Подводные камни генно-инженерной биологической терапии: клиническое наблюдение

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Подводные камни генно-инженерной биологической терапии: клиническое наблюдение

string(5) "77797"

Болезни дыхательных путей

162

29 марта 2024

ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

СПб ГБУЗ «ГМПБ No 2», Санкт-Петербург, Россия

ФГБОУ ВО СПбГУ, Санкт-Петербург, Россия

Бронхиальная астма (БА) характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью и является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. У 5–10% пациентов имеет место тяжелая БА, недостаточно контролируемая высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) и зачастую зависимая от пероральных ГКС. В настоящее время воздействие на специфические медиаторы, участвующие в воспалительном каскаде, с помощью высокоселективных биологических препаратов открывает возможность достижения оптимального контроля тяжелой БА 2-го типа. Несколько моноклональных антител, включая бенрализумаб, дупилумаб, меполизумаб, омализумаб, реслизумаб, тезепелумаб, были одобрены в качестве дополнительной поддерживающей терапии при тяжелой неконтролируемой эозинофильной астме. Эти биологические препараты высокоэффективны, способствуют уменьшению количества обострений БА, улучшению контроля над заболеванием и снижению потребности в системных ГКС. В целом биологические препараты хорошо переносятся пациентами, однако увеличивающееся число исследований реальной клинической практики показывает, что существует повышенный риск развития нежелательных явлений, связанных с применением таргетной терапии БА, в том числе аллергического характера. В статье представлено клиническое наблюдение пациентки с тяжелой БА, у которой после пятой инъекции препарата дупилумаб констатировали развитие нежелательного явления в виде покраснения и отека (по типу крапивницы) верхней половины туловища и лица. Информирование о рисках развития аллергических реакций и состояний, потенциально опасных для жизни пациента и ассоциированных с применением моноклональных антител, необходимо для их надлежащего и безопасного применения.

Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, эозинофильный фенотип, генно-инженерная биологическая терапия, таргетная терапия, моноклональные антитела, Т2-иммунный ответ, нежелательные явления, аллергические реакции, ангионевротический отек.

The pitfalls of genetically engineered biological therapy: case report

N.A. Kuzubova¹, O.N. Titova², D.B. Sklyarova¹, V.A. Volchkov³

¹City Multidisciplinary Hospital No. 2, St. Petersburg

²Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, St. Petersburg

³St. Petersburg State University, St. Petersburg

Asthma is a major health problem worldwide, characterized by high morbidity, mortality and a heavy economic burden. 5–10% of patients have severe asthma, insufficiently controlled by high doses of inhaled glucocorticoids (GCs), and commonly dependent on oral GCs. Currently, exposure to specific mediators involved in the inflammatory cascade with the help of highly selective biological drugs opens up the possibility of achieving optimal disease control in severe type 2 inflammation of asthma. Several monoclonal antibodies, including benralizumab, dupilumab, mepolizumab, omalizumab, reslizumab, and tezepelumab, have been approved as additional maintenance therapy in severe uncontrolled eosinophilic asthma. These biological drugs are highly effective, help to reduce the number of asthma exacerbations, improve disease control and reduce the need for systemic GCs. In general, biologic drugs are well tolerated by patients. However, an expanding number of studies of real clinical practice show that there is an increased risk of adverse events associated with the use of targeted therapy for asthma, including allergic ones. The article presents a clinical case of a female patient with severe asthma, who was diagnosed with the development of adverse events in the form of redness and swelling (by the urticaria type) of the upper half of the trunk and face after the fifth injection of dupilumab. Awareness concerning the risks of allergic reactions and conditions potentially life-threatening to the patient and associated with the use of monoclonal antibodies is necessary for their proper and safe use.

Keywords: severe asthma, eosinophilic phenotype, genetically engineered biological therapy, targeted therapy, monoclonal antibodies, type 2 immune response, adverse events, allergic reactions, angioedema.

For citation: Kuzubova N.A., Titova O.N., Sklyarova D.B., Volchkov V.A. The pitfalls of genetically engineered biological therapy: case report. RMJ. 2024;1:30–33.

Для цитирования: Кузубова Н.А., Титова О.Н., Склярова Д.Б., Волчков В.А. Подводные камни генно-инженерной биологической терапии: клиническое наблюдение. РМЖ. 2024;1:30-33.

Введение

Бронхиальная астма (БА) — распространенное респираторное заболевание, которым страдает около 350 млн человек по всему миру [1]. Примерно у 5–10% пациентов имеет место неконтролируемая, или тяжелая, БА (ТБА)¹. ТБА — астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на использование максимально оптимизированной терапии и лечение сопутствующей патологии, и ухудшается при снижении дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС)². Субоптимальный контроль БА может оказать существенное влияние на пациентов, приводя к увеличению числа обострений и госпитализаций, повышению смертности, снижению качества жизни и более высоким экономическим затратам на лечение [2]. Многие больные с ТБА применяют пероральные ГКС, использование которых в течение длительного времени провоцирует развитие таких осложнений, как гипергликемия, остеопороз, подавление функции надпочечников, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания и синдром Иценко — Кушинга [3].

Механизмы, вовлеченные в патогенез ТБА, весьма неоднородны, однако ведущая роль отводится Т2-воспалению [4]. Воздействие на специфические медиаторы, участвующие в Т2-воспалительном каскаде, с помощью таргетных препаратов открывает возможность достижения оптимального контроля ТБА. В последние годы наблюдается рост числа генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), одобренных для лечения ТБА [5]. В настоящее время доступны препараты, воздействующие на иммуноглобулин E (IgE) (омализумаб), интерлейкин (ИЛ) 5 (меполизумаб, реслизумаб), α-субъединицу рецептора ИЛ-5 (бенрализумаб), α-субъединицу рецептора ИЛ-4 / рецептора ИЛ-13 (дупилумаб) и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) (тезепелумаб). Рекомендации по выбору конкретного ГИБП зависят от нескольких факторов, таких как уровень общего IgE в сыворотке, количество эозинофилов в крови, сопутствующая патология. Подбор терапии осуществляется согласно национальным клиническим рекомендациям и доступности препаратов в каждой стране^1,2. При определении у пациента ТБА рекомендуется его направление в специализированный центр биологической терапии для фенотипического исследования и оценки возможности применения у него таргетной терапии¹ [2, 6].

Считается, что биологические препараты, используемые для лечения БА, имеют относительно благоприятный профиль безопасности; однако с увеличением количества данных фармаконадзора в отношении моноклональных антител увеличивается также и количество сообщений о нежелательных явлениях (НЯ) [7, 8].

Особое внимание вызывают риски развития таких потенциально опасных для жизни НЯ, как аллергические реакции и анафилактический шок, поскольку ГИБП могут проявлять антигенные свойства [9]. Симптомы, связанные с этими НЯ, включают бронхоспазм, гипотензию, синкопальное состояние, крапивницу, ангионевротический отек горла/языка, одышку, кашель, стеснение в груди, кожный ангионевротический отек и общий зуд. Также может возникнуть анафилактический шок — системная и опасная для жизни иммунная реакция, требующая немедленной медицинской помощи и специальных вмешательств, таких как внутримышечная инъекция адреналина.

В настоящее время специалисты предлагают относить моноклональные антитела для лечения ТБА в соответствии с их риском развития анафилаксии к следующим категориям: низкий риск (омализумаб, реслизумаб и бенрализумаб), очень низкий риск (меполизумаб) и чрезвычайно низкий риск (дупилумаб и, возможно, тезепелумаб) [10].

Аллергические реакции на биологические препараты чаще относят к серьезным НЯ (96,2% случаев), чем остальные НЯ (36,6% случаев) [8]. Так, S. Park et al. [8] были зафиксированы случаи летальных исходов вследствие анафилаксии на фоне терапии омализумабом (0,6%), бенрализумабом (1,2%), меполизумабом (2,1%). Согласно исследованию L. Cox et al. [11] среди 39 510 пациентов, получавших омализумаб, был выявлен 41 (0,09%) эпизод аллергической реакции, в 61% случаев произошедшей в первые 2 ч после приема одной из первых трех доз. К факторам риска развития анафилаксии вследствие приема омализумаба относят анафилактические реакции в анамнезе [12, 13]. В плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о реакциях гиперчувствительности при использовании бенрализумаба (крапивница, анафилаксия в одном случае) [12–14], дупилумаба (генерализованная крапивница, сыпь, анафилаксия) [12].

На основе базы данных было проведено ретроспективное исследование риска развития аллергических реакций, связанных с применением ГИБП для лечения ТБА (за период с января 2004 г. по сентябрь 2020 г.), зафиксировавшее более 2000 случаев анафилаксии среди пациентов, получавших омализумаб, бенрализумаб, меполизумаб, и ни одного случая среди пациентов, применявших дупилумаб [13]. Полученные результаты указывают на необходимость тщательного наблюдения за пациентами после введения таргетного препарата. Отсутствие случаев аллергических реакций среди пациентов, получавших дупилумаб, может быть связано со степенью гуманизации препарата. Среди пяти использованных ГИБП дупилумаб является единственным полностью человеческим моноклональным антителом, тогда как остальные препараты — это гуманизированные моноклональные антитела (IgGl) [15], включающие мышиные вариабельные участки, которые представляют собой ксеноантигены, способные вызывать реакции гиперчувствительности. Кроме того, они могут индуцировать синтез клинически значимых иммуноглобулинов типов IgG или IgM, отвечающих за образование иммунных комплексов, активацию каскада комплемента, синтез анафилотоксина и системное высвобождение медиаторов тучных клеток, связанных с клиническим фенотипом гиперчувствительности III типа или с немедленными реакциями, имитирующими клинические проявления гиперчувствительности I типа [16].

Обращает на себя внимание тот факт, что большая часть случаев анафилаксии, связанных с приемом ГИБП, отмечается у пациентов женского пола [17, 18]. Кроме того, более высокая частота анафилаксии наблюдается у пациентов в популяциях Южной Азии [19]. Однако для изучения этнических различий необходимы дальнейшие исследования.

Хотя в исследовании [13] среди пациентов, получавших дупилумаб, не было выявлено развития аллергических реакций, в литературе описано несколько случаев ангионевротического отека на фоне терапии этим препаратом [20, 21]. В качестве возможных причин развития ангионевротического отека на фоне терапии дупилумабом рассматриваются транзиторная гиперэозинофилия, вовлечение брадикининового или гистамин-опосредованного путей [20].

В развитии аллергических реакций на ГИБП может участвовать один или несколько иммунных механизмов [22]. IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности типа I обычно начинаются в первый час после приема лекарственного препарата, реакции позднего начала, опосредованные гиперчувствительностью типа II, III или IV, проявляются обычно через 6 ч после воздействия [23].

Реакции гиперчувствительности к биологическим препаратам могут быть направлены против вспомогательных веществ, содержащихся в них, а не против собственно моноклонального антитела. К этой категории относятся полисорбат и полиэтиленгликоль [24]. Полисорбат — неионное поверхностно-активное вещество, содержащееся во многих ГИБП, которое играет важную роль в предотвращении образования агрегатов. Полиэтиленгликоль является вспомогательным веществом, содержащимся в препаратах и замедляющим их плазменный клиренс. Гиперчувствительность к полиэтиленгликолю следует подозревать у лиц с аллергическими реакциями в анамнезе на косметику, различные классы лекарств и другие вещества, содержащие полиэтиленгликоль или изготовленные на его основе [24].

Представляем клиническое наблюдение пациентки с ТБА, у которой отмечено развитие НЯ на фоне введения препарата дупилумаб.

Клиническое наблюдение

Пациентка Ж., 53 года, страдает БА с раннего детства. В анамнезе частые (2–3 раза в год) обострения БА, требовавшие назначения системных ГКС, несмотря на регулярную базисную терапию и приверженность последней. Базисная терапия, используемая пациенткой, включала в себя ингаляционные длительно действующие β₂-агонисты / ГКС в высоких дозах (беклометазон/формотерол 6/100 мкг, 6 ингаляций/сут), антихолинергический препарат (тиотропия бромид), антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст). Потребность в короткодействующих β₂-агонистах — 1–2 ингаляции в сутки. По ACQ-5-тесту — отсутствие контроля заболевания (2 балла).

Профессиональный анамнез не отягощен, работает психологом.

У матери и дочери пациентки — БА. Дочь получала омализумаб в течение 3 лет с положительным эффектом.

Аллергологический анамнез: сенсибилизация к бытовым, пищевым, эпидермальным аллергенам, проявляющаяся риноконъюнктивальным синдромом и респираторными жалобами. Не переносит пенициллин, нашатырный спирт, левофлоксацин (в анамнезе — развитие крапивницы).

В клиническом анализе крови на протяжении последних 2 лет имела место эозинофилия 262–353 кл/мкл. По спирометрии — значительные нарушения проходимости дыхательных путей (ОФВ₁ 49%, индекс Тиффно 76%). Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — 48 ppb.

В 2022 г. после очередной госпитализации в стационар Санкт-Петербурга по поводу обострения БА больной рекомендовано рассмотреть вопрос о назначении таргетной терапии. Пациентке был установлен диагноз: бронхиальная астма, преимущественно атопическая (бытовая, пищевая, эпидермальная сенсибилизация), эозинофильный фенотип, тяжелое течение, неконтролируемая. Осложнение основного заболевания: дыхательная недостаточность 0-й степени. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 3, ожирение 2-й степени, сахарный диабет 2 типа, желчнокаменная болезнь. Холецистэктомия от 2013 г. Постхолецистэктомический синдром: дисфункция сфинктера Одди, рефлюкс-гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (катаральный рефлюкс-эзофагит).

Врачебной комиссией экспертного центра по профилю «Пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2» 22.06.2023 пациентке назначена терапия дупилумабом: 600 мг подкожно (первое введение), потом по 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед. Терапия дупилумабом инициирована в сентябре 2023 г. Перенесла удовлетворительно, НЯ не было. На фоне применения дупилумаба в течение 1 мес. сократилась потребность в дополнительных ингаляциях короткодействующих β₂-агонистов (с 1–2 доз в сутки до 1 дозы в неделю), через 2 мес. терапии удалось снизить дозу ингаляционных ГКС (беклометазон/формотерол 6/100 мкг 4 ингаляции/сут). Сезонное осеннее обострение не потребовало введения системных ГКС. ACQ-5-тест показал достижение контроля заболевания через 2 мес. терапии дупилумабом (0,5 балла). В клиническом анализе крови отмечалось повышение количества эозинофилов относительно количества, зафиксированного до начала таргетной терапии, — до 525 кл/мкл. На фоне терапии дупилумабом возможно развитие транзиторной эозинофилии, которая, как правило, носит умеренный характер и не сопровождается клиническим эффектом [4]. Уровень FeNO снизился до 27 ppb. Показатели спирометрии на фоне терапии улучшились и достигли значений, характерных для умеренных нарушений проходимости дыхательных путей: ОФВ₁76%, индекс Тиффно 79%.

В ноябре 2023 г., после пятой инъекции препарата дупилумаб, в течение 2 мин после введения лекарственного средства у пациентки появились покраснение и отек (по типу крапивницы) верхней половины туловища и лица. НЯ было купировано введением антигистаминного препарата. Терапия дупилумабом была приостановлена, скорректирована базисная терапия. Пациентка находится под наблюдением врача-пульмонолога экспертного центра с целью решения вопроса о возможном возобновлении таргетной терапии другим ГИБП при отсутствии контроля.

Обсуждение

Описанные в литературе случаи появления эритемы лица или шеи, связанные с приемом дупилумаба, в большинстве случаев развивались у пациентов с атопическим дерматитом [25]. Причем в клинических исследованиях III фазы эти НЯ не регистрировали. В представленном клиническом наблюдении НЯ развилось у пациентки с ТБА в ответ на пятое введение препарата. Точные механизмы развития этого НЯ неизвестны и требуют дальнейшего изучения с целью разработки подходов к их коррекции и ведению пациентов.

Заключение

Аллергические реакции на ГИБП в реальной клинической практике встречаются чаще, чем в рандомизированных клинических исследованиях, могут развиваться как при первом, так и при последующих введениях лекарственного средства и относятся к серьезным НЯ. С целью своевременного выявления и купирования возможных осложнений необходимо тщательное наблюдение за пациентами после введения препарата в лечебно-профилактическом учреждении в течение не менее 1–2 ч. Иммунобиологические препараты должны вводиться в медицинском учреждении, способном обеспечить неотложную и интенсивную терапию, включая введение адреналина, бронхолитических препаратов, внутривенных ГКС, респираторную терапию, кислородную поддержку. Всех пациентов, получающих ГИБП, следует предупредить о риске развития аллергических реакций при применении этих препаратов и рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу в случае их возникновения.

¹Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Updated 2023). 2023. (Electronic resource.) URL:https://ginasthma.org/2023-gina-main- report/(access date: 09.03.2024).

²Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. 2021. (Электронный ресурс.) URL:https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2 (дата обращения: 10.09.2023).

1. The Global Asthma Report 2022. Int J Tuberc Lung Dis. 2022;26(Supp 1):1–104. DOI: 10.5588/ijtld.22.1010.
2. Quarato C.M.I., Tondo P., Lacedonia D. et al. Clinical Remission in Patients Affected by Severe Eosinophilic Asthma on Dupilumab Therapy: A Long-Term Real-Life Study. J Clin Med. 2024;13(1):291. DOI: 10.3390/jcm13010291.
3. Gurnell M., Radwan A., Bachert C. et al. Dupilumab Reduces Asthma Disease Burden and Recurrent SCS Use in Patients with CRSwNP and Coexisting Asthma. J Asthma Allergy. 2024;17:1–8. DOI: 10.2147/JAA.S420140.
4. Tsiavia T., Henny J., Goldberg M. et al. Blood inflammatory phenotypes were associated with distinct clinical expressions of asthma in adults from a large population-based cohort. eBioMedicine. 2022;76:103875. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.103875.
5. Balan R.G., Deleanu D.M., Pintea I. et al. Managing Severe Adverse Reactions to Biologicals in Severe Asthma. Biomedicines. 2023;11(12):3108. DOI: 10.3390/biomedicines11123108.
6. Авдеев С.Н., Волкова О.А., Демко И.В. и др. Организация помощи пациентам с тяжелой бронхиальной астмой в различных субъектах Российской Федерации. От эндотипов и фенотипов бронхиальной астмы к персонализированному выбору терапии. Терапевтический архив. 2020;92(2):119–123. [Avdeev S.N., Volkova O.A., Demko I.V. Severe bronchial asthma patient care organization in various regions of the Russian Federation. From endotypes and phenotypes of bronchial asthma to personalized choice of therapy. Therapeutic archive. 2020;92(2):119–123 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/00403660.2020.02.000555.
7. Lopes J.P., Desai M. Biologics for Asthma and Risk of Infection: Cause for Concern? Immunol Allergy Clin North Am. 2019;39(3):429–445. DOI: 10.1016/j.iac.2019.03.010.].
8. Park S., Kim Y., Lee G.H., Choi S.A. A risk of serious anaphylatic reactions to asthma biologics: a pharmacovigilance study based on a global real-world database. Sci Rep. 2023;13(1):17607. DOI: 10.1038/s41598-023-44973-z.
9. Hausmann O.V., Seitz M., Villiger P.M., Pichler W.J. The complex clinical picture of side effects to biologicals. Med Clin North Am. 2010;94(4):791–804, xi-ii. DOI: 10.1016/j.mcna.2010.03.001.
10. Baddini-Martinez J., Leitão Filho F.S., Caetano L.S.B. Anaphylactic risks associated with immunobiological agents in asthma therapy. Rev Assoc Med Bras (1992). 2023;69(3):367–369. DOI: 10.1590/1806-9282.20221358.
11. Cox L., Platts-Mills T.A., Finegold I. et al.; American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1373–1377. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.09.032.
12. Sitek A.N., Li J.T., Pongdee T. Risks and safety of biologics: A practical guide for allergists. World Allergy Organ J. 2023;16(1):100737. DOI: 10.1016/j.waojou.2022.100737.
13. Li L., Wang Z., Cui L. et al. Anaphylactic risk related to omalizumab, benralizumab, reslizumab, mepolizumab, and dupilumab. Clin Transl Allergy. 2021;11(4):e12038. DOI: 10.1002/clt2.12038.
14. Morgenstern-Kaplan D., Vasquez-Echeverri E., Carrillo-Martin I. et al. Cytokine-release hypersensitivity reaction after the first dose of benralizumab for severe eosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(6):701–702. DOI: 10.1016/j.anai.2021.08.006.
15. Isabwe G.A.C., Garcia Neuer M., de Las Vecillas Sanchez L. et al. Hypersensitivity reactions to therapeutic monoclonal antibodies: Phenotypes and endotypes. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(1):159–170.e2. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.018.
16. Cheifetz A., Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infusion reactions. Mt Sinai J Med. 2005;72(4):250–256. PMID: 16021319.
17. Lieberman P.L., Jones I., Rajwanshi R. et al. Anaphylaxis associated with omalizumab administration: Risk factors and patient characteristics. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1734–1736.e4. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.013.
18. Virchow J.C., Katial R., Brusselle G.G. et al. Safety of Reslizumab in Uncontrolled Asthma with Eosinophilia: A Pooled Analysis from 6 Trials. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(2):540–548.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2019.07.038.
19. Buka R.J., Crossman R.J., Melchior C.L. et al. Anaphylaxis and ethnicity: higher incidence in British South Asians. Allergy. 2015;70(12):1580–1587. DOI: 10.1111/all.12702.
20. Hodson T., Shah D., Wong D. Dupilumab-Associated Angioedema in an Adult: A Case Report of an Adverse Event and Literature Review. Cureus. 2023;15(7):e41406. DOI: 10.7759/cureus.41406.
21. Fritz A.L., Lacy F.A., Morrell D.S. Angioedema: A potential complication of dupilumab in atopic dermatitis. Pediatr Dermatol. 2021;38(1):237–238. DOI: 10.1111/pde.14434. Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
22. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K. et al. International consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420–437. DOI: 10.1111/all.12350.
23. Pintea I., Petricau C., Dumitrascu D. et al. Hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies: Classification and treatment approach (Review). Exp Ther Med. 2021;22(3):949. DOI: 10.3892/etm.2021.10381.
24. Stone C.A., Liu Y., Relling M.V. et al. Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols and polysorbates: more common than we have recognized. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:1533–1540.e8. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.12.003.
25. Jo C.E., Finstad A., Georgakopoulos J.R. et al. Facial and neck erythema associated with dupilumab treatment: A systematic review. J Am Acad Dermatol. 2021;84(5):1339–1347. DOI: 10.1016/j.jaad.2021.01.012.