastatin in subjects with hepatic impairment // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2003. – Vol. 58(10). – P.669–675.
63. Simonson S.G., Martin P.D., Mitchell P.D. et al. Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics // J. Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 45(8). – P. 927–934.
64. Simonson S.G., Martin P.D., Warwick M.J. et al. The effect of rosuvastatin on oestrogen & progestin pharmacokinetics in healthy women taking an oral contraceptive // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2004. – Vol. 57(3). – P. 279–286.
65. Soeda T., Uemura S., Okayama S. et al. Intensive Lipid–Lowering Therapy With Rosuvastatin Stabilizes Lipid–Rich Coronary Plaques (Evaluation Using Dual–Source Computed Tomography) // Circ. J. – 2011. – Vol. 75. – P. 2621–2627.
66. Stalenhoef A.F.H., Ballantyne C.M., Sarti C., et al. COmparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P.2664–2672.
67. Stein E.A., Vidt D.G., Shepherd J. et al. Renal safety of intensive cholesterol–lowering treatment with rosuvastatin: a retrospective analysis of renal adverse events among 40,600 participants in the rosuvastatin clinical development program // Atherosclerosis. – 2012. – Vol. 221(2). – P.471–477.
68. Toth P.P., Dayspring T.D. Drug safety evaluation of rosuvastatin // Expert. Opin. Drug. Saf. – 2011. – Vol. 10(6). – P.969–986.
69. Weng T.C., Yang Y.H., Lin S.J., Tai S.H. A systematic review and meta–analysis on the therapeutic equivalence of statins // J. Clin. Pharm. Ther. – 2010. – Vol. 35(2). – P.139–151.
70. Wolffenbuttel B.H.R., Franken A.A.M., Vincent H.H. Cholesterol–lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes – CORALL study // J. Intern. Med. – 2005. – Vol. 257. – P.531–539.
