Введение

За последние 20 лет заболеваемость раком щитовидной железы (ЩЖ) в мире увеличилась примерно на 30% и продолжает расти, в основном за счет дифференцированных карцином, причем папиллярный рак ЩЖ составляет 80% [1]. Широкое внедрение в медицинскую практику ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ и тонкоигольной пункционной биопсии (ТПБ) способствует раннему выявлению рака ЩЖ, чаще на стадии микрокарциномы, и свое-временному началу его лечения, что при дифференцированном раке ЩЖ позволяет нередко добиться выздоровления, а 5-летняя выживаемость больных достигает ≈99% [2]. Тем не менее во всем мире встречаются пациенты с дифференцированным раком ЩЖ IV стадии с множественными отдаленными метастазами (Мтс). Накоплен опыт ведения таких больных, и при правильном лечении их продолжительность жизни существенно увеличивается, в то время как отступление от разработанных принципов терапии ускоряет летальный исход. Однако в клинической практике такие ошибки встречаются. Приводим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка Щ., 51 год, маляр по профессии, обратилась в медицинский центр ООО «Профессорская клиника» (г. Пермь) 26.09.2022 за направлением на лечение радиоактивным йодом-131. В 1996 г. перенесла тиреорезекцию по поводу узловых образований в правой доле ЩЖ. Морфологического заключения нет. До 2022 г. чувствовала себя здоровой, к врачам не обращалась. Весной 2022 г. почувствовала боли в спине, было проведено УЗИ почек; в правой почке обнаружена опухоль. Проведена резекция почки, гистологическое заключение: папиллярный рак ЩЖ. В послеоперационном периоде проявилась параплегия, вызванная Мтс в Th11-позвонок со сдавлением спинного мозга. Проведено нейрохирургическое вмешательство, Мтс удален, после чего движения в нижних конечностях восстановились. Онкологами (без участия эндокринологов и радиологов!) решено провести лечение ингибитором протеинкиназы (ленватиниб) в дозе 24 мг/сут 2–3 мес. с оценкой динамики, бисфосфонатами и продолжать обследование. Выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) шеи и органов грудной клетки, обнаружены множественные Мтс в шейные, паратрахеальные лимфоузлы (л/у) и узлы средостения. В легких с обеих сторон обнаружено большое количество Мтс, двусторонний гидроторакс. Неоднократно повторяли УЗИ ЩЖ: ЩЖ неправильной формы, в левой доле установлено узловое образование без четких границ, рядом крупный яремный л/у; дано заключение: злокачественное образование ЩЖ, Мтс в яремный л/у слева. Выполнена МРТ головного мозга, выявлены множественные Мтс малого размера. В конце августа собран консилиум онкологов. Сформулирован диагноз (приводим дословно): злокачественное новообразование ЩЖ, TхNхMI IV стадия. Оперативное лечение 1996 г. (без морфологического подтверждения). Мтс в правую почку с врастанием в капсулу, Мтс в левые гастральные л/у, билатеральные Мтс в легкие, правый бронхопульмональный, яремный л/у, Мтс в Th11. Двусторонний малый гидроторакс. Состояние после резекции правой почки, удаления опухоли спинного мозга от 19.07.2022. Гистологическое заключение: Мтс карциномы ЩЖ (папиллярный рак, фолликулярный вариант) в Th11-позвонок. Онкологами избрана, как и раньше, таргетная терапия ленватинибом. С 15.09.2022 г. начала принимать капсулы ленватиниба по 24 мг/сут. Сразу проявилась плохая переносимость препарата: беспокоит боль и припухлость в нижней челюсти, боли в костях, анорексия, тошнота, головные боли, возникла неуправляемая артериальная гипертония. О лечении радиойодом-131 пациентка узнала от других пациентов (не от врачей) и стала просить направление у онкологов — ей категорически отказано, у эндокринологов — тоже отказано с аргументацией «вам дан самый новый и эффективный противоопухолевый препарат». Можно ли с этим согласиться?

Обсуждение

Сначала представим тактику лечения запущенного дифференцированного рака ЩЖ, принятую в мире в настоящее время.

При выявлении рака ЩЖ любой стадии прежде всего проводят тиреоидэктомию [2]. Важно удалить источник метастазирования, и если раньше у специалистов были разногласия по поводу объема оперативного вмешательства — радикальная тиреоидэктомия или экономная тиреорезекция, то теперь сторонников щадящей операции становится все меньше [2, 3]. Во время операции контролируют регионарные л/у, и при выявлении Мтс радикально их удаляют. Стала широко использоваться послеоперационная аблация радиойодом-131 остаточной тиреоидной ткани [2]. Важно учитывать, что способность опухолевых клеток захватывать йод — в десятки раз ниже, чем у нормальных тиреоцитов, а после операции, какой бы опытный хирург ее ни выполнял, в ложе ЩЖ остаются микро- и/или макроскопические очаги тиреоидной ткани, в которых могут оставаться фокусы опухоли. Этим определяется необходимость аблации радиойодом-131 остатков нормальной ткани ЩЖ после тиреоидэктомии.

Терапией первой линии дифференцированного рака ЩЖ пока является лечение радиойодом-131 [4]. Этот метод используется уже 50 лет, накоплен богатый положительный опыт его применения. Так, отмечено, что частота рецидивов и отдаленные Мтс опухоли возникают существенно реже, а выживаемость оказывается достоверно выше у тех пациентов, которым применяли послеоперационную радиойодтерапию, по сравнению с результатами у пациентов, получавших послеоперационное лечение другими способами [4]. При этом необходимо проверять, накапливают ли Мтс радиойод-131.

После завершения радиойодтерапии (обычно через полгода) пациенту следует провести сканирование всего тела или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) для выявления скрытых Мтс, так как Мтс рака ЩЖ в легкие чаще всего рентгенонегативные, а Мтс в скелет — бессимптомные. Кроме того, это позволяет диагностировать радиойодрезистентность. Академик РАН И.И. Дедов в последние годы рекомендует использовать пробу с синтетическим аналогом тиреотропного гормона (ТТГ), первый доступный торговый препарат которого в нашей стране (тиротропин альфа) зарегистрирован в 2018 г. Однако в доступной литературе пока не встретились сообщения о результатах его применения. Проба с тиротропином альфа должна проводиться для проверки радикальности хирургического лечения папиллярной или фолликулярной карциномы ЩЖ у больных с незапущенным раком путем стимуляции оставшихся в организме после операции раковых клеток ЩЖ (клетки дифференцированного рака ЩЖ сохраняют способность отвечать на стимуляцию ТТГ), вследствие чего возрастает уровень в крови тиреоглобулина. Тиротропин альфа вводится внутримышечно дважды в день по 0,9 мг с интервалом в 24 ч. Уже потом для выявления локализации очагов рака проводят сцинтиграфию всего тела с йодом-123 или ПЭТ.

Общепризнано, что в лечение запущенного дифференцированного рака ЩЖ целесообразно включать супрессивную терапию левотироксином, поскольку опухолевая ткань больных раком ЩЖ содержит рецепторы к ТТГ, который стимулирует канцерогенез [3]. Если на ранних стадиях дифференцированного рака ЩЖ можно обойтись заместительной терапией левотироксином, то при отдаленных Мтс должна проводиться супрессивная терапия. Подавление выработки ТТГ улучшает прогноз. Мониторинг состояния пациентов должен включать контроль размеров, количества, локализации Мтс. В настоящее время установлено, что к радиойоду оказываются резистентными примерно 2/3 больных дифференцированным раком ЩЖ [5, 6]. С 2016 г. для преодоления радиойодрезистентности используют ингибиторы тирозинкиназы, которые одобрены специалистами всего мира [5, 6]. Наиболее эффективным по сравнению с другими ингибиторами тирозинкиназы себя зарекомендовал препарат ленватиниб [7–11].

Ленватиниб избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, а также фактора роста фибробластов, альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (т. е. мультиингибитор киназ); в результате этого подавляется ангиогенез в опухоли, что приводит к апоптозу раковых тканей [5–7]. Механизм действия ленватиниба до конца не выяснен. Основным показанием к применению ленватиниба является прогрессирующая, местно-распространенная или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома ЩЖ, рефрактерная к радиоактивному йоду [5–9]. Даже в тех случаях, когда мультимодальное лечение было неэффективным, опухолевый рост продолжался, ленватиниб оказывался альтернативой для лечения радиойодрезистентных больных [7].

Однако его применение может сопровождаться самыми разными осложнениями [6–10]. Это обусловлено тем, что он ингибирует не только ростовые факторы опухолевых тканей, но и здоровых, нарушая в них ангиогенез и вызывая апоптоз. Тип, частота, тяжесть возникающих осложнений у разных пациентов существенно различаются, но у всех их бывает не менее двух. Наиболее часто развивается неуправляемая артериальная гипертензия и нефропатия, сопровождаемая протеинурией (чаще макропротеинурией). Описано немало случаев, когда лечение заканчивалось летальным исходом, и самые частые причины летальных исходов — массивные кровотечения, перфорации внутренних органов, инфекции (на первом месте пневмонии) [6–11]. Большинство больных плохо переносят лечение ленватинибом; у них развиваются головная боль, астения, нарушение сна, анорексия, боли в костях и мышцах [7, 11]. Только 1/3 больных выдерживают весь курс лечения. Приходится уменьшать дозу или делать перерывы в лечении, при этом противоопухолевый эффект сохраняется, но при прекращении приема ленватиниба быстро наступает прогрессирующий рост опухоли и Мтс; короткие перерывы менее опасны [10–12]. Клиническая практика показала, что ленватиниб повышает уровень ТТГ, очень часто вызывает гипотиреоз, нарушает экзогенную супрессию ТТГ, тем самым стимулирует метастазирование и препятствует проведению супрессивной терапии левотироксином. Патогенетические механизмы этого пока не выяснены.

Таким образом, в клинической практике число подходящих пациентов для лечения ленватинибом ограничено, но эта терапия продлевает выживаемость без прогрессирования заболевания тех больных, у которых ранее не было доступных стратегий лечения запущенного дифференцированного рака ЩЖ [9, 12–15]. Не случайно пациенты, перенесшие серьезные осложнения лечения ленватинибом, нередко самостоятельно принимали решение о продолжении терапии. Можно сделать заключение: ленватиниб имеет приемлемую безопасность применения у больных с йодрезистентным распространенным раком ЩЖ, при этом лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления недопустимой токсичности. У каждого больного требуется модификация доз препарата [9].

Неизбежны случаи, когда вышепредставленная терапия не дает эффекта или противопоказана пациенту из-за осложнений. Приходится переходить на паллиативную терапию. Для химиотерапии используют доксорубицин, препараты платины, гемцитабин [13, 14].

Назначенная терапия наблюдаемой больной не соответствует общепринятой тактике лечения запущенного дифференцированного рака ЩЖ. Непонятно, почему ей не была проведена тиреоидэктомия. Возможно, из-за двух перенесенных операций: в мае — резекция почки и в июле — удаление Мтс из позвоночника и спинномозгового канала. Новое оперативное вмешательство для онкологической больной, безусловно, серьезный хирургический стресс, но не жизнеопасный. Первичный очаг опухоли в ЩЖ будет давать новые и новые Мтс и на фоне ленватиниба. Непонятно, почему пациентке категорически отказано в радиойодтерапии. В сущности, больная была готова к приему радиойода-131, поскольку ей не проводилась супрессивная терапия левотироксином. И ей, несомненно, она была просто необходима, следовало только подобрать оптимальную дозу тироксина по уровню ТТГ в крови. Не было проверено (невозможно проверить без радиойодтерапии), имеется ли у нее резистентность к радиойоду-131, но сразу назначили ленватиниб, применяемый исключительно при радиойодрезистентности. Полагается проверить уровень ТТГ до начала курса ленватиниба, а в процессе лечения должен быть регулярный мониторинг уровня ТТГ для корректировки дозы принимаемого тироксина. Больной ни разу не исследовали тиреоидную функцию, ей не даны указания, когда проверять уровень ТТГ и тиреоидных гормонов.

Таким образом, наблюдаемой больной назначена монотерапия запущенного рака ЩЖ, хотя канцерогенез — всегда полипатогенетический процесс, и, соответственно, задача успешного лечения больной — по возможности воздействовать на многие звенья патогенеза. Пока на основе всех данных нельзя спрогнозировать, перенесет ли пациентка весь необходимый ей курс ленватиниба, как и нельзя согласиться с избранной монотерапией. Хотя при проведении МРТ головного мозга у больной обнаружены Мтс опухоли (пока малосимптомные), эта патология даже не фигурирует в формулировке диагноза. Необходимо обратиться к специалистам и решать вопрос об аблации Мтс головного мозга (высокочастотной, лазерной или термоаблации).

Интересно отметить, что появилось утверждение ряда специалистов некоторых европейских стран и США о том, что дифференцированный рак ЩЖ изменил свое течение на менее агрессивное, чаще возникает у молодых, что дает возможность его выявления на самых ранних стадиях заболевания [15, 16]. Поэтому звучат рекомендации, что можно ограничиться вылущиванием ракового узла, отказаться от радиойода-131 и супрессивной терапии, от таргетного лечения [15, 16]. Особенно резко возражют специалисты против применения радиойода из-за его способности вызывать лейкемию, меланому, другие злокачественные опухоли, стойкую тромбоцитопению или лейкопению и т. д. [16]. Но ведь это относится не к запущенному случаю, как у представленной больной. Определить, когда у нее началось онкозаболевание, невозможно. Онкологи выдвинули версию, что в 1996 г., когда провели тиреорезекцию, у нее уже был злокачественный процесс. В доступной литературе не удалось найти сведений о наиболее длительном сроке появления Мтс папиллярного рака ЩЖ. Но, действительно, рак ЩЖ у нее протекал скрытно, бессимптомно до терминальной стадии.

Заключение

Запущенные случаи дифференцированного рака ЩЖ — редкость в клинической практике не только эндокринологов, но и онкологов. Поэтому не все организационные вопросы по ведению таких больных и по оказанию им квалифицированной лечебной помощи, изложенные детально в методических рекомендациях «Дифференцированный рак щитовидной железы» (последний пересмотр 2020 г.), хорошо известны врачам. В рекомендациях указано, что помощь таким больным должна оказываться командой врачей: онкологом, эндокринологом, радиологом, а при необходимости — и другими специалистами. У наблюдаемой больной лечение планировали только онкологи. Эндокринологи должны направлять такого пациента на радиойодтерапию, руководить супрессивной терапией, онкологи — проводить оперативные вмешательства, аблацию Мтс, назначать цитостатическую терапию, радиологи — дозировать и давать радиойод, выявлять недиагностированные Мтс, а данной пациентке ПЭТ не проводили!

При хорошо организованной профилактической медицине подобных запущенных больных дифференцированным раком ЩЖ не будет. Лечение ленватинибом — экономическое бремя для здравоохранения, хотя можно почти не сомневаться, что 5-летней выживаемости у данной больной достигнуть вряд ли удастся. Важно отметить, при проведении диспансеризации населения в диагностическое обследование необходимо включить УЗИ ЩЖ, тогда запущенного рака IV стадии со множественными отдаленными Мтс будет существенно меньше.

Сведения об авторе:

Терещенко Ирина Владимировна — д.м.н., профессор, врач-эндокринолог ООО «Профессорская клиника»; 614000, Россия, г. Пермь, ул. Дружбы, д. 15А; ORCID iD 0000-0002-0390-3649.

Контактная информация: Терещенко Ирина Владимировна, e-mail: i_v_t@bk.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.11.2022.

Поступила после рецензирования 23.12.2022.

Принята в печать 17.01.2023.

About the author:

Irina V. Tereshchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, endocrinologist, LLC "Professorskaya Klinika"; 15A, Druzhby str., Perm, 614000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0390-3649.

Contact information: Irina V. Tereshchenko, e-mail: i_v_t@bk.ru.

Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 30.11.2022.

Revised 23.12.2022.

Accepted 17.01.2023.