Выживаемость биологической и таргетной терапии у пациентов с анкилозирующим спондилитом в клинической практике

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Выживаемость биологической и таргетной терапии у пациентов с анкилозирующим спондилитом в клинической практике

string(5) "77916"

Ревматология

29 марта 2024

Пожаров И.В. 1, 2
Акимова Е.С. 3

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Цель исследования: оценить и сравнить выживаемость биологической терапии, найти предикторы ее отмены у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС) в условиях клинической практики.

Материал и методы: проведено когортное исследование, проанализировано 557 эпизодов лечения генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) или ингибиторами янус-киназ (иЯК) взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом АС. Пациенты принимали адалимумаб (АДА), этанерцепт (ЭТ), инфликсимаб, голимумаб (ГОЛ), цертолизумаба пэгол (ЦП), нетакимаб (НЕТ), секукинумаб, иксекизумаб, тофацитиниб, барицитиниб в дозах и путем введения согласно официальной инструкции к препаратам. Первичная конечная точка — прекращение приема ГИБП. Прекращение лечения определялось как прерывание лечения на период ≥2 мес. Сравнивали медианы выживаемости ГИБП, оценивали риски отмены ГИБП в сравнении с адалимумабом. Анализировали предикторы прекращения приема ГИБП.

Результаты исследования: при анализе выживаемости ГИБП наибольшей медианой выживаемости 54,77±15,58 (95% доверительный интервал (ДИ) 24,24–85,30) мес., а также средним сроком отмены 58,59±7,26 (95% ДИ 44,34–72,82) мес. обладал АДА. Риски отмены ЭТ, ГОЛ, ЦП, НЕТ и иЯК оказались статистически значимо выше, чем АДА: отношение рисков (ОР) составило 2,12 (95% ДИ 1,36–3,29), 1,34 (95% ДИ 1,16–1,55), 1,16 (95% ДИ 1,01–1,32), 1,19 (95% ДИ 1,07–1,32) и 1,25 (95% ДИ 1,13–1,39) соответственно.

Предикторами отмены ГИБП явились прием глюкокортикоидов в анамнезе или на момент приема ГИБП, регулярный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, срок, прошедший с появления симптомов заболевания до момента начала лечения первым биологическим или таргетным препаратом, порядковый номер принимаемого ГИБП. Прием АДА в качестве первого ГИБП, напротив, снижал риск отмены ГИБП.

Заключение: выживаемость разных ГИБП в клинической практике неодинакова, наилучшие результаты в нашем исследовании показал АДА. Полученные результаты можно учитывать при выборе ГИБП в клинической практике.

Ключевые слова: ГИБП, анкилозирующий спондилит, выживаемость терапии, клиническая практика.

Survival rate of patients with ankylosing spondylitis during biological and targeted therapy in clinical practice

I.V. Pozharov^1,2, E.S. Akimova³

¹M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

²Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

³Russian University of Medicine, Moscow

Aim: to evaluate and compare the survival rate during biological therapy, as well as to find predictors of its withdrawal in patients with ankylosing spondylitis (AS) in clinical practice.

Patients and Methods: a cohort study was conducted, in which 557 episodes of treatment with genetically engineered biological drugs (GEBDs) or Janus kinase inhibitors (JAKi) in adult patients with a confirmed AS diagnosis were analyzed. Patients received adalimumab (ADA), etanercept (ETN), infliximab, golimumab (GOL), certolizumab pegol (CP), netakimab (NTK), secukinumab, ixekizumab, tofacitinib, baricitinib in doses and routes of administration according to the official patient information leaflet. The primary endpoint was GEBD discontinuation. This discontinuation was defined as treatment interruption for a period of ≥2 months. The median survival rates of GEBD were compared, and the GEBD discontinuation risks were assessed versus ADA, as well as its predictors were also analyzed.

Results: when analyzing the GEBD survival rate, ADA had the highest median survival — 54.77±15.58 months (95% CI, 24.24–85.30 months), as well as an average withdrawal period of 58.59±7.26 months (95% CI, 44.34–72.82 months). The risks of withdrawal of ETN, GOL, CP, NTK and JAKi were statistically significantly higher than ADA: the risk ratio (RR) was 2.12 (95% CI 1.36–3.29), 1.34 (95% CI 1.16–1.55), 1.16 (95% CI 1.01–1.32), 1.19 (95% CI 1.07–1.32) and 1.25 (95% CI 1.13–1.39), respectively.

The predictors of GEBD discontinuation were the following: glucocorticoid (GC) intake in the history or during GEBD administration; the regular intake of NSAIDs; the period elapsed fr om the disease onset until the start of treatment with the first biological or targeted drug; the serial number of the GEBD. ADA intake as the first GEBD, on the contrary, reduced the risk of GEBD discontinuation.

Conclusion: our study noted that the survival rate of different GEBDs in clinical practice was different, wh ere ADA showed the best results. Therefore, the obtained results can be taken into account when choosing GEBD in clinical practice.

Keywords: GEBD, ankylosing spondylitis, survival rate, clinical practice.

For citation: Pozharov I.V., Akimova E.S. Survival rate of patients with ankylosing spondylitis during biological and targeted therapy in clinical practice. RMJ. 2024;3:16–21.

Для цитирования: Пожаров И.В., Акимова Е.С. Выживаемость биологической и таргетной терапии у пациентов с анкилозирующим спондилитом в клинической практике. РМЖ. 2024;3:16-21.

Введение

Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз и частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1].

К настоящему времени для лечения АС в Российской Федерации без учета биоаналогов зарегистрировано 8 генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) (адалимумаб (АДА), этанерцепт (ЭТ), инфликсимаб (ИНФ), голимумаб (ГОЛ), цертолизумаба пэгол (ЦП), нетакимаб (НЕТ), секукинумаб (СЕК), иксекизумаб (ИКС)) и 2 таргетных синтетических препарата (тофацитиниб (ТОФ), упадацитиниб (УПА)) из группы ингибиторов янус-киназ (иЯК). ТОФ назначается решением врачебной комиссии. В реальной клинической практике при выборе оптимальной стратегии лечения информация о выживаемости ГИБП является одним из ключевых факторов оценки сравнительной клинической эффективности и безопасности [2].

Выживаемость ГИБП определяется как время от начала биологической терапии до ее прекращения по каким-либо причинам, в том числе в результате перехода на другой ГИБП. Это интегральная характеристика, отражающая эффективность, переносимость и общую приемлемость препарата для пациента и врача [3]. Выживаемость терапии не может быть исследована в рандомизированных клинических исследованиях, так как в них она определяется дизайном исследования. Анализ причин отмены ГИБП и таргетных препаратов в перспективе может позволить использовать их более рационально, с учетом индивидуальных особенностей пациентов [4].

Цель исследования: оценить и сравнить выживаемость биологической терапии, найти предикторы отмены у пациентов с АС в условиях клинической практики.

Материал и методы

Нами проведено когортное исследование, основанное на ретроспективном анализе данных медицинской документации о 557 эпизодах лечения ГИБП, включающих результаты клинического, лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов с подтвержденным диагнозом АС, установленным согласно диагностическим критериям (ASAS, 2009). Диагноз у 25 пациентов трактовался как аксиальный спондилоартрит (АксСпА). Обследованные пациенты длительное время находились на диспансерном учете в одних и тех же лечебных учреждениях и хотя бы однократно госпитализировались для оценки активности заболевания и коррекции терапии в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского в период с 04.2018 по 08.2023, что обеспечило возможность включения их в исследование. Пациенты принимали ИНФ, ГОЛ, ЦП, НЕТ, СЕК, ИКС, ТОФ, БАР в дозах и путем введения согласно официальной инструкции к препаратам.

Критериями невключения являлись: наличие инфекционных, онкологических (в том числе лимфопролиферативных) и других ревматологических заболеваний, тяжелой дыхательной, печеночной, почечной недостаточности, проводимая анти-В-клеточная терапия.

Ретроспективно собраны данные на момент проведения анализа о диагнозе, возрасте, поле, времени, прошедшем от начала заболевания до верификации диагноза, времени, прошедшем от начала заболевания до начала лечения первым биологическим препаратом, наличии HLA-B27, особенностях течения заболевания, причинах прекращения приема биологических препаратов, лекарственный анамнез во время приема биологических препаратов, включая прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) (таких как метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид), данные о наличии вредных привычек (курение), сопутствующих заболеваний, осложнений основного заболевания, приеме ГИБП в анамнезе, наличии или отсутствии рентгенологических изменений крестцово-подвздошных суставов в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями 2019 г., наличии или отсутствии внеаксиальных и внескелетных проявлений и другие характеристики.

Первичная конечная точка: прекращение приема ГИБП. Прекращение лечения определялось как прерывание лечения на период ≥2 мес.

Собраны данные о причине прекращения приема препарата по следующим предварительно определенным, взаимоисключающим категориям: первичная неэффективность, вторичная неэффективность, инфекции, аллергические реакции (местные и общие), иные медицинские причины, включая беременность, а также немедицинские причины, включая экономически обусловленные. Термин «первичная неэффективность» определялся как улучшение менее чем на 50% или как оценка более 2 баллов по шкале BASDAI через 3 мес. после начала лечения биологическим препаратом и каждые 6 мес. после этого. Термин «вторичная неэффективность» определялся как потеря первоначального ответа на биологический препарат в течение последующих 6 мес.

Проведен анализ выживаемости с оценкой рисков отмены ГИБП в сравнении с АДА. Проанализированы предикторы прекращения приема ГИБП, которые включали характеристики случаев приема ГИБП.

Статистический анализ проводили с применением пакета программ SPSS Statistics 26.0 (IBM Corp., США). Данные с неправильным распределением, обработанные с помощью непараметрических методов, представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [IQR]. Категориальные показатели представлены в виде абсолютных (n) и процентных (%) значений количества. Выживаемость ГИБП представлена с помощью кривых Каплана — Мейера, оценка значимости моделей проводилась с помощью лог-ранк критерия Мантеля — Кокса. С помощью метода регрессии Кокса в результате отбора предикторов методом исключения по Вальду выявлены факторы, оказавшие статистически значимое влияние на выживаемость ГИБП. Сравнение выживаемости ГИБП в зависимости от наличия или отсутствия данных факторов, оценка значимости моделей проводилась с помощью лог-ранк критерия Мантеля — Кокса. Оценка отношения рисков (ОР) прекращения лечения биологическими препаратами в сравнении с АДА проводилась с помощью метода регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при р≤0,05.

Результаты исследования

Общая характеристика рассмотренных случаев приема ГИБП представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика случаев лечения ГИБП

Окончание таблицы 1

При анализе выживаемости ГИБП выявлено, что АДА имел большие медиану выживаемости — 54,77±15,58 (95% ДИ 24,24–85,30) мес. и средний срок отмены — 58,59±7,26 (95% ДИ 44,34–72,82) мес. в сравнении со всеми остальными ГИБП и иЯК. Медиана выживаемости ИНФ составила 20,27±2,43 (95% ДИ 43,93±7,64) мес. Выживаемость ГИБП представлена с помощью кривой Каплана — Мейера на рисунке 1.

Рис. 1. Выживаемость ГИБП

Модель оценена с помощью лог-ранк критерия Мантеля — Кокса, статистически значима (р<0,001). Горизонтальной красной линией обозначена медиана выживаемости ГИБП, соответствующая предполагаемому сроку отмены не менее чем в 50% случаев приема конкретного ГИБП.

Риск отмены АДА оказался статистически значимо ниже, чем риск отмены ЭТ, ГОЛ, ЦП, НЕТ и иЯК. При этом риски отмены СЕК и ИНФ не были достоверно выше риска отмены АДА. ОР и статистическая значимость выявленных различий в выживаемости ГИБП приведены в таблице 2.

Таблица 2. Риски отмены ГИБП в сравнении с АДА

При оценке комплексного влияния факторов на риск отмены ГИБП у пациентов с АС с помощью метода регрессии Кокса в результате отбора предикторов методом исключения по Вальду выявлено, что с риском отмены ГИБП ассоциированы следующие факторы. Прием глюкокортикоидов на момент осмотра или в анамнезе в 1,73 раза (95% ДИ 1,18–2,53; р=0,005) увеличивал риск отмены ГИБП, а регулярный прием НПВП — в 1,34 раза (95% ДИ 1,02–1,76; р=0,037). Кроме того, риск отмены статистически значимо увеличивался при увеличении порядкового номера ГИБП на одно значение в 1,2 раза (95% ДИ 1,06–1,3; р=0,004). Зависимость риска отмены от порядкового номера ГИБП отражена на рисунке 2. Риск отмены уменьшался в 1,5 раза (95% ДИ 0,49–0,96; р=0,026), если первым назначался АДА. Влияние остальных проанализированных факторов не было статистически значимо (р>0,05).

Рис. 2. Риски отмены ГИБП с учетом изучаемых факторов в сравнении с базовым риском

Зависимость выживаемости ГИБП от порядкового номера препарата представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Зависимость выживаемости ГИБП от порядкового номера препарата

Обсуждение

Особенностью нашего исследования является преобладание наиболее тяжелой группы пациентов с АС, требующих стационарного лечения, включающей в себя большое число так называемых «труднолечимых» пациентов, имеющих в анамнезе неэффективность ≥2 (11,6%) и ≥4 ГИБП (2,32%), что выше, чем в недавно опубликованной работе Ш.Ф. Эрдес и др. [5]. Выявлена четкая зависимость риска отмены от линии ГИБП, что согласуется с работами других авторов [6–10]. Также необходимо отметить высокую частоту отмены ГИБП (42,2%), в том числе по немедицинским (включая административные) причинам (36,8%). Наилучшие результаты в нашем исследовании показал АДА, что частично может быть обусловлено его наиболее частым назначением в 1-й линии терапии (75,8%). На этом фоне относительно неплохие результаты продемонстрировали ингибиторы интерлейкина 17: НЕТ назначался в 1-й линии в 52,5% случаев, СЕК — в 38,7%, ИКС — в 23,0%. Сопоставимые результаты показало исследование S. Alonso et al. [11], в отличие от данных T. Rusman et al. [12], в работе которых существенного влияния возраста на риск отмены ГИБП получено не было. Как и в работе X. Michelena et al. [13], рентгенологический статус не влиял на выживаемость ГИБП, что, вероятно, может быть связано с относительно поздней инициацией лечения: срок от постановки диагноза до инициации составил 23,0 (5,0–87,0) мес.

Среди выявленных нами предикторов отмены ГИБП у пациентов с АС прием глюкокортикоидов в анамнезе и на момент приема ГИБП, а также постоянный прием НПВП, по нашему мнению, в большей степени отражают высокую активность заболевания у данной группы пациентов.

Заключение

Выживаемость разных ГИБП в клинической практике неодинакова, наилучшие результаты в нашем исследовании показал АДА. Выявлены предикторы отмены ГИБТ у пациентов с АС. Данные результаты необходимо учитывать при выборе ГИБП в клинической практике.

Ретроспективный характер настоящего исследования, проведенного в одном центре, связан с некоторыми ограничениями, включая неполные данные и нестандартизованный объем обследования. Выбор ГИБП и иЯК зависел от клинических и экономических факторов, включая предпочтения пациента и врача. Другим ограничением была характеристика относительно небольшой и этнически однородной выборки пациентов, которые проживали в одном регионе и наблюдались в одних и тех же лечебных учреждениях, имели сравнительно одинаковый уровень жизни и доступности медицинской помощи. Однако наше исследование имеет сильные стороны — данные получены из реальной клинической практики, ретроспективно, за длительный промежуток времени, а также с поправкой на порядковый номер ГИБП.

1. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г. и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657–660. [Erdes S.F., Badokin V.V., Bochkova A.G. et al. On the terminology of spondyloarthritis. Nauchnо-prakticheskaya revmatologiya. 2015;53(6):657–660 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-657-660.
2. Дубинина Т.В., Гайдукова И.З., Соколова В.Д. и др. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов для лечения анкилозирующего спондилита: систематический обзор и метаанализ препаратов, зарегистрированных в РФ. Научно-практическая ревматология. 2020;58(6):646–657. [Dubinina T.V., Gaydukova I.Z., Sokolova V.D. et al. Effectiveness and safety of biologics for the treatment of ankylosing spondylitis: Systematic literature review and network meta-analysis of treatments registered in the Russian Federation. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2020;58(6):646–657 (in Russ.)]. DOI: 10.47360/1995-4484-2020-646-657.
3. Резюме Совета экспертов «Вопросы “выживаемости” генно-инженерных биологических препаратов и возможности переключения на секукинумаб при анкилозирующем сподилите в реальной клинической практике». Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):230–321. [Summary of the Council of Experts «Issues of «survival» of genetically engineered biological drugs and the possibility of switching to secukinumab for ankylosing spodylitis in real clinical practice.” Scientific and practical rheumatology. 2017;55(2):230–321 (in Russ.)].
4. Лыткина К.А., Лукина Г.В., Кольцова Е.Н. и др. Выживаемость биологической терапии у пациентов с псориатическим артритом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(11(II)):86–89. [Lytkina K.A., Lukina G.V., Koltsova E.N. et al. Biologic therapy survival in patients with psoriatic arthritis. RMJ. Medical Review. 2019;11(II):86–89 (in Russ.)].
5. Эрдес Ш.Ф., Сахарова К.В., Дубинина Т.В., Черкасова М.В. Клинические особенности больных анкилозирующим спондилитом с неэффективностью двух и более генно-инженерных биологических препаратов. Современная ревматология. 2023;17(3):30–36. [Erdes S.F., Sakharova K.V., Dubinina T.V., Cherkasova M.V. Clinical features of patients with ankylosing spondylitis with inefficacy of two or more biological disease modifying antirheumatic drugs. Modern Rheumatology Journal. 2023;17(3):30–36 (in Russ.)]. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-3-30-36.
6. Prior Español A., Sánchez Piedra C., Campos J. et al. Clinical factors associated with discontinuation of ts/bDMARDs in rheumatic patients from the BIOBADASER III registry. Scientific Reports. 2021;11(1):11091. DOI: 10.1038/s41598-021-90442-w.
7. Kang J.H., Park D.J., Lee J.W. et al. Drug survival rates of tumor necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Korean Med Sci. 2014;29(9):1205–1211. DOI: 10.3346/jkms.2014.29.9.1205.
8. Jeong H., Eun Y.H., Kim I.Y. et al. Drug survival of tumor necrosis factor α inhibitors in patients with ankylosing spondylitis in Korea. Korean J Intern Med. 2018;33(2):407–416. DOI: 10.3904/kjim.2016.042.
9. Lee J.W., Kang J.H., Yim Y.R. et al. Predictors of Switching Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Patients with Ankylosing Spondylitis. PLoS One. 2015;10(7):e0131864. DOI: 10.1371/journal.pone.0131864.
10. Lytkina K., Koltsova E., Rozochkina E. et al. Treatment survival on biologics in patients with axial spondyloarthritis — Data from Moscow Unified Arthritis Registry (MUAR). Ann Rheum Dis. 2021;80:731–732. DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.3642.
11. Alonso S., Villa I., Fernández S. et al. Multicenter Study of Secukinumab Survival and Safety in Spondyloarthritis and Psoriatic Arthritis: SEcukinumab in Cantabria and ASTURias Study. Front Med. (Lausanne). 2021;8:679009. DOI: 10.3389/fmed.2021.679009.
12. Rusman T., Ten Wolde S., Euser S.M. et al. Gender differences in retention rate of tumor necrosis factor alpha inhibitor treatment in ankylosing spondylitis: a retrospective cohort study in daily practice. Int J Rheum Dis. 2018;21(4):836–842. DOI: 10.1111/1756-185X.13271.
13. Michelena X., Zhao S.S., Dubash S. et al. Similar biologic drug response regardless of radiographic status in axial spondyloarthritis: data from the British Society for Rheumatology Biologics Register in Ankylosing Spondylitis registry. Rheumatology (Oxford). 2021;60(12):5795–5800. DOI: 10.1093/rheumatology/keab070.